Nuova classificazione WHO per l’istopatologia cervicale Sonia Prandi Centro di citologia cervicovaginale di screening Arcispedale S. Maria Nuova I.R.C.C.S REGGIO EMILIA
Nuova classificazione WHO per l’istopatologia
cervicale
Sonia PrandiCentro di citologia cervicovaginale di screening
Arcispedale S. Maria Nuova I.R.C.C.S
REGGIO EMILIA
WHO 2003 TUMORI EPITELIALI
TUMORI SQUAMOSI E LORO PRECURSORI
CARCINOMA SQUAMOSO INFILTRANTE CheratinizzanteNon cheratinizzanteBasaloideVerrucosoCondilomatosoPapillare (transizionale)Linfoepitelioma likeSquamo-transizionale
CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE INIZIALMENTE INVASIVO (MICROINVASIVO)
NEOPLASIA SQUAMOSA INTRAEPITELIALENeoplasia cervicale intraepiteliale (CIN3)
/ carcinoma a cellule squamose in situ LESIONI A CELLULE SQUAMOSE, BENIGNE
Condiloma acuminatoPapilloma squamosoPolipo fibroepiteliale
WHO 2014 TUMORI EPITELIALI
TUMORI A CELLULE SQUAMOSE E LORO PRECURSORI
LESIONI SQUAMOSE INTRAEPITELIALILesioni squamose intraepiteliali di basso
gradoLesioni squamose intraepiteliali di alto grado
CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE, NOSCheratinizzanteNon cheratinizzantePapillareBasaloideCondilomatosoVerrucosoSquamotransizionaleLinfoepitelioma-like
LESIONI BENIGNE A CELLULE SQUAMOSEMetaplasia squamosaCondiloma acuminatoPapilloma squamosoMetaplasia transizionale
TUMORI GHIANDOLARI E PRECURSORIADENOCARCINOMA
Adenocarcinoma mucinosodi tipo endocervicale di tipo intestinalea cellule ad anello con castone“a minima deviazione”villo ghiandolare
Adenocarcinoma endometrioideAdenocarcinoma a cellule chiareAdenocarcinoma sierosoAdenocarcinoma mesonefrico
ADENOCARCINOMA INIZIALMENTE INVASIVOADENOCARCINOMA IN SITUDISPLASIA GHIANDOLARELESIONI GHIANDOLARI BENIGNE
Papilloma mullerianoPolipo endocervicale
TUMORI GHIANDOLARI E LORO PRECURSORIADENOCARCINOMA IN SITUADENOCARCINOMA
Adenocarcinoma endocervicale “usual type”Carcinoma mucinoso, NOS
Tipo gastricoTipo intestinaleTipo a cellule ad anello con castone
Carcinoma villoghiandolareCarcinoma endometrioideCarcinoma a cellule chiareCarcinoma sierosoCarcinoma mesonefricoAdenocarcinoma misto con carcinoma neuroendocrino
TUMORI GHIANDOLARI BENIGNI E LESIONI TUMOUR-LIKE
Polipo endocervicalePapilloma MϋllerianoCisti di NabothTunnel clustersIperplasia microghiandolareIperplasia ghiandolare endocervicale lobulareIperplasia endocervicale laminare diffusaResidui mesonefrici e iperplasiaReazione di Arias StellaEndocervicosiEndometriosiMetaplasia tubo endometrioideTessuto prostatico ectopico
ALTRI TUMORI EPITELIALI
Carcinoma adenosquamoso
Variante carcinoma “a cellule vetrose” (glassy cell)
Carcinoma adenoideo cistico
Carcinoma adenoideo basale
Tumori neurendocrini
Carcinoide
Carcinoide atipico
Carcinoide a piccole cellule
Carcinoide neuroendocrino a grandi cellule
Carcinoma indifferenziato
ALTRI TUMORI EPITELIALI
Carcinoma adenosquamoso
Carcinoma a cellule vetrose (Glassy Cell)
Carcinoma basale adenoide
Carcinoma adenoideo cistico
Carcinoma indifferenziato
Tumori neuroendocrini
*Tumori neuroendocrini di basso gradoCarcinoide
Carcinoide atipico
*Carcinoma neuroendocrino di alto gradoCarcinoma neuroendocrino a piccole cellule
Carcinoma neuroendocrino a larghe cellule
*Terminologia utilizzata per i tumori
neuroendocrini gastro-entero pancreatici
TUMORI MESENCHIMALI E CONDIZIONI SIMIL TUMORALI
LeiomiosarcomaSarcoma stromale endometrioide, basso
gradoSarcoma endocervicale indifferenziatoSarcoma botrioideSarcoma alveolare parti molliAngiosarcomaTumore maligno delle guaine dei nervi
perifericiLeiomiomaRabdomioma genitaleNodulo a cellule fusate postoperatorio
TUMORI MESENCHIMALI E LESIONI TUMOUR-LIKE
BenigniLeiomiomaRabdomiomaAltri
MaligniLeiomiosarcomaRabdomiosarcoma (sarcoma botrioide)Sarcoma alveolare delle parti molliAngiosarcomaTumore maligno delle guaine dei nervi periferici Altri sarcomi
LiposarcomaSarcoma endocervicale indifferenziatoSarcoma di Ewing
Lesioni tumour-likeNodulo a cellule fusate postoperatorioLesioni lymphoma-like
TUMORI MISTI EPITELIALI E MESENCHIMALICarcinosarcoma (tumore misto maligno
mulleriano, carcinoma metaplastico)AdenosarcomaTumore di WilmsAdenofibromaAdenomioma
TUMORI MELANOCITARIMelanoma malignoNevo blu
MISCELLANEA DI TUMORITumori di tipo germinale
York sac tumorCisti dermoideTeratoma cistico maturo
TUMORI LINFOIDI ED EMATOPOIETICILinfomi maligni (specificare il tipo)Leucemia (specificare il tipo)
TUMORI SECONDARI
TUMORI MISTI EPITELIALI E MESENCHIMALIAdenomiomaAdenosarcomaCarcinosarcoma
TUMORI MELANOCITICINevo bluMelanoma maligno
TUMORI A CELLULE GERMINALITumori del sacco vitellino (yolk sac tumour)
TUMORI LINFOIDI E MIELOIDILinfomiNeoplasie mieloidi
TUMORI SECONDARI
Il vero cambiamento nella classificazione WHO non è stato solo aggiungere, raggruppare o inserire
nuove entità tumorali, ma dare risalto alla lesioni squamose intraepiteliali,
d’interesse prioritario sia per numerosità che per le nuove
interpretazioni biologiche prognostiche a disposizione.
Classificazione WHO delle lesioni pretumoralirappresenta la sintesi di un percorso che ha coinvolto 2
società scientifiche conclusosi nel “Biennial meeting” ASCCP 2012 San Francisco
WHO 2003
• CINI
• CIN II
• CIN III
WHO 2014LESIONI SQUAMOSE INTRAEPITELIALI DI BASSO GRADO - LSIL
LESIONI SQUAMOSE INTRA EPITELIALI DI ALTO GRADO - HSIL
La suddivisione delle lesioni squamose intraepiteliali dal p.d.v istologico in 2 gruppi, non più in 3, è il frutto del Consensus e delle Raccomandazioni co - sponsorizzate dal College of American Pathologists e dall’American Society for Colposcopy and Cervical Pathology sulla terminologia e standardizzazione delle lesioni HPV correlate relative al basso tratto ano genitale:
The Lower Anogenital Squamous Terminology
Standardization Projet
for HPV-Associated Lesions - LAST
Backgroung and Consensus Recommendations from the College of American Pathologists and American Society
for Colposcopy and Cervical Pathology
Principi generali che hanno sottostato al progetto LAST
Lower Anogenital Squamous Terminologysono:
• 1 unificazione biologica delle malattie squamose HPV correlate
• 2 ogni campione citologico e biologico è una rappresentazione statistica della vera biologia
• 3 + dati e + campioni sono disponibili, più è accurata la vera valutazione biologica del paziente
• 4 la vera natura biologica rappresenta il rischio di cancro
• 5 Le variazioni diagnostiche possono essere migliorate
- con l’allineamento del numero dei termini diagnostici con il numero delle categorie biologicamente rilevanti- conl’uso di markers biologici
Sono stati costituiti 5 gruppi di lavoro
• Gruppo 1 (WC1): revisione della letteratura riguardo la terminologia istologica delle lesioni squamose HPV associate al basso tratto ano-genitale LAT
• Gruppo 2 ( WC2): lesioni squamose intra epiteliali con 3 sottogruppi– Cervice e vagina– Vulva, pene e scroto– Canale anale e periano
5 gruppi di lavoro• Gruppo 3 ( WC3): carcinomi a cellule squamose
superficialmente invasivi (SISCCA) nei 3 sottogruppi• Cervice e vagina• Vulva, pene e scroto• Canale anale e periano
• Gruppo 4 (WC4) Biomarkers associati al LAT (basso tratto ano- genitale)
• Gruppo 5 (WC5) Implicazioni ed implementazioni della standardizzazione della terminologia.
E’ dal gruppo di lavoro 2 che sono uscite le indicazioni del WHO
• La terminologia istopatologica unificata in un singolo gruppo di termini diagnostici è raccomandata per tutte le lesioni pre invasive HPV correlate del LAT.
• la suddivisione è in 2 sottogruppi è qualificata / specificata con la variabile “– IN“che definisce la terminologia generica di neoplasia intraepiteliale preceduto:da C per cervice= CIN, da Va per vagina= VaIN, da A per ano= AIN,da PA per periano= PAIN, da Pe per pene= PeIN
Le attuali conoscenze della biologia delle lesioni HPV correlate presuppongono una separazione dicotomica della morfologia che riflette: 1) la replicazione attiva transitoria dell’HPV 2) la persistenza dell’HPV associata a lesioni precancerose. Sulla base della letteratura e dei biomarcatori non ci sono i presupposti che sostengono la suddivisione tricotomica istologica, invece lo è per una suddivisione dicotomica come il TBS 2001 cioè in:
• Lesione di basso grado - LSIL (infezione da HPV auto limitante).
• Lesione di alto grado - HSIL (lesione con potenziale di progressione verso il ca invasivo).
Lesione di basso grado = LSIL -low-grade squamous intraepitelial
lesionSinonimi:
- neoplasia intra epiteliale cervicalegrado 1 ( CIN 1)
- displasia squamosa lieve- condiloma piatto- atipia coilocitica
- coilocitosi
• Il gruppo LAST raccomanda che tutte le lesioni istologiche prima citate siano raggruppate nel LSIL in quanto riflette una biologia comune.
Morfologicamente sono:• Proliferazione di cellule basali e para basali-
like estese non + di 1/3 dello strato inferiore dell’epitelio, la maturazione inizia dal terzo medio e il terzo superiore è normale
• Mitosi limitate nel 3° inferiore dell’epitelio, non atipiche
• Coilocitosi, multinucleazioni…
AttenzioneMarcate atipie in cellule singole nel terzo
basale dell’epitelio o anormalità mitotiche
non devono essere interpretate come LSIL
perché corrispondono a quadri di instabilità
del DNA e a aneuploidia quindi essere
interpretati come HSIL .
P16 IN LSILLa diagnosi è fatta in E.E.
La p16 non dovrebbe essere usata se all’EE la D.D. è fra LSIL – CIN 1° ed il negativo perchè la p16 può essere negativa in entrambi i casi.
La negatività o la non positività a blocchi è grandemente in favore di un LSIL o patologia non HPV correlata
Lesione di alto grado HSIL = high-grade squamous intraepithelial
lesionSinonimi:
Neoplasia cervicale intraepiteliale, grado 2 (CIN 2)
Neoplasia cervicale intraepiteliale, grado 3 (CIN 3)
Displasia squamosa moderataDisplasia squamosa severa
Carcinoma squamosa in situ (CIS)
Il WHO con le conoscenze a disposizione stabilisce che il CIN 2 sia raggruppato con il CIN 3. La diagnosi di CIN 2 come lesione intermedia non è riproducibile fra Patologi ed è costituita da un misto di lesioni di basso ed alto grado con un rischio intermedio di progressione, però un numero sostanziale di CIN 2 nel follow up è rappresentata da CIN III.
Nelle donne in cui si vuole mantenere la fertilità, i Clinici chiedono ai Patologi di distinguere se è possibile l’HSIL CIN 2 dall’HSIL CIN 3. Per le giovani la gestione dei casi con CIN II è di tipo conservativo.
• Le figure mitotiche sono + numerose, la componente proliferante si estende nel terzo medio per il CIN 2, nel terzo superiore per il CIN 3 e le figure mitotiche sono frequenti in tutti gli strati.
• La p16 è un valido aiuto per la definizione delle lesioni HSIL CIN 2 e CIN 3:- la positività diffusa e a blocchi supporta una lesione precancerosa.
RIASSUMENDO• Le lesioni pre tumorali istologiche sono divise
in LSIL e HSIL.• La nuova terminologia, a richiesta dei Clinici,
è integrata con CIN riportato tra parentesi• Es. LSIL ( CIN 1)
HSIL ( CIN 2)HSIL ( CIN 3)
• Con questa terminologia istologica non si deve alterare il ruolo della citologia che non la sostituisce, ma è parallela alla citologia.
p16• È utilizzata per confermare lesioni di alto grado
(dd fra HSIL verso lesioni che simulano metaplasia reattiva,atrofia, riparazione).
• Se il EE vediamo un CIN II:- se la p16 è positiva è HSIL
- se p16 negativa è LSIL
• Nel CIN1 è inutile fare la p16 può essere +/- : vale la morfologia in EE.
CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE SUPERFICIALMENTE INVASIVO SISCCA
(Superficilly Invasive Squamous Cell Carcinoma)Questa entità non viene inserita nell’elenco dei carcinomi WHO
2014 come nella precedente versione WHO 2003.Con la definizione di SISCCA nel Consensus di S. Francisco
s’intende:• Una neoplasia non macroscopicamente visibile• Una profondità d’infiltrazione stromale <=3 mm dalla mb• Una estensione superficiale come max di <=7 mm
QUESTA TERMINOLOGIA CORRISPONDE AL CARCINOMA SQUAMOSO MICROINVASIVO / CARCINOMA CON INIZIALE
INVASIONE STROMALETERMINOLOGIA CHE VIENE MANTENUTA
WHO 2003 TUMORI EPITELIALI
TUMORI A CELLULE SQUAMOSE E LORO PRECURSORI
CARCINOMA SQUAMOSO INFILTRANTE
CheratinizzanteNon cheratinizzanteBasaloideVerrucosoCondilomatosoPapillare (transizionale)Linfoepitelioma likeSquamo-transizionale
WHO 2014 TUMORI EPITELIALI
TUMORI A CELLULE SQUAMOSE E LORO PRECURSORI
CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE, NOS
CheratinizzanteNon cheratinizzantePapillareBasaloideCondilomatosoVerrucosoSquamotransizionaleLinfoepitelioma-like
WHO 2003 TUMORI EPITELIALI
LESIONI BENIGNE A CELLULE SQUAMOSECondiloma acuminatoPapilloma squamoso
Polipo fibroepiteliale
WHO 2014 TUMORI EPITELIALI
LESIONI BENIGNE A CELLULE SQUAMOSECondiloma acuminato compresa nell’LSIL
Papilloma squamosoMetaplasia transizionaleMetaplasia squamosa
TUMORI GHIANDOLARI E PRECURSORI
ADENOCARCINOMA
Adenocarcinoma mucinoso
di tipo endocervicale
di tipo intestinale
a cellule ad anello con castone
“a minima deviazione”
villo ghiandolare
Adenocarcinoma endometrioide
Adenocarcinoma a cellule chiare
Adenocarcinoma sieroso
Adenocarcinoma mesonefrico
ADENOCARCINOMA INIZIALMENTE INVASIVO
ADENOCARCINOMA IN SITU
DISPLASIA GHIANDOLARE
TUMORI GHIANDOLARI E LORO PRECURSORI
ADENOCARCINOMA IN SITU
ADENOCARCINOMA
Adenocarcinoma endocervicale “usual type”
Carcinoma mucinoso, NOS
Tipo gastrico
Tipo intestinale
Tipo a cellule ad anello con castone
Carcinoma villoghiandolare
Carcinoma endometrioide
Carcinoma a cellule chiare
Carcinoma sieroso
Carcinoma mesonefrico
Adenocarcinoma misto con carcinoma
neuroendocrino
ADENOCARCINOMA IN SITU – AIS
• L’adenocarcinoma in situ AIS WHO 2014 comprende anche la displasia ghiandolare di alto grado ( HG-CGIN) inserita come sinonimo dell’AIS.
• La displasia ghiandolare come entità separata del WHO 2003 è stata spostata, non più entità indipendente.
PROBLEMATICALe lesioni ghiandolari con atipie citologiche che
sono meno dell’AIS/HG-CGIN, riferite come displasia ghiandolare
endocervicale EGD o low grade cervical glandular intraepitelial neoplasia LG –CGIN,
sono poco riproducibili fra i Patologi.
Se atipie +p16 marcatamente e diffusamente + e Ki-67+ fanno
propendere la diagnosi verso l’AIS
Adenocarcinoma inizialmente invasivo
L’adenocarcinoma inizialmente invasivo (early
invasive adenocarcinoma) non è più una entità
a parte, ma inserita fra gli adenocarcinomi
infiltranti: è comunque suggerito di segnalare
separatamente questa entità per una esatta
valutazione prognostica, clinica ed per
l’inquadramento nella classificazione FIGO.
TUMORI GHIANDOLARI E PRECURSORI
LESIONI GHIANDOLARI BENIGNE
Papilloma mulleriano
Polipo endocervicale
TUMORI GHIANDOLARI E LORO PRECURSORI
TUMORI GHIANDOLARI BENIGNI E LESIONI TUMOUR-LIKEPolipo endocervicalePapilloma MϋllerianoCisti di NabothTunnel clustersIperplasia microghiandolareIperplasia ghiandolare endocervicale lobulareIperplasia endocervicale laminare diffusaResidui mesonefrici e iperplasiaReazione di Arias StellaEndocervicosiEndometriosiMetaplasia tubo endometrioideTessuto prostatico ectopico
TUMORI MESENCHIMALI E CONDIZIONI SIMIL TUMORALI
LeiomiosarcomaSarcoma stromale endometrioide, basso
gradoSarcoma endocervicale indifferenziatoSarcoma botrioideSarcoma alveolare parti molliAngiosarcomaTumore maligno delle guaine dei nervi
perifericiLeiomiomaRabdomioma genitaleNodulo a cellule fusate postoperatorio
TUMORI MESENCHIMALI E LESIONI TUMOUR-LIKE
BenigniLeiomiomaRabdomiomaAltri
MaligniLeiomiosarcomaRabdomiosarcoma (sarcoma botrioide)Sarcoma alveolare delle parti molliAngiosarcomaTumore maligno delle guaine dei nervi periferici Altri sarcomi
LiposarcomaSarcoma endocervicale indifferenziatoSarcoma di Ewing
Lesioni tumour-likeNodulo a cellule fusate postoperatorio
Lesioni lymphoma-like
Lesioni lymphoma-likeE’una proliferazione linfoide, infiammatoria
composta da larghe cellule che può essere scambiata per un linfoma.
E’ 1 rara entità, + spesso in donne in perimenopausa e si presenta come un sanguinamento vaginale e con anormalità citologiche.
Alcune pazienti possono avere il virus di Epstein Barr o altre infezioni
E’ un processo autolimitante.