Estudios de Estabilidad ISPE – Mayo, 2013 Lic Sara Abelaira abeand@ciudad com ar / sabelaira@gmail com abeand@ciudad.com.ar / sabelaira@gmail.com Objetivo de un estudio de estabilidad Asegurar que la calidad de un producto farmacéutico se mantiene durante el Calcular la fecha de expiración de los productos terminados o de período de vida útil del producto re-análisis de las sustancias activas FECHA DE EXPIRACIÓN (CADUCIDAD) CALIDAD Productos farmacéuticos La fecha colocada en el envase de un producto que designa el tiempo que se Conjunto de atributos organolépticos, químicos, físicos y microbiológicos que aseguran la eficacia, seguridad y aceptación espera que un lote de producto se mantenga dentro de las especificaciones si se almacena en condiciones definidas. Después de ese tiempo el producto no se por parte del paciente. La especificación se define como un listado d ( tib t ) f i l Después de ese tiempo el producto no se debe utilizar. ICH Q1A(R2) de ensayos (atributos), referencias a los procedimientos analíticos para determinarlos y criterios de aceptación. ICH Q6A Sara Abelaira - ISPE 2013 Tipos de estudios de estabilidad Estudios de estabilidad formal Estudios a largo Condiciones habituales de 25°C 30°C 5°C 40%HR a largo plazo habituales de almacenamiento 25 C 30 C 5 C 40%HR Estudios acelerados Condiciones exageradas de almacenamiento 40°C 40°C 25°C ≤ 25%HR Estudios d té Condiciones severas Condiciones más severas que los estudios acelerados Estudios de estabilidad a la luz Productos sólidos fuera del material de envase de estrés severas Productos sólidos fuera del material de envase Ciclos de temperatura Altas temperaturas / humedades Sara Abelaira - ISPE 2013 Estabilidad y ciclo de vida de un producto I ti ió 5 años 2 - 3 años 1 año 2 años 3 años Total 14 años + evaluación(1-2 años) Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registro Investigación MAA / NDA IMPD / IND 10.000 sustancias 250 sustancias 10 sustancias 1 Sara Abelaira - ISPE 2013
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Objetivo de un estudio de estabilidad - Bienvenidos a ISPE ... · PDF fileEstudios de Estabilidad ISPE – Mayo, 2013 Lic Sara Abelaira abeand@ciudad com ar / sabelaira@gmail...
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Asegurar que la calidad de un producto farmacéutico se mantiene durante el
Calcular la fecha de expiración de los productos terminados o de
período de vida útil del productop
re-análisis de las sustancias activas
FECHA DE EXPIRACIÓN (CADUCIDAD) CALIDAD
Productos farmacéuticosLa fecha colocada en el envase de un producto que designa el tiempo que se
Conjunto de atributos organolépticos, químicos, físicos y microbiológicos que
aseguran la eficacia, seguridad y aceptación gespera que un lote de producto se
mantenga dentro de las especificacionessi se almacena en condiciones definidas.
Después de ese tiempo el producto no se
g , g y ppor parte del paciente.
La especificación se define como un listado d ( t ib t ) f i l Después de ese tiempo el producto no se
debe utilizar. ICH Q1A(R2)de ensayos (atributos), referencias a los procedimientos analíticos para determinarlos
y criterios de aceptación. ICH Q6A
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Tipos de estudios de estabilidad
Estudios de estabilidad formalEstudiosa largo
Condiciones habituales de 25°C 30°C 5°C 40%HRa largo
plazohabituales de
almacenamiento 25 C 30 C 5 C 40%HR
Estudios acelerados
Condiciones exageradas de
almacenamiento40°C 40°C 25°C ≤ 25%HR
Estudiosd t é
Condiciones severas
Condiciones más severas que los estudios acelerados Estudios de estabilidad a la luz Productos sólidos fuera del material de envasede estrés severas Productos sólidos fuera del material de envaseCiclos de temperatura Altas temperaturas / humedades
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Estabilidad y ciclo de vida de un producto
I ti ió
5 años 2 - 3 años 1 año 2 años 3 años Total 14 años+ evaluación(1-2 años)
Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registroInvestigación
MAA / NDAIMPD / IND
10.000sustancias
250sustancias 10 sustancias 1
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Estabilidad y ciclo de vida de un producto
í 1 2 3I ti ió
5 años 2 - 3 años 1 año 2 años 3 años Total 14 años+ evaluación(1-2 años)
Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registroInvestigación
MAA / NDAIMPD / IND
Selección de la sustancia candidata
Desarrollo farmacéutico y caducidad de los productos clínicos
Estudios de estabilidad primaria
Monitorear y confirmar la
caducidad propuestacandidata productos clínicos p caducidad propuesta
Estrés EstrésEstrés
Largo plazo y acelerados
Largo plazo y acelerados
Largo plazo y acelerados
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Estudios a largo plazo y acelerados
Qué condiciones de temperatura y humedad?
Almacenar en condiciones definidas y analizar la calidad luego del
almacenamiento
Concepto de zonas climáticasGrimm, Storage conditions for estabilidad testing,
Drugs Made in Germany (29) 39 47 (1986)
Qué condiciones de temperatura y humedad?
Zona climática Definición
Condición de almacenamiento
I Clima moderado 21°C/45%HR
Drugs Made in Germany, (29), 39-47 (1986)
II Clima subtropical y mediterráneo 25°C/60%HR
III Clima cálido seco 30°C/35%HRIVa Clima cálido húmedo 30°C/65%HR
IVb Clima cálido muy húmedo 30°C/75%HR
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished
pharmaceutical products
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pharmaceutical products
Estudios a largo plazo y acelerados
Qué condiciones de temperatura y humedad?
Almacenar en condiciones definidas y analizar la calidad luego del
almacenamiento
Concepto de zonas climáticas
Qué condiciones de temperatura y humedad?
Argentina 25°C/60%HRgBolivia 30°C/70%HR o 30°C/75%HRBrasil 30°C/75%HRColombia 30°C/75%HREcuador 30°C/65%HR Mexico 25°C/60%HREuropa 25°C/60%HRU.S.A. 25°C/60%HRAustralia 25°C/60%HR o 30°C/65%HRNueva Zelanda 25°C/60%HR o 30°C/65%HRJapón 25°C/60%HRMalasia 30°C/75%HRVietnam 30°C/75%HR
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished
pharmaceutical products
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pharmaceutical products
Estudios a largo plazo y acelerados
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished
Estudios de estrésEstudios a largo plazo y acelerados
p q..
Estudios de estrés
Informes de estabilidadInstrucciones de almacenamientoInformes de estabilidadRegulaciones relacionadas
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Conceptos fisicoquímicos Orden de reacción y molecularidad
Velocidad con la cual cambia la
Velocidad de reacción
y
Velocidad con la cual cambia la concentración de una sustancia que interviene en la reacciónLa sustancia puede ser un reactivo o un producto de la
A + B C kC dB d-A d-v reacción k
t d
t d
t d v
MolecularidadNúmero de moléculas de cuya colisión es necesaria para producir la reacción
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Conceptos fisicoquímicos Orden de reacción y molecularidad
Velocidad con la cual cambia la
Velocidad de reacción
y
Velocidad con la cual cambia la concentración de una sustancia que interviene en la reacciónLa sustancia puede ser un reactivo o un producto de la
A + B C kC dB d-A d-v reacción k
t d
t d
t d v
MolecularidadNúmero de moléculas de cuya colisión es necesaria para producir la reacción Orden
cero
Orden de reacciónNúmero de moléculas de cuya concentración depende la
Primer orden
Segundo orden
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pvelocidad de reacción
Conceptos fisicoquímicosReacciones de orden cero
Es independiente de la
Velocidad de reacción
Co
v = k
Es independiente de la concentración de los reactivos
entra
ción m = - k
Co
k td xd- v
conc
e
|k| / ti
C - Ck 0
t dtiempo
|k| = conc / tiempo
t k - C C 0
t k
k C 0.1 t 0
90%
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Reacciones de pseudo orden cero
Conceptos fisicoquímicosReacciones de primer orden
Velocidad de reacciónEs proporcional a la concentración
p
v = k [A]
Es proporcional a la concentración de uno de los reactivos
ració
n m = - kln Co
xk t d xd- v ln
conc
entr
CC ln
t 1 k 0
t d
tiempo
|k| = 1 / tiempo
t k - C ln C ln 0
Ct
k 0.105 t90%
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Reacciones de pseudo primer orden
Conceptos fisicoquímicosReacciones de segundo orden
Velocidad de reacciónLa velocidad de la reacción es
i l l t ió d
g
k [A]² C m = k
proporcional a la concentración de dos reactivos o a la segunda
potencia de uno de ellos
v = k [A]² 1/C
2 xk t d xd- v
tiempo
1/Cot d
C 1 -
C 1
t 1 k
|k| = 1 / conc * tiempo
C Ct 0
t k C 1
C 1
090% C k 9
1 t
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C C 0
Conceptos fisicoquímicosReacciones complejasp j
Reacciones consecutivasReacciones reversibles
k k’A B Ck
k’A B
Reacciones paralelas
Bk
AB
Ck’
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Conceptos fisicoquímicosAnálisis de un casoUn producto contiene 100% de ingrediente activo (Co). Luego de 1 año de almacenamiento a 25°C, la concentración del principio activo es X% (C)Determinar k y la concentración esperable después de 3 años suponiento cinéticas de orden cero,
Como mínimo 3 lotes Mínimo a escala piloto 2 lotes si los APIs son estables (OMS, 2009) Misma ruta de síntesis que los lotes de
Como mínimo 3 lotes Mínimo 2 lotes en escala piloto 2 lotes si la formulación es convencional y los
APIs son estables (OMS, 2009) Misma ruta de síntesis que los lotes de producción Misma formula que los lotes de producción
Si es posible los tres lotes deberían elaborarse con diferentes lotes de APIs
Cada concentración y cada tamaño de envase Cada concentración y cada tamaño de envase individualmente a menos que se apliquen diseños reducidos (bracketing o matrixing)
Proceso que sea representativo y que simule la producción comercial
Proceso que sea representativo y que simule la producción comercial.
Escala piloto 1/10 o 100.000 comprimidos
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Estudios a largo plazo y aceleradosSelección de los lotes
Dif t i t i ( d / i tid ) Diferentes orientaciones (parado / invertido)
FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension,and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and ControlsDocumentation, June 2002EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products, June 2006WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
Informar excursiones mayores a 24 horasInformar excursiones mayores a 24 horas
Acceso restringido Sistema de alarmas Frec encia de mantenimiento (1 3 o 6 meses) Frecuencia de mantenimiento (1, 3 o 6 meses) Frecuencia de cualificación (cada 6 o 12 meses) Frecuencia de mapeo de temperatura y humedad (cada 12, 24 meses o frente a un cambio)Control de cambios Ti d t (± 1 dí ) Tiempos de muestreo ( 1 día) Tiempos de análisis (2 a 8 semanas dependiendo del tiempo de almacenamiento)
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Estudios a largo plazo y aceleradosAlmacenamiento
Condiciones de almacenamiento y frecuencia de análisis
Cada producto de degradación identificado Cada impureza identificada especificada Cada impureza no identificada especificada Alguna impureza no especificada
(≤ umbral de identificación)
Cada producto de degradación identificado especificado
Cada producto de degradación no identificado especificado( )
Sumatoria de impurezas Alguna producto de degradación no especificado (≤ umbral de identificación)
Sumatoria de productos de degradación
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Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificacionesp
Aerosoles para inhalar y nasalesUniformidad de dosisNú d t i t dpH de la solución
Punto de fusiónTamaño de partículasContenido de agua
Número de actuaciones por contenedorDistribución de tamaño de partículasEvaluación microscópicaContenido de agua (si aplica)Contenido de agua
Ensayos microbiológicosg ( p )
Pérdida de pesoPeso de la actuaciónExtractables y lixiviablesCorrosión de las superficies del envaseCorrosión de las superficies del envaseControl microbiológico
Examen visual del material de envaseEnsayos de funcionalidad (si es aplicable)
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y ( p )
Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificacionesp
Inyectables unidosisColorCl id d ( l i )pH de la solución
Punto de fusiónTamaño de partículasContenido de agua
Claridad (soluciones)Partículas extrañaspHEsterilidad / ensayo de integridad del envase1Contenido de agua
Ensayos microbiológicosy g
Endotoxinas bacterianas
1. FDA Guidance. Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability P t l f St il P d t F b 2008
Examen visual del material de envaseEnsayos de funcionalidad (si es aplicable)
Protocol for Sterile Products, Feb 2008
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y ( p )
Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificacionesp
Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación
100I t l d fi l 95%
ICHQ1E
ón (
%)
95
Intervalo de confianza al 95%95% de probabilidad que la recta predicha se ubique dentro del intervalo de confianza
Valor
ació
90
85
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Tiempo (meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos
Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación
100 Intervalo de predicción al 95%
ICHQ1E
ón (
%)
95
Intervalo de predicción al 95%95% de los valores están dentro del intervalo
Valor
ació
90
85
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Tiempo (meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos
Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación
Determinar las pendientes y los interceptos
ICHQ1E
Combinar los resultados de los tres lotes si no se rechaza la hipótesis de igualdad (p > 0.25) Si p< 0.25 utilizar el lote que presente el período menor (caso peor)
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Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos
Cambios menoresPueden producir mínimos Cambios menoresTipo IA Pueden producir mínimos
efectos adversosCambios menores
EMA Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorization May/2005
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Annex 6, WHO Technical Report Series 943, 2007, Guidance on variations to a prequalified product dossier
EMA Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorization, May/2005FDA Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA, April 2004
Estudios de estrés
Determinar poder indicador de estabilidad de los métodos analíticos
Determinar poder indicador de estabilidad de los métodos analíticos
Identificar productos de degradación potenciales Elucidar las vías de degradación Evaluar estabilidad intrínseca de la sustancia
Identificar productos potenciales y vías de degradación inherentes al producto terminado
Estudiar compatibilidad con excipientes Seleccionar la formulación
E l l t bilid d d l d t Evaluar la estabilidad del producto en condiciones más severas que los estudios acelerados
Estudios acelerados y de largo plazo Establecer la fecha de caducidad (o período de re-análisis) Establecer las condiciones de almacenamiento Establecer las condiciones de almacenamiento Seleccionar el material de envase primario Desarrollar las especificaciones Determinar los productos de degradación significativos
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Estudios de estrésBenchmarkingg
Temperatura / humedad
Fotoestabilidad
OxidaciónAPIs 95% de las compañías
consultadas
Hidrólisis ácida / alcalina
Oxidación
Temperatura / humedad
FPPs
90% de las compañías consultadas
Producto terminado o mezclas de sustancia activa y excipientes (incluyendo cápsulas
Fotoestabilidadactiva y excipientes (incluyendo cápsulas
de gelatina y componentes de las cubiertas, si corresponde)
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* Alsante, Martin y Baerschti, (Pfizer, KMR, E. Lilly), A Stress Testing Benchmarking Studies, Pharm Tech, Feb 2003
Estudios de estrésEstudios de degradación forzada de la sustancia activag
Temperatura y humedadEnvase: frasco abierto / cerradoTemperatura: 50 a 70°CHumedad: 25 a 75%
Cantidad de energía equivalente a 6 meses a 40°C
Máxima duración: 3 a 12 semanasCuantificación: sustancia activa
productos de degradaciónpureza enantiomérica* Es el proceso de sumar la concentración de
t i ti d d t d d d ió
q
Degradar hasta 5 – 20%1
pDSC/difracción de RX*contenido de agua** si es aplicable
sustancia activa y de productos de degradación para evaluar cuán cercana es la suma al 100% del
valor inicial, considerando el magen de error del método analítico. [Q1A(R2)]
Homogeneidad del pico (DAD / MS)
Balance de masa 2. Baerstchi (E. Lilly) Trends in Analytical Chemistry, Vol. 25, No. 8, 2006
No hay balance de masa2
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y, , ,
1. Baertschi, Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation, Taylor & Francis, New York, USA, 2005.
Estudios de estrésEstudios de degradación forzada de la sustancia activag
Estudios de estrésEstudios de estrés del producto terminado
Degradación forzada Temperatura y humedad
p
FPP en frasco abierto a 40/75 FPP en frasco abierto o cerrado a mayores
temperaturas
Degradación forzada Condiciones similares a los de API Temperatura / humedad Hidrólisis
Temperatura y humedad
temperaturas Predicción del periodo de caducidad Compatibilidad con excipientes Selección de la formulación más estable
Hidrólisis Oxidación
Selección del material de envase primario
Siempre incluya un placebo!
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Estudios de estrésEstudios de estrés del producto terminadop
Ciclos de 24 horas
Bajas temperaturas
3 horas en freezer (varias orientaciones) (2)
Ciclos de temperatura
Ciclos de 24 horasTemperaturas entre 25 y 40°C, 5 veces en cada condición (2)
Ciclos de 12 horasTemperaturas entre freezer y 40°
3 horas en freezer (varias orientaciones) (2)
Temperaturas entre freezer y 40Durante 4 semanas (1)
2 EMA Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products June 2006
1. FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, June 2002
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2. EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products, June 2006
Estudios de estrésEstudios de estrés del producto terminadop
Ciclos de temperatura*Condiciones de almacenamiento Ciclos recomendadosTemperatura ambiente controlada (20 a 25°C)
-20°C por dos días seguido de40°C / 75% HR por dos días
Ciclos de temperatura
(20 a 25 C) 40 C / 75% HR por dos días
Refrigerado (2 – 8°C) -20°C por dos días seguido de25°C / 60% HR por dos días
Freezer (-20 -10°C) - 20°C por dos días seguido de5°C por dos días
Repetir las condiciones hasta cumplir 3 ciclos
* Stability program for the distribution of drug products, Lucas, Bishara, Seevers (E. Lilly), Pharmaceutical technology, July 2004, 68
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y p g g p , , , ( y), gy, y ,
Estudios de estrésEstudios de estrés del producto terminadop
Excursiones cortas de temperatura*Condiciones de almacenamiento Stress recomendadoTemperatura ambiente controlada (20 a 25°C)
-20°C por dos días60°C / 75% HR por dos días
Excursiones cortas de temperatura
(20 a 25 C) 60 C / 75% HR por dos días
Refrigerado (2 – 8°C) -20°C por dos días40°C / 75% HR por dos días
Freezer (-20 -10°C) 25°C / 60% HR por dos díasSe podrían usar diseños alternativos si los resultados de desarrollo demuestran que el producto es inestable a temperaturas extremas
* Stability program for the distribution of drug products, Lucas, Bishara, Seevers (E. Lilly), Pharmaceutical technology, July 2004, 68
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y p g g p , , , ( y), gy, y ,
Instrucciones de almacenamientoAlmacenamiento a temperatura ambiente
USA1 EMA2 OMS3
p
25°C/60% HR (largo plazo)40°C/75%HR (acelerado)
Almacenar a 20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*
No requiere instrucciones de almacenamiento
No almacenar por encima de 25°C
N i Almacenar a 30°C/65% HR (largo plazo)40°C/75%HR (acelerado)
No almacenar por encima de 30°C
No requiere instrucciones de almacenamiento
Almacenar a 20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*
Almacenar a 25°C/60% HR (largo plazo)30°C/65%HR (intermedia)
No almacenar porencima de 25°C
No almacenar por encima de 30°C
No almacenar por No almacenar por
20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*
Almacenar a 20 25°C (68 77°F)25°C/60% HR (largo plazo) No almacenar por
encima de 25°CNo almacenar por encima de 25°C
1.USP 35, <1079> Good storage practices, General notices
20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*
* Exposiciones cortas a temperaturas hasta 40°C (104°F) podrían tolerarse si la temperatura cinética media no excede 25°C (77°F)
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1.USP 35, 1079 Good storage practices, General notices2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 20073.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
Instrucciones de almacenamientoAlmacenamiento a otras temperaturasp
USA1 EMA2 OMS3
5°C (largo plazo)Almacenar en refrigerador, 2° a 8°C (36° a 46°F)
Almacenar en heladeraAlmacenar y transportar en heladera**
Almacenar en heladera
Debajo de ceroAlmacenar en freezer, -25° a -10°C (-13° a -14°F)
Almacenar en freezerAlmacenar en freezerAlmacenar y transportar en freezer**
** Solamente cuando es crítico
1.USP 35, <1079> Good storage practices, General notices
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1.USP 35, 1079 Good storage practices, General notices2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 20073.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
Instrucciones de almacenamientoOtras instrucciones de almacenamiento
USA1 EMA2 OMS3
Sensibilidad a la humedad Almacenar en lugar secoMantener en el envase original para proteger dela humedad
Almacenar en lugar seco
Sensibilidad a la luz Proteger de la luzMantener en el envase original para proteger dela luz
Proteger de la luz
Sensibilidad a bajas temperaturas
No refrigerarNo refrigerar no congelar
No refrigerarNo refrigerar no congelar
No refrigerarNo refrigerar no congelar
1.USP 35, <1079> Good storage practices, General notices
Usar dentro de los XX días/meses de haber abierto el envasePeríodo de uso
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1.USP 35, 1079 Good storage practices, General notices2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 20073.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
Informes de estabilidadDocumento Técnico Común CTD
Módulo 3 Química manufactura y control (CMC)3.2.S.1 Información general de la sustancia activa3.2.S.2 Fabricación de la sustancia activa3 2 S 3 Caracterización de la sustancia activa
3.2.P.1 Composición del producto terminado3.2.P.2 Desarrollo farmacéutico3 2 P 3 Elaboración del producto terminado
Módulo 3, Química, manufactura y control (CMC)
3.2.S.3 Caracterización de la sustancia activa3.2.S.4 Control de la sustancia activa3.2.S.5 Testigos de referencia de la sustancia activa3 2 S 6 Material de envase de la sustancia activa
3.2.P.3 Elaboración del producto terminado3.2.P.4 Control de los excipientes3.2.P.5 Control del producto terminado3 2 P 6 Testigos de referencia del producto terminado3.2.S.6 Material de envase de la sustancia activa
3.2.S.7 Estabilidad de la sustancia activa3.2.P.6 Testigos de referencia del producto terminado3.2.P.7 Material de envase del producto terminado3.2.P.8 Estabilidad del producto terminado
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Informes de estabilidadDocumento Técnico Común CTD
Compromiso de estabilidadCompromiso de estabilidad Continuar los estudios hasta el período de
re-análisis propuestoI l i l t l d ti
Continuar los estudios hasta el período de caducidad propuestoI l i l t l d ti Incluir lotes en escala productiva
(1, 2 o 3 lotes según el caso) Mismo protocolo de estabilidad que los lotes
primarios
Incluir lotes en escala productiva (1, 2 o 3 lotes según el caso)
Mismo protocolo de estabilidad que los lotes primarios
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Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)
Unión EuropeaE i i (EC)• European commission (EC)
• European Federation of Pharmaceutical Industry Association (EFPIA) ICH
http://www ich orgUSA
• Food & Drug Administration (FDA)• Pharmaceutical Research y Manufacturers of
Armonizar los requisitos para el registro de productos
farmacéuticosR d i l d li ió d
http://www.ich.org
Pharmaceutical Research y Manufacturers of America (PhRMA)
Japón
Reducir la duplicación de ensayos en la investigación y
desarrollo de nuevas sustancias terapéuticas
• Ministry of Health y Welfare (MHW)• Japanese Pharmaceutical Manufacturers
Association (JPMA)
p
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Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)
Guías de Calidad (Q)
ICHhttp://www ich org
Q1 EstabilidadQ2 Validación analíticaQ3 Impurezas
Armonizar los requisitos para el registro de productos
farmacéuticosR d i l d li ió d
http://www.ich.orgpQ4 FarmacopeasQ5 Calidad de productos biotecnológicosQ6 Especificaciones Reducir la duplicación de
ensayos en la investigación y desarrollo de nuevas
sustancias terapéuticas
Q6 spec cac o esQ7 Buenas prácticas de fabricaciónQ8 Desarrollo farmacéuticoQ9 Análisis de riesgo de calidad pQ9 Análisis de riesgo de calidadQ10 Sistemas de calidadQ11 Desarrollo y elaboración de principios activos
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Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)
ICHhttp://www ich org
Guías de EstabilidadQ1A(R2) Estudios de estabilidad de ingredientes
activos y productos terminadosArmonizar los requisitos para
el registro de productos farmacéuticos
R d i l d li ió d
http://www.ich.orgy pQ1B FotoestabilidadQ1C Estudios de estabilidad de nuevas formas
de dosificación Reducir la duplicación de ensayos en la investigación y
desarrollo de nuevas sustancias terapéuticas
de dosificaciónQ1D Matrixing y bracketingQ1E Evaluación de los datos de estabilidad pQQ1F Estudios de estabilidad en zona climática IV
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Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)
Guía de Estabilidad Q1A (R2)Estudios de estabilidad de ingredientes activos y productos terminadosg y pEstudios de estrés (APIs)1 loteEfecto de la temperatura, humedad, hidrólisis, fotólisis, oxidaciónE di l l l d
Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR o 30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición de largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición intermedia)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (condición acelerada)
Estudios largo plazo y acelerados3 lotes (envase comercial)2 escala piloto (mínimo)EspecificacionesFísicas químicas fisicoquímicas y
Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeablesConcepto de cambio significativoTiempo mínimo de almacenamiento al registro: 12 meses (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / 6 meses (acelerada)
Físicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadDefinicionesFecha de caducidad (productos)
Compromiso de estabilidadFrecuencia de almacenamientoLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesIntermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)Aceleradas: 0 3 y 6 mesesFecha de caducidad (productos)
Período de reanálisis (APIs)Balance de masa Escala pilotoDatos de soporte
Aceleradas: 0, 3 y 6 mesesEvaluación de los datos de estabilidadEvaluación estadística, combinar los datos si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad
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Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)
Guía de Estabilidad Q1BFotoestabilidadDos tipos de estudiosDegradación forzada y estudios confirmatoriosEvaluación sistemática de la sensibilidad a la luzE l t i ti l d t f d t i l d Ensayar la sustancia activa y el producto fuera de su material de envaseSi es necesarioEnsayar el producto en su material de envase primarioSi es necesario Ensayar el producto en su material de envase secundarioy pFuentes de luzControlar la temperatura o incluir un control oscuroOpción 1: D65, estándar “outdoor”(ISO 10977) / ID65 estándar “indoor” Opción 2: Luz fluorescente artificial y luz UV entre 320 y 400 nm E i ióExposiciónEstudios confirmatorios, no menos de 1.2 millones de lux hora y no menos que 200 watt hora/m²Actinómetro de quinina para monitorear exposición
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Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)
Guía de Estabilidad Q1CEstudios de estabilidad de nuevas formas de dosificaciónDefiniciónUna nueva forma de dosificación se define como un producto de una forma farmacéutica diferente, que contiene la
Condiciones Se utilizan las mismas condiciones que para la guía ICHQ1(R2).En ciertos casos podrían aceptarsefarmacéutica diferente, que contiene la
misma sustancia activa que un producto aprobado.Estas nuevas formas farmacéuticas pueden tener la misma o diferente vía de administración (por ejemplo: oral a
En ciertos casos podrían aceptarse tiempos menores de almacenamiento a la hora del registro:6 meses (largo plazo) 6 meses (acelerada)de administración (por ejemplo: oral a
parenteral), pueden tener la misma o diferente funcionalidad (por ejemplo: comprimidos de liberación inmediata a comprimidos de liberación modificada)
( )
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Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)
Guía de Estabilidad Q1DMatrixing y Bracketingg y gDiseños completos y reducidosDiseño completo: todas las combinaciones de factores se analizan en todos los puntos de muestreoDiseños reducidos: las muestras correspondientes a alguna combinación de factores no se analiza. Se aplica cuando se evalúan varios factores en el curso de los estudios de estabilidad.
BracketingSe analizan solamente las muestras de los extremos (concentración, tamaño del envase / volumen de llenado)Se asume que la estabilidad de las muestras intermedias está representada por la de las muestras en los extremos.Caso típico: comprimidos o cápsulas que elaboran desde una misma mezclaCaso típico: comprimidos o cápsulas que elaboran desde una misma mezcla.
MatrixingSe analiza un subgrupo del número total de muestras posibles en un determinado punto de muestreo. En el siguiente se analiza otro subgrupo. El diseño asume que la estabilidad de cada subgrupo de muestras es representativa de la estabilidad del productoestabilidad del producto.
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Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)
Guía de Estabilidad Q1EEvaluación de los resultados de estabilidadDiagrama de flujo para evaluar los períodos de caducidad y re-análisis Almacenamiento a temperatura ambiente o refrigerada (no freezer)
Evaluación de los datosPara APIs y FPPs que se intenta almacenar a temperatura ambientePara APIs y FPPs que se intenta almacenar en heladeraPara APIs y FPPs que se intenta almacenar en freezer
Análisis estadístico de los datosPeríodo de caducidad (re-análisis): el/los límites de confianza inferior y/o superior interceptan el criterio de aceptaciónEnsayo de covarianza para evaluar si es posible combinar los datos (poolability)
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Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)
Guía de Estabilidad Q1FEstudios de estabilidad en zonas climáticas III y IVyNota explicando los motivos de la eliminación de la guía en el sitio de ICH30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición de largo plazo propuesta por ICH)30 ± 2°C/75 ± 5%HR (condición de largo plazo propuesta por la OMS)
ICH decide que la condición intermedia es30 ± 2°C/65 ± 5%HR
Las agencias regulatorias decidieron que se podrían utilizar condiciones más estrictas, por ejemplo30 ± 2°C/75 ± 5%HR
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Regulaciones internacionalesOrganización mundial de la salud (OMS – WHO)
WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, Report 953 (2009)Estudios de estrés (APIs) Condiciones de almacenamientoEstudios de estrés (APIs)1 loteEfecto de la temperatura, humedad, hidrólisis, fotólisis, oxidaciónSe acepta información de literaturaEstudios largo plazo y acelerados
Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR o 30 ± 2°C/65 ± 5%HR o 30 ± 2°C/75 ± 5%HR (largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (intermedia)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerada)Diferentes orientacionesExcursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasEstudios largo plazo y acelerados
Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeablesEstudios de fotoestabilidad en un lote (de acuerdo a ICH Q1BConcepto de cambio significativoTiempo mínimo de almacenamiento al registro: 12 meses o 6 meses para productos estables (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / 6 meses (acelerada)Físicas, químicas, fisicoquímicas y
microbiológicasEjemplos por forma farmacéuticaProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadEnsayo de PET al fin de estabilidad
6 meses (acelerada)Compromiso de estabilidadFrecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesIntermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)A l d 0 3 6 Otros
Estabilidad en usoVariacionesEstudios post registroInstrucciones de almacenamiento
Aceleradas: 0, 3 y 6 mesesMatrixing y bracketing son aceptables si se justificanEvaluación de los datos de estabilidadEvaluación estadística, combinar los datos si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad
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Regulaciones internacionalesUSA
Estudios a largo plazo, acelerados y de estrésFDA Draft Guidance for Industry Stability Testing of Drug Substances and Drug Products June 1998FDA Draft Guidance for Industry Stability Testing of Drug Substances and Drug Products, June 1998Utiliza las Guías ICH Q1 (A-E)
USP 35, <1079> Good Storage and Shipping Practices
USP 35, <1150> Pharmaceutical Stability
USP 35, <1191> Stability Considerations in Dispensing Practices
USP 35, General Notices
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Regulaciones internacionalesUSA
USP 35, General NoticesTemperaturas de almacenamientopFreezer: -25 y -10° (13 a 14°F).Frío (cold): Cualquier temperatura < 8° (46°F)Heladera: 2 y 8°C (36 y 46°F)
°C ( ° )Fresco (cool): 8 y 15°C (46 y 59°F)Temperatura fría controlada 2 y 8° (36a 46°F), excursiones entre 0 y 15°C (32 y 59°F)
temperatura cinética media no es mayor que 8°C (46°F) Picos hasta 25°C (77°F) hasta 24 horas
Temperatura ambiente: temperatura en el lugar de trabajoTemperatura ambiente: temperatura en el lugar de trabajoTemperatura ambiente controlada: 20 y 25°C (68 y 77°F);
temperatura cinética no es mayor a 25°C excursiones entre 15 y 30°C (59 y 86°F) Picos hasta 40°C hasta 24 horas
Cálido (warm): 30 y 40°C (86 y 104°F)Calor excesivo (excessive heat): > 40°C (104°F)Lugar seco (dry place): < 40% HR en promedio
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Regulaciones internacionalesEU
Estudios a largo plazo, acelerados y de estrésUtiliza las Guías ICH Q1 (A-E)EMA Guideline on stability testing: Stability testing of existing active substances and related finished products. Dec 2003, revised 2007
Estudios de estabilidad en usoGuidance on In-use Stability Testing of Human Medicinal Products, March 2001
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A tiRegulaciones sudamericanas
Zona climática II (25 C/60%HR) OMS 953 (2009)
Estudios de estabilidad del API: Estrés, acelerados y a largo plazo
Estudios de estabilidad de producto terminado
Argentina Zona climática II (25 C/60%HR), OMS 953 (2009)Farmacopea Nacional Argentina (FNA) 7 ed capitulo <1040>
Estudios de estabilidad de producto terminado
Lotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto
Condiciones de almacenamiento25 2 C/60 5%HR (largo plazo)30 2 C/65 5%HR (intermedia es opcional)40 2 C/ %HR ( l d i l)
pTres primeros lotes comercialesEspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados
40 2 C/75 5%HR (acelerada es opcional)Otras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesCambio significativoTiempo mínimo al registro: 12 meses (largo plazo) y 6 meses (acelerado)Procedimientos analíticos validados
e indicadores de estabilidadEvaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazo
12 meses (largo plazo) y 6 meses (acelerado)Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazoFrecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerada: 0, 3 y 6 meses
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT)
Límite de confianza al 95% para calcular la caducidad
, yOtrosEstabilidad en uso de productos reconstituidos
Disp 3555/96 Estudios de estabilidad para los productos del Mercosurhttp://www anmat gov ar
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Disp 3555/96, Estudios de estabilidad para los productos del Mercosurhttp://www.anmat.gov.ar
Regulaciones sudamericanas
B il Zona climática IVB (30 C/75%HR) OMS 953 (2009)BrazilEstudios de estabilidad del API: RDC 45 (8/2012)
Zona climática IVB (30 C/75%HR), OMS 953 (2009)Res RE 1/2005, Guía para realizar estudios de estabilidad
Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto
No se requiere control de humedad para ciertos productosOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesTiempo mínimo al registro: 12 meses (largo plazo)
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)
microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadListado de parámetros recomendados
Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazoFrecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerada: 0, 3 y 6 mesesOtros
http://anvisa gov br
OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos, comprimidos efervescentes)Instrucciones de almacenamientoEstudios on-going en BrasilB k ti t i i
Guía de Fotoestabilidad (2005)
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http://anvisa.gov.br Bracketing y matrixing
Regulaciones sudamericanasZona climática IVa (30 C/65%HR) OMS 953 (2009)Chil Zona climática IVa (30 C/65%HR), OMS 953 (2009)Res 1773/2006 Guía de Estudios de EstabilidadChileEstudios de estabilidad del API: Estudios de estrés para los nuevos APIs
Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto
EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos
alidados e indicadores de
30 2 C/65 5%HR (intermedia)40 2 C/75 5%HR (acelerada)Se aceptan condiciones más estrictasExcursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigerador freezervalidados e indicadores de
estabilidadListado de parámetros recomendadosOtros
Otras condiciones: refrigerador, freezerCambio significativoTiempo mínimo al registro: 6 meses, (3 meses para APIs estables) Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazoF i d áli i
Instituto de Salud Pública (ISP)
Estabilidad en uso (productos reconstituidos)BracketingVariaciones
Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerado: 0, 1, 2 y 3 meses
http://www ispch cl/
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http://www.ispch.cl/ Anexo: Listado de principios activos resistentes y lábiles (2007)
Regulaciones sudamericanasZona climática IVb (30 C/75%HR) OMS 953 (2009)C l bi Zona climática IVb (30 C/75%HR), OMS 953 (2009)Nueva guía de estabilidad(Septiembre/2011), anterior Res 2514/95ColombiaEstudios de estabilidad del API: Estrés, acelerados y a largo plazo
Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (envase comercial)2 escala piloto (mínimo)
Condiciones de almacenamiento30 2 C/75 5%HR (largo plazo)40 2 C/75 5%HR (acelerado es opcional)2 escala piloto (mínimo)
2 lotes (API estables)EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados
40 2 C/75 5%HR (acelerado es opcional)Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeables, orientacionesIntegridad del material de envase a 37 C, HR > 75%
Procedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadListado de parámetros recomendadosOtrosEstabilidad en uso (productos
Cambio significativoTiempo mínimo al registro: 6 meses (APIs estables) o 12 mesesExpiración inicial a confirmar con datos a largo plazo de lotes comercialesFrecuencia de análisis
Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y
Alimentos (INVIMA)Estabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)FotoestabilidadEstudios de estabilidad “on-going”Matrixing y BracketingInstrucciones de almacenamiento
Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerado: 0, 3 y 6 mesesEvaluación de los datosEvaluación estadística de los resultados a largo plazo, http://www invima gov co
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Instrucciones de almacenamiento (WHO, 2009)Variaciones
Evaluación estadística de los resultados a largo plazo, combinación de los lotes si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la caducidad
http://www.invima.gov.co
Regulaciones sudamericanasZona climática IVa (30 C/65%HR) OMS 953 (2009)E d Zona climática IVa (30 C/65%HR), OMS 953 (2009)Reg oficial 335 (2010) y Documentación Requerida para el RegistroEcuador
Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (mínimo)
Condiciones de almacenamiento30 2 C/70 5%HR (largo plazo)
EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicas
40 2 C/75 5%HR durante 6 meses o45 2 C/75 5%HR durante 3 meses (acelerado)Otras condiciones: refrigeradoTiempo mínimo al registro: 12 meses
Evaluación de los datosDiscusión estadística si es necesario
Los estudios de largo plazo deben prolongarse hasta la fecha de caducidad propuestaFrecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses
Instituto Nacional de Higiene y Medicina tropical “Leopoldo
Izquieta Pérez” (INHMT)
Acelerado: 0, 3 y 6 meses o 0, 1, 2 y 3 mesesOtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)
http://www inh gob ec/
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http://www.inh.gob.ec/
Regulaciones sudamericanasZona climática IVb (30 C/75%HR) OMS 953 (2009)Peru Zona climática IVb (30 C/75%HR), OMS 953 (2009)Dir 031-MINSA/DIGEMID-V-01 (2009) Estudios de Estabilidad
Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto o industrial
Condiciones de almacenamiento30 2 C/65 5%HR (largo plazo)40 2 C/75 5%HR (acelerado es opcional)Escala piloto o industrial
2 lotes para APIs establesEspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados
( p )No se requiere control de humedad para ciertos productosOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesCambio significativo
Dirección General de Medicamentos, Insumos y
Drogas (DIGEMID)
Procedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadListado de parámetros recomendadosOtrosEstabilidad en uso (productos
Tiempo mínimo al registro: 6 mesesCaducidad tentativa a confirmar con datos de largo plazoFrecuencia de análisisLargo plazo: 0 3 6 12 18 24 36 48 y 60 meses
http://www digemid minsa gob pe/
Estabilidad en uso (productos reconstituidos)Bracketing y MatrixingEstudios “ongoing” (APIs inestables)Instrucciones de almacenamiento
Largo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses (esquema reducido para APIs estables)Acelerado: 0, 3 y 6 meses (o 0, 2, 4 y 6 meses)Evaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazo
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http://www.digemid.minsa.gob.pe/ Instrucciones de almacenamientoVariaciones
g pLímite de confianza del 95% para calcular la caducidad
Regulaciones sudamericanas
V l Zona Climática IV (30 2 C/70 or 75 5%HR), OMS 953 (2009)VenezuelaEstudios de estabilidad del API: información de estabilidad para APIs nuevos
Zona Climática IV (30 2 C/70 or 75 5%HR), OMS 953 (2009)Norma de la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos, cap IX (1998)
Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto o comercial
Condiciones de almacenamiento30 2 C/70 5%HR (largo plazo)estudios acelerados para fecha de caducidad Escala piloto o comercial
EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidad
ptentativaSólidos: 40 2 C/80 5%HR or 45 2 C/90 5%HRLíquidos: 3 meses at t ≥ 45 C (productos conocidos)Condiciones ICH también son aceptables
Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”
e indicadores de estabilidadEvaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazoLímite de confianza del 95% para
l l l d id d
Tiempo mínimo al registro: 6 mesesCaducidad tentativa a confirmar con datos de largo plazoOtrosMediciones por triplicado informar promedio y SD
http://www inhrr gob ve/
calcular la caducidad Mediciones por triplicado, informar promedio y SDEstabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)Variaciones