OBESI’TA ED ASM A - Medici Groane · The leptin/leptin receptor pathway is involved in lung epithelial homeostasis in asthma. Its expression decreases in subjects with uncontrolled

’OBESITA ED ASMA

Dott. Stefano Spagnotto U O Pneumologia GarbagnateU.O.Pneumologia Garbagnate Milanese 20.03.2010

Associazionecas ale ocasuale o causale?

Over 33 million people a year die from chronic (noncommunicable) diseases, including cardiovascular

disease, cancers, diabetes and chronic respiratory diseases

WHO Surveillance of Risk Factors Report Series (SuRF)p ( )

1. tobacco use

2. excessive alcohol consumption

3. low fruit and vegetable intake

4. obesity

5. raised blood pressure

6. raised cholesterol

7. physical inactivity

8. diabetes.

BMI = peso KG / (statura m )²

EPIDEMIOLOGIA SOVRAPPESO EPIDEMIOLOGIA OBESITA’

Overweight, Obesity, and Incident AsthmaA Meta-analysis of Prospective Epidemiologic StudiesDavid A. Beuther and E. Rand SutherlandAm J Respir Crit Care 2007

Studi Epidemiologici (>1500)Cross-sectional and case-controlled studies (40 studies)Obesity as BMI: overweight (25 kg/m2– 29.9 kg/m2) and

obese (>30 kg/m2) B th S th l d A J R i C it C M d 2007obese (>30 kg/m2) Beuther,Sutherland: Am J Respir Crit Care Med 2007

La presenza di errori (bias) grossolani come il peso dichiarato i sintomi dichiarati i criteri sul consumo di dichiarato, i sintomi dichiarati, i criteri sul consumo di farmaci,il mancato utilizzo della spirometria o della BHR, la dispnea intesa come asma,hanno fatto BHR, la dispnea intesa come asma,hanno fatto escludere un numero altissimo di studi

Presenza di variabili confondenti : stato Presenza di variabili confondenti : stato socioeconomico, attività fisica, dieta, età, fumo

Correlazione modesta tra obesità e prevalenza Correlazione modesta tra obesità e prevalenza dell’asma negli adulti, con rischio relativo o odds ratios compreso tra 1.0 to 3.0 (> nelle donne) ratios compreso tra 1.0 to 3.0 ( nelle donne) (addirittura qualche dato sulla forma J della distribuzione della prevalenza dell’asma)

EpidemiologiaEpidemiologiaStudi Prospettici

Meta-analisi di 7 studi epidemiologici tti i i ti d l l i prospettici mirati a sondare la relazione asma-

obesità

Obesità deve precedere l’asma

E d i t b bilità di il End point: probabilità di sviluppare asma dopo un anno di osservazione

Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:661–6.

id d ll’Incidenza dell’asma aumenta del 50%

li i di id inegli individui obesi/sovrappeso.

Am J Respir Crit Care Med Vol 175. pp 661–666, 2007

Conclusions: Children with high body weight, either at birth or later in childhood, are at increased risk for future asthma (1.5 infanzia, 1.2 alla nascita)

OBESITA’ ED ASMAOBESITA ED ASMA

• Motivi “meccanici o geometrici” legati alla

• Motivi “metabolici” legati alla complessa

modificazione dell’apparato

interdipendenza della “malattia obesità” con

respiratorio indotta dall’accumulo adiposo

l’organismo (apparato respiratorio,

addominale e nelle fasce toraciche

cardiovascolare, ecc)

Principali modificazioni polmonari nell’obeso

A t l i tti ità• Diminuisce CFR, CPT,VREA t R i t

• Aumenta la iper-reattività bronchiale (BHR)

• Diminuisce la plasticità• Aumento Resistenze• Diminusce Forza mm.

Respiratori

Diminuisce la plasticità dei muscoli bronchiali

• Mancanza del riflesso Respiratori• Aumenta la rigidità della

gabbia toracica

broncodilatatore indotto dalla inspirazione profondagabbia toracica profonda

• Precoce disaccoppiamento drive pprespiratorio/ventilazione = DISPNEA

fisiopatologia

I legami actina-mosina tendono ad

iù fi i essere più fissi e meno instabili

Obesity and Asthma, Am J Respir Crit Care Med 2006 ; 174. 112–119,

Effetto dell’obesità sui volumi polmonariEffetto dell obesità sui volumi polmonari

Sin, D D et al. Thorax 2008;63:1018-1023

Lavoro respiratorioLavoro respiratorio

normale

enfisemaenfisema

normale

Obesita’Obesita

Effect of lung volume on airway resistanceEffect of lung volume on airway resistancem

eg

Volu

mLu

ng

Airwaycaliber

Raw

caliber

Effect of lung volume on airway resistanceEffect of lung volume on airway resistancem

eg

Volu

mLu

ng

Airwaycaliber

Raw

caliber

Airway conductance (Gaw) by increasing BMI

Males n 139 Females n 137Males n=139 Females n=137

King GG et al. - Eur Respir J 2005; 25: 896–901

Airways were narrower than expected on the basis of the reduction in y plung volume, suggesting that there were structural or functional

changes in the airways that were specifically associated with increasing body mass index.body mass index.

Evidenze che fattori geometrici aumentino la BHR negli ObesiBHR negli Obesi

Airway responsiveness in obese nonasthmatic subjects

r2 = 0.32, p< 0.001

Solid and open pcircles identify men and women, respectively

Torchio R et al. J Appl Physiol 107: 408–416, 2009.

respectively.

Airway responsiveness in obese Evidenze che fattori geometrici aumentino la

BHR negli Obesinonasthmatic subjects (men)

BHR negli ObesiAirway responsiveness in obese nonasthmatic subjects

r2= 0.56, p< 0.001

Torchio R et al. J Appl Physiol 107: 408–416, 2009.

Bronchodilation and Bronchoprotection by Deep Inspiration end Their Relationship to Bronchial HyperresposivenessTheir Relationship to Bronchial HyperresposivenessG. Skloot A. Togias Clinical Reviews in Allergy and immunology 2003

Mancanza riflesso broncodilatatore legato all’inspirazione profonda nei saniMancanza riflesso broncodilatatore legato all inspirazione profonda nei sani

Anche l’attività fisica influenza la reattività bronchiale

in modo proporzionale inverso

Diminuzione della plasticità muscoli bronchialiObesity and airway function

Obesity leads to decrements in functional residual capacity (FRC) andObesity leads to decrements in functional residual capacity (FRC) and tidal volumes (VT), resulting in dynamic decreases in smooth muscle stretch. The resultant latching of the smooth muscle leads to enhanced airways reactivity and irreversibility of obstruction. These effects may y y y ybe enhanced by breathing around the closing volume, which is characteristic of morbid obesity

Tantisira KG, Weiss S. Thorax 2001

•Ipoventilazione

•Ostruzione bronchiale•Ostruzione bronchiale

•Instabilità bronchiale

Rid i d ll f li •Riduzione della forza muscoli resp.

Precoce disaccoppiamento D i Drive

respiratorio/ventilazione = DISPNEADISPNEA

Queste modificazioni interessano inoltre per…..

• OSAS Sindrome Apnee Notturne (macroglossia, ( g ,retrognazia, ipertrofia delle pareti ipofaringe e laringe)pareti ipofaringe e laringe)

• OHS Sindrome obesità ( 30ipoventilazione (BMI>30,

paCO2>45,assenza di paltre malattie respiratorie)

OBESITA’ ED ASMAOBESITA ED ASMA

• Motivi “meccanici o geometrici” legati alla

• Motivi “metabolici” legati alla complessa

modificazione dell’apparato

interdipendenza della “malattia obesità” con

respiratorio l’organismo (apparato respiratorio, cardiovascolare, ecc)

Effetto Effetto proinfiammatorio

Aritmie

SCC

Ernia iatale GER SCCGER

Effetto I i ♀♂ Effetto protrombotico

TVP TEP

Iperestrogenismo ♀♂

Iperandrogenismo ♀

Mancuso P - JAP 2009

Sazietà (Oressine) diminuisce lipogenesi, aumenta lipolisi e spesa energetica

ti l

e spesa energetica

alta

stimolanoInfezioni

TNF, interleukina

LEPTINA(adipociti)

1

( p )

bassaInibiscono:Adrenalina

T3, GH

Sistema immunitario

DigiunoBassi livelli

insulina ipotalamo-ipofisi-gonadiinsulina

fame

ipotalamo ipofisi gonadiipotalamo-ipofisi-surreneipotalamo-ipofisi-tiroide

fame

Relationship between serum Relationship between serum adipokines and asthma

Lugogo NL et al. – JAP 2009

Leptin and leptin receptor are expressed b b hi l ith li l ll (16HBE)by bronchial epithelial cells (16HBE)

Leptin receptorLeptin Leptin receptorLeptin

The leptin/leptin receptor pathway is involved in lung epithelial homeostasis in asthma. Its expression decreases in subjects with uncontrolled and severe asthma and is in ersel correlated ith air a remodeling

A Bruno et al 2009

inversely correlated with airway remodeling.

Obesity is a state of

chronic low grade systemic inflammationinflammation.

The current paradigmis that inflammation

Leptin, IL-6TNF-alfa, TGF-beta

Eotaxin, CRPspills over into the blood, leading to

inflammatory activationat sites distant to the

adipose tissue.

( Beuther et al. Am J Resp Crit Care Med 2006; 174:112 ; with modifications)

Obesità ed effetti sistemici mediati da ormoni e citokine

Physical Inactivity and Obesity N.H.T.ten Hacken 2009

Candidate genes of potential relevance to both obesity and asthma

Beuther DA et al. - Am J Respir Crit Care Med Vol 174:112–119; 2006

Gene (Human Genome

Position Variant associated with

Variant associated withOrganization name) associated with

asthma-related phenotypes

associated with obesity-related

h tphenotypesTNF-α, TNF 6p21.3 308-G/A 308-G/A

Eur Respir J,May 2009

Cluster Analysis and Clinical Asthma Phenotypes AJRCCM 2008

Obesity-Asthma Phenotypey ypSintomi persistenti

Tempi di ricovero più lunghi anche in UTI Tempi di ricovero più lunghi anche in UTI

Riduzione della qualità di vita

Mi t ll d ll’Minor controllo dell’asma

Aumento delle ospedalizzazioni per asma

Alterata risposta alle terapie

Prevalenza femminile, scarsa atopia

Asma più severa oppure asma più difficile per la prevalenza maggiore di altre comorbidità fisiche e prevalenza maggiore di altre comorbidità fisiche e

psicologiche?

La prova del 9La prova del 9

Se a forza di correre…..

• Weight reduction significantly improved g y pFEV1, FVC, and health status in obese people

ith thwith asthma.• The number of asthma

exacerbations andexacerbations and courses of oral steroids could also be reducedcould also be reduced

BMJ 2000.

Surgically induced weight lloss

1. Murr et al., 1995;1. Murr et al., 1995;

2. Dixon et al., 1999;

3. Dhabuwala et al., 2000 ;

4. Dixon and O’Brien, 2002; These studies report

significant 5. O’Brien et al., 2002;

6 H d St bb 2004

gimprovements in all asthma outcomes,

6. He and Stubbs, 2004;

7. Simard et al., 2004;

,including prevalence,

severity , use of asthma 8. Ahroni et al., 2005;

9 Spivak et al 2005

y ,medications, and hospitalizations9. Spivak et al., 2005. p

Grazie per l’attenzione.