REPUBLIQUE DE COTE D'IVOIRE UNION - OISClPLINI: - T1lAVAIL MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUP~ UR U.F.R. DES SCIE!'iCES MEDICALES THESE Anné e : 2003-2004 pour l' oblcnlion du DOCTORAT El'i MEDECll'IE (DIPLOME D'ETAT) INTOLERANCE A L'ASPIRINE~ CHEZ L'ASTHMATIQUE A propos de 9 cas colliaa en consultations externes de Pneumolotrie au C.H.U. de Cocody / W $ ff d h, t _ _ , , , , . ,, ._ k11/ l l . , .H l 4 Pa r OHOUO BROU Samuel ÇOMPQSIDQN DU JUBY : Monsieur le Prof esseur SANGAJŒ AMADOU Monsieur Je Prof esseur Agrégé KOFn N'GORAN BERNARD Monsieur le Prof es. ,eur Agn!aé Y API ACHY Monsieur le Prof os. ,eur Agn!gé GIIAZI GOGOUA CASIMIR
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REPUBLIQUE DE COTE D'IVOIRE UNION - OISClPLINI: - T1lA V AIL
MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUP~UR
U.F.R. DES SCIE!'iCES MEDICALES
THESE Année : 2003-2004
pour l' oblcnlion du
DOCTORAT El'i MEDECll'IE (DIPLOME D'ETAT)
INTOLERANCE A L'ASPIRINE~ CHEZ L'ASTHMATIQUE
A propos de 9 cas colliaa en consultations externes de Pneumolotrie au C.H.U. de Cocody
/W$ffdh,t __ ,,,,.,,._k11/ll.,.Hl4
Par
OHOUO BROU Samuel
ÇOMPQSIDQN DU JUBY :
Monsieur le Professeur SANGAJŒ AMADOU
Monsieur Je Professeur Agrégé KOFn N'GORAN BERNARD Monsieur le Profes.,eur Agn!aé Y API ACHY
Monsieur le Profos.,eur Agn!gé GIIAZI GOGOUA CASIMIR
UNIVERSITE DE COCO DY U.F.R. DES SCIENCES MEDICALES
LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT DE L'UfR DES SCIENCES MEDICALES D'ABIDJAN
Blaguer Clément Agba Ritb Pascal Adoh Ahoussi Hilaire Gblanh Kassy François-Philippe Joseph N'Goran Flore
Imagerie Médicale lmmunologie-Transfusion Sanguine Oto-Rhino-Laryngologie Cardiologie Médecine Interne Sromarologie et Chirurgie Maxillo-Faciale Biostatistique et informatique Médicale Psychiatrie Pédiatrie
Akpo . Antoine Anesthésie-Réanimation Danho Simplice Florentin Rodgers Eba François Allou N. Dri Henri Aka Koffi Alain Insa Abdoulaye Roumanatou Yapo Félix Ehouman Serge Auguste Jean Sylvain Gaoussou Ahoua François de Sales Svlvia Helena Luisa B3ssin Jeannette Kobinan Rufin Henri Maxime Djokouéhi Sossé Prosper Vincent Florent Somian Francis Frédéric François Alain Edmond Evelyne Elie Adama Yaobla Hortense
Gynécologie-Obstétrique Maladies Infectieuses et Tropicales Stomatologie et Chirurgie Maxille-Faciale Chirurgie Plastique et Réparatrice Parasitologie Héparo-Gasrro-Entérologie Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Chirurgie Orthopédique et Traumatologie Chirurgie Pédiatrique Neurologie Gynécologie-Obstétrique Médecine du Travail Pneumophtisiologie Anatomie Pathologique Chirurgie Pédiatrique Hématologie Clinique Chirurgie Pédiatrique Pharmacologie Clinique Dermatologie- Vénérologie Biochimie Médicale Bactériologie-Virologie Oto-Rhino-Laryngologie Chirurgie Générale et Digestive Cardiologie Rhumatologie Oto-Rhino-Laryngologie Ophtalmologie Bactériologie-Virologie
39 GBAZI Gogoua Casimir Imagerie Médicale 40 GNAGNE Yadou Maurice Anatomie 41 GJ•HONSAHE Dazé Appolinaire Néphrologie 42 KAKOU Aka Rigobert Maladies Infectieuses et Tropicales 43 KAKOU Guikahué Maurice Cardiologie 44 KAKOU Konan Médard Anatomie Neurochirurgie 45 KANGAB ·Diékouadio : Pédiatrie-Néo-Natalogie 46 Kassanyou SALAMI Anatomie-Chirurgie 47 KOFFI Eric Martin Alain Sénou Chirurgie Générale et Digestive 48 KOFFI Kouamé Santé Publique et Méd. Communautaire 49 KOFFI N'Goran Bernard Pneumophtisiologie 50 KOFFI N' Guessan Marcel Santé Publique et Méd. Communautaire 51 KOKOUA Alexandre Anatomie-Chirurgie 52 KOl'Œ Drissa Psychiatrie 53 KONE Safédé Ophtalmologie 54 KOUASSI Jean-Claude Chirurgie Générale et Digestive 55 KOUASSI Kanga Chirurgie Cardia-Vasculaire 56 LOBOUES-KOUACOc Marie Jeanne d. Arc Hépato-Gastro-Emérologie 57 MANZAN Konan Uroloeie 58 MEITE Mori Immunologie Générale et Médicale 59 N'DRJ-YOMAN Aya Thérese Hépato-Gastro-Entérologie 60 N'GBESSO Roger-Daniel imagerie Médicale 61 N'GOM Abdoukarim Séverin Pneurnopmisiologie 62 NAI\DJUI Manse Béatrice Rééducation Fonctionnelle (Physiatrie) 63 OUATTAR~ DilaïNoël Imagerie Médicale 64 OUATTAR~ Doignan Médecine lmeme 65 OUATIARA Souhaliho Physiologie et Exploration Fonctionnelle 66 OUATIARA Ossénou Chirurgie Pédiatrique 67 OUEGNIN Georges A.rmand Alexis Urologie 68 OUBON Jean Parasitologie 69 OULAI Soumahoro Pédiatrie 70 RJCHARD Kadic Michel Chirurgie Plastique, Reconst et de l'Esthètique ïl SEKA As.si Remi Imagerie Médicale 72 SONM- AFFOUNDAB-
Ossey Benin Mansour Franck Raymonde Marie Happie Ello Jean René Marie Isabelle Apo Laurence Ya Kofli Daho Serge Antoine Biansoit Yoboukoi Agbatouhabéba Viviane Emilie Colette (Ama) Evelyne Léonore Gnankon Chantal Amah Madeleine
Nicole
A.mos Amonchyépo Ablan Berthe OUATTA.RA Boni Michel DlARRA Fataho Ernestine D'Istria Ange Jean-Marie Massara Adama Makan Félix Jean-Claude N'Cho Simplice Séry Romuald Ange Michel Atafy Gaudens Kouao Médard Serge Alloua Corinne Serge Paul Arame lldevert Patrice Séry Fréjus Félix Sêraphin Adéle Elie Kouassi Flavien Hyppolyte Richard Kouakou Emmanuel Kouassi Gustave Alexis Victorien Kouadîo Emmanuel Kouamé Paul Gérard Brahima Kofli Germain Firmin Dibi Benin
Dagra Paul Souleymane Eric Wenceslas Joseph Cho N'Din Cethérine Koffi Maman Y ou Espérance Thérèse Cotran Elisabeth Augustine Mustapha dit Moussa Kouassi René Aya Alphonsine Yao Mathias Aké Absalome Emeraude Eba Chantal Danho Clotaire Luc Djibril Charles Guillaume Sidi Samba Kouabla Liliane Aïssata Emile Nalourao Gboignon Michel Gnangoran Victor Chia Gisèle Eric Emile Gnogbo Yvan Jacques-Olivier Toualy
Immunologie Générale et Médicale Bactériologie- Virologie Pharmacologie Clinique Bactériologie-Virologie Médecine Légale Anatomie-Neurochirurgie Pharmacologie Clinique Anatomie Pathologique Pharmacologie Clinique Physiologie e1 Exploration Fonctionnelle Anatomie Bactériologie- Virologie Médecine du Travail Biochimie Médicale Hématologie Clinique Hématologie Clinique Biostatistique et Informatique Médicale Anatomie Histo-Ernbryo-Cyto-Génétique Immunologie Générale et Médicale Hématologie Clinique Anatomie Pathologique Physiologie et Exploration Fonctionnelle Pharmacologie Clinique Histo-Embryo-Cyto-Gènetique Parasitologie-Mycologie Biophysique A . .natomie-Neurochirurgie
ATTACHES DE RECEŒRCHE
Aya Nathalie Sansan Kouadio Dominique Adj a Henriene Attiényo Honoré
ENSEIGN"EME1'T SECONDAIRE
Hortense Philomène
Marie-Thérèse
Mossouma Georgette Koffi Pierre
Anglais Anglais Anglais
IN T OU :RA NC E ,\ L·Asl'IRJ1"f" c:m:t L.:\STl]MATlQVf.
l,NtRODZUCTION
l'Ht:St: DE DOCTORAT EN ~IEDEC:l~E l'RESlt:-TF,t; ETSOIJI t;NJ;E Pt.:BLIQIJ,.;MENT PAK M. S:ani11~1011ouo nncu ,~ 18tOJ ,2004
IY TO t.t:RAKCE A 1: .-\ !o.1 -'I IU N f.• cnsz L·ASTllkUTIQt:E
Depuis un peu plus d'un siècle, l'acide acétylsalicylique {Aspirine®) a
été largement utilisé pour ses propriétés antipyrétiques, analgésiques, anti
inflammatoires et anu-aqréqant plaquettaire. Cependant, peu après son
introduction dans la thérapeutique, de nombreuses manifestations que l'on
qualifiera de "type allergique" ont été rapportées, mais avec une fréquence
rare par rapport à la grande utilisation en prescription ou en automédication
de l'aspirine. Le mécanisme de ces manifestations étant encore largement
débattu malgré les recherches de ces 30 dernières années, il est apparu
prudent de ne pas utiliser le terme "allergie" mais de se contenter de celui
d'hypersensibilité ou d'intolérance à l'aspirine (50) ..
Parmi les manifestations de cette intolérance à l'aspirine, l'asthme
semble occuper une place prépondérante. L'asthme est une maladie
inflammatoire chronique des bronches qui, chez des individus
génétiquement prédisposés, entraîne des épisodes d'oppression
thoracique et de toux, particulièrement la nuit et/ ou au petit matin.
Ces symptômes sont généralement associés à une obstruction bronchique
d'intensité variable réversible spontanément ou sous l'effet de la
thérapeutique. Cette inflammation entraîne une majoration de l'hyper réactivité bronchique à divers stimuli. En 2001, dans le service de
Pneumologie du CHU de Cocody, KOFFI a montré que l'asthme est une
pathologie fréquente en Côte d'Ivoire. En milieu hospitalier, elle représente
5% des malades hospitalisés et 25% des malades vus en consultation de
Pneumologie (32). Cette même étude a révélé, à partir de l'interrogatoire
des patients, que 6,76 % des asthmes sont d'origine médicamenteuse et
que dans cette variété, l'aspirine est au 1er rang des médicaments
incriminés (66,67 % des cas ).
TH~SE OE IX>CTORAT EN ~11:.DECr.-.'E PH:f.SENTEE t:TSOlJJl-'.SUt; PUD!.JQliE~H;NT l'AR M. s.,,..,.~1011ouo nROU le 111103/2004
Il nous est alors apparu important d'étudier cette forme particulière
d'asthme qui jusqu'ic i n'a fait l'objet d'aucune publication en Côte d'Ivoire
bien que revêtant une gravité potentielle .
L'objectif général de notre étude est d'identifier le profil de l'asthmatique
sujet à une intolérance à l'aspirine.
Les objectifs spécifiques sont de :
Identifier le profil épidémiologique des patients asthmatiques sensibles à
l'aspirine
Préciser les caractéristiques cliniques de la maladie de WIDAL
Préciser les aspects paracliniques de cette affection.
Déterminer les principes thérapeutiques et apprécier l'évolution à moyen
terme de l'asthme à l'aspirine.
................. ··-··"······ ··-···· ·-· THESI:. DE IX>CTOKAT EN MlmEC.:JNt; PRESE:-.TEE ETSOUTENUt: l'UBUQUEMENT PAR
M.S,,murlOIIOUOUROU lot 18/0)fl004
IN Tt)L l. l{ , \ '.\ ( .'E A L ',\S l1IH.Jt..l('" {.'IJEZ t·As111M,\110l 1,
VVfMltVt VA~llt : / t;t~tl2ALITt~
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CHAPITRE 1 : GENERALITES SUR L'ASPIRINE
1- HISTORIQUE
L'histoire de l'aspirine commence il y a plusieurs millénaires avec les
Sumériens qui utilisaient les feuilles de saule comme antidouleur, puis
HIPPOCRATE (env. 460-377 av. J.C.) qui préconisait, pour soulager la
fièvre, une décoction d'écorce de saule blanc (sa/ix a/ba). Au XVllléme
siècle, un pasteur, Edward STONE, de Chipping Norton (Oxfordshire,
Angleterre) utilise ce même breuvage comme remède antidouleur et
antypirétique. Son raisonnement se fonde sur deux observations qui, bien
que peu scientifiques, sont caractéristiques des débuts des médicaments.
• Première constatation : la saveur amère de la décoction
de saule lui rappelle celle de l'écorce de quinquina
(principe actif : quinine) importée depuis peu par les
Jésuites en Europe pour soigner la malaria. (Même
saveur, même propriétés et .. moins chère).
Deuxième constatation : la théorie des signatures. A
cette époque, les fièvres étaient fréquentes dans cette
région humide de l'Angleterre. Or le saule est un arbre
qui affectionne les régions marécageuses et qui
supporte donc l'humidité. Il doit donc contenir les
principes qui lui permettent de résister à de telles conditions.
Un pharmacien français, Pierre J. LEROUX (1795-1870), applique à
l'écorce de saule les "recettes" utilisées pour extraire la quinine de l'écorce
de quinquina. Il isole et teste le principe actif qu'il nomme la salicifine.
THl-:Sf, ce DOCTORAT EN MEl>ECJ~E PRl::St:l\TIE ET SOUTE.NUE VUBIJQUf:~tENT PAR M.S.mutlOUouonnou le tll/OJ/1004
.''."!? _LERANCE A L'ASPlRJ.sE'•cHE2: 1_.·'."sTIH,·IATlQUf:.
En 1835, à Berlin, Karl J. LÔWIG, isole et identifie l'acide salicylique
comme étant le principe actif d'une plante à propriétés antipyrétiques, la
reine des prés ou spirée ulmaire (spirea u/maria). Peu après Raffaele
PIRIA de l'Université de Pise (Italie) retrouve cette substance à partir de la
saliciline qu'il identifie comme étant le résultat de la condensation de
l'alcool orthohydroxybenzylique et du glucose.
L'acide salicylique n'est pas le remède parfait Il présente différents
effets secondaires tels qu'une saveur très désagréable et l'irritation de la
bouche, de l'estomac et de l'intestin. En masquant certains groupements,
il est possible d'atténuer ces désagréments tout en gardant les aspects
positifs de la molécule. En 1853, Charles GERHARDT à Montpellier
(France) réalise la synthèse de l'acide acétylsalicyiique.
~a méthode de GERHARDT étant difficilement réalisable, Félix
HOFFMANN met au point une nouvelle métnode de synthèse de l'acide
acétylsalicylique. L'histoire raconte qu'HOFFMANN avait été poussé dans
ses recherches par le désir de soulager les douleurs de son père atteint de
rhumatisme articulaire très douloureux.
Cette molécule fera l'objet en 1899 d'un brevet sous le nom
d'ASPIRINE®. Ce nom provient de la conjonction du préfixe a- (la réaction
d'acétylation et de -spirine pour la spirée. Les premiers comprimés seront fabriqués par BAYER en 1900 .
..••.•....•.......•................................................... ,_ ,_ -.- --·- THESE DE 1XX..'TORAT EN m:m:CJNF. PRESE!\"TEE ET SOlJTENUE l'UHI.JQL:IC:.MENT PAR
!1.I.S..111utlOIIOUORROU t.: 18/0312004 6
11- PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES (84)
L'aspirine est l'ester salicylé de l'acide salicylique. Elle est
rapidement hydrolysée in vivo en acétate et salicylate. Elle se présente
sous la forme d'une poudre blanche cristalline ou de cristaux blancs qui
peuvent avoir une légère odeur. Elle est partiellement soluble dans l'eau et
complètement soluble dans l'alcool.
Chaque gramme d'aspirine contient approximativement 760 mg de salicylate.
La stabilité de l'aspirine dépend du degré d'humidité, de la
température et du pH. Plus la température et le degré d'humidité sont
importants, plus l'aspirine est hydrolysée en acétate et en salicylate,
émettant une odeur vinaigrée La stabilité de l'aspirine est maximale pour
un pH compris entre 2 et 3, intermédiaire pour un pH de 4 à 8 et minime
pour des pH inférieurs à 2 ou supérieurs à 8.
Des solutions aqueuses peuvent être obtenues à partir de poudres
ou de comprimés effervescents tamponnés. Le pH de ces solutions se
situe entre 6 et 7 et l'aspirine reste non hydrolysée à plus de 90% pendant approximativement 1 o heures à température ambiante.
111- PHARMACOCINETIQUE
La pharmacocinétique de l'aspirine est variab!e selon la forme galénique.
111-1 RESORPTION
Lors d'une administration orale, l'aspirine, massivement résorbée au
niveau de l'estomac et du duodénum (80 à 100%), est hydrolysée partiellement au niveau de la muqueuse intestinale et lors du premier passage hépatique.
THESE DE DOCTORAT EN Mrn1-:c1:-iE rRESENTEE ET SOlfl"FlWI:: J>UBUQUE~-IENT PAR M.S11nmtlOIIOUOHkOU le 111/0JllOCM
La biodisponibilité de l'aspirine non hydrolysée issue des formes
gastro-résistantes serait moindre que celle issue des formes galéniques
habituelles, qui est de 40-50%. Le pic plasmatique est atteint en 20
minutes à 2 heures pour les formes solubles et à libération rapide et en 6 à 8 heures pour les formes gastro-résistantes. Ces dernières peuvent être
résorbées plus rapidement si elles sont croquées (11). En cas d'administration rectale, la résorption est lente et dépend du
temps de contact. En général, de 20 à 60 % de la dose est résorbée si le
suppositoire reste en place pendant 2 à 4 heures et de 70 à 100 % si le contact est d'au moins 1 O heures.
111-2 DISTRIBUTION
L'aspirine a un volume de distribution de 0, 15-0.2 1/kg. Elle diffuse
dans la majorité des tissus et des fluides corporels. A la différence de
l'acide salicylique, elle est peu liée aux protéïnes plasmatiques.
Cependant, l'aspirine peut acétyler l'albumine sérique, gênant la fixation
d'autres molécules comme la phénylbutazone. L'acétylation de l'albumine sérique est. quant à elle inhibée par le salicylate (9).
111-3 METABOLISME
La demi-vie plasmatique de l'aspirine est de 13 à 31 minutes. Une
partie est hydrolysée en acétate et salicylate par les estérases présentes dans la muqueuse gastro-intestinale.
Après absorption, l'aspirine non hydrolysée est hydrolysée par les
estérases principalement hépatiques, mais aussi plasmatiques, érythrocytaires et du liquide synovial.
TUF.SE DE 00Cll)JUT EN MEDECl~J:: PRESENTEE ETSOLrfl;,\"UF, PUDUQUF.MENT P,\R M.Sa,u11~1ououonRou 1c 181<1112004
THROMBOXANE - V ASOCONSTRJCTEUR - AGREGANT PLAQUETTAIRE
LEUCOTRIENES - ANTI INFLAMMATOIRE
PAROI VASCULAIRE
1 PLAQUETI"ES
Figure 1: Schéma du métabolisme de l'acide arachidonique et du mécanisme d'action de l'aspirine
A dose faible, l'aspirine a un effet anti-agrégant plaquettaire. A dose moyenne, l'aspirine a un effet anti-inflammatoire et antalgique A dose forte, l'aspirine a un effet agrégant plaquettaire.
TIIESf,; DE IXlCTOltAT «x i·lt:l)F.CJNl: PRfSENTF.E ET SOlITtNUt: l'UDUQUt:Mt:NT PAR M.SamudOIIOUOUllOU le 1810)/1004 10
La COX possède 2 sites catalytiques : le premier a une activité cyclo
oxygénase qui transforme l'acide arachidonique en prostaglandine G2 (PG
G2) et le second a une activité péroxydase, qui transforme la PG G2 en
prostaglandine H2 (PG H2). La PG H2 est ensuite transformée par des
isomérases spécifiques en prostaglandine E2, F2a , 12 (prostacycline) et en thromboxane A2.
Il existe 2 types de COX (39 ;74):
COX-1 est constitutive de la paroi des cellules et localisée
préférentiellement dans les cellules nerveuses, les plaquettes, les
cellules de la muqueuse gastrique et celles des tubules rénaux. Elle
est donc exprimée de façon ubiquitaire dans l'organisme et assure la
synthèse physiologique des prostaglandines dans le but de maintenir
l'homéostasie. Elle est impliquée dans la synthèse de prostacycline
au niveau de l'endothélium, de thromboxane A2 au niveau de l'estomac et de PG E2 au niveau du rein.
COX-2 est localisée préférentiellement dans les cellules
inflammatoires et dans celles des articulations. Elle est induite en
rèponse à des stimulations spécifiques (cytokines, facteurs de
croissance) et assure la synthèse de prostaglandines qui ont pour finalité les fonctions de défense de l'organisme (8 ; 31 ; 65 ; 88)
notamment la lutte contre l'inflammation.
Globalement, l'aspirine bloque l'activité des cyclo-oxygénases dans les
membranes des cellules et empêche donc la production de prostaglandines.
11
......... ~~?.!!'._~~~-!:: A 1.'A~PIK~~~"CIIFZ L'ASTHMAllQUt.:
IV- APPLICATIONS THERAPEUTIQUES (84)
IV-1 EFFET ANALGESIQUE (84) Lors de lésions inflammatoires, de nombreuses molécules comme la
sérotonine, l'histamine, la bradykinine et les prostaglandines sont libérées
par les cellules endommagées. La sérotonine, l'histamine et la bradykinine
activent les récepteurs à la douleur, qui émettent des messages
douloureux. Les prostaglandines, elles, sensibilisent ces récepteurs
nociceptifs en abaissant leur seuil minimal de stimulation. Une stimulation
peu douloureuse au départ le devient sous l'action des prostaglandines,
puisqu'elles augmentent la sensibilité à la douleur.
L'aspirine, en bloquant l'activité des cyclo-oxygénases, empêche la
production de prostaglandines à l'endroit même de la lésion. Elle élève le
seuil de stimulation des récepteurs, donc diminue la sensibilité à la
douleur.
L'effet analgésique de l'aspirine s'exerce au niveau périphérique et
central. L'action centrale ce l'aspirine ne s'accompagne d'aucun effet
secondaire sensoriel, moteur ou du SNA.
russe D~'. DOCTON.AT F.N ~IEJlf.CIN~: PKfJiE:-..'TEE l:TSOlJIUll.iE Pl.i13LIQUEMt.:N'r PAR ~I.S..murt0110uom~ou le 1810)/2004 12
INTO[,t-;KANC.:J:: A L'ASPIRINE., CIIEZ L' ASTIIMA11QUE
Figure 2 : Effet analgésique de l'aspirine [1]
L'aspirine combat la douleur en réduisant la sensibilité des
récepteurs nociceptifs et en réduisant la libération de substance P par la PG E2 [1].
uœse DE l'\OC'l'()IUT EN MEDf.CINE PRF.SENTf.F. er SOlITENUt: PUDLIQUE.\U;ITT PAR M.S.m'"'IOIIOUOBROU le 11/03/200• 13
IV-2 EFFET ANTIPYRETIQUE (84)
La régulation de la température corporelle résulte d'un équilibre
entre production et perte de chaleur. L'intégration de ces données est réalisée au niveau hypothalamique.
La fièvre est la conséquence de la libération d'un facteur pyrogène
dans la circulation systémique, qui atteint le SNC et stimule l'aire hypothalamique préoptique.
En cas d'infection, les macrophages qui interviennent libèrent de !'interleukine 1 {IL 1) au site de l'infection. Cette interleukine est véhtcutée par la circulation générale jusqu'à !'hypothalamus, structure du SNC où se
trouvent des cellules nerveuses thermosensibles qui constituent le « thermostat » de l'organisme.
L'IL 1 induit la production de prostaglandines, et notamment de PG E2, par
les cellules de !'hypothalamus Cette PG E2 infiuence les neurones
thermosensibles dans le sens d'une élévation de la température du corps.
Chez un sujet fébrile, le « thermostat hypothalamique » est réglé pour une
température plus élevée que la normale. Les neurones thermosensibles
vont déclencher une série d'actions destinées à accroître la production de
chaleur en augmentant l'activité musculaire (frissons et tremblements),
mais aussi à diminuer les pertes de chaleur, par vasoconstriction cutanée.
L'aspirine, en bloquant l'activité de la cyclo-oxygénase, interrompt la
production de prostaglandines dans !'hypothalamus. Le réglage des
neurones thermosensibles revient à la normale et la défervescence se
produit, traduite par les pertes de chaleur par sudation et par vasodilatation.
Par ailleurs, la prise d'aspirine au cours de la grossesse ne semble
pas augmenter le risque hémorragique maternel ou fœtal, comme le
témoigne une méta-analyse récente (29).
Pour des posologies importantes et prolongées, il existe un risque de
fermeture du canal artériel et d'altération de la fonction rénale. A partir du
5•m, mois, le traitement par aspirine à des doses antalgiques,
antipyrétiques ou anti-infiammatoires expose à une toxicité cardio
pulmonaire par fermeture prématurée du canal artériel avec hypertension
pulmonaire ainsi qu'à une altération de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec oligohydroamnios.
Des études réalisées chez des femmes traitées par des doses
inférieures à 325 mg/j n'ont trouvé aucune augmentation du risque relatif de fermeture du canal artériel (29).
Enfin, du fait de son passage dans le lait maternel, la prise d'aspirine est déconseillée pendant l'allaitement.
VIII- INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES (84)
L'aspirine est hydrolysée par les carboxylestérases en acide salicylique. Même si des interactions métaboliques sont théoriquement
possibles entre l'aspirine et d'autres médicaments, il n'existe pas à ce jour d'éléments permettant d'affirmer que l'hydrolyse de l'aspirine soit affectée.
Cependant, un certain nombre de médicaments sont connus pour modifier
la résorption de l'aspirine. Il s'agit des anti-acides, du charbon activé, de la
cholestyramine et du métoclopramide. La caféine et le mélopropo/
augmentent le pic d'acide salicylique après absorption d'aspirine et la prise
conjointe de dipyridamole et d'aspirine entraine des concentrations plasmatiques plus élevées d'aspirine (28).
TIIE.°'t; DE DOCTOIUT f.N MEDECt:,.;t: PRESE~Tf.E. f.TSOIJŒNUE PUBLIQUl:.M~;NT PAR ~I.S:11m1t'IOIIOUOBROU t.: 18/03/2004 23
L'acide salicylique est fortement fixé aux protéines plasmatiques et la
plupart des interactions décrites font intervenir un déplacement des
médicaments associés des protéines plasmatiques. C'est le cas pour les
sulfamides hypoglycémiants, les anti-vitamine K, le méthotréxate, le
diclofénac, le f/urbiprofène, l'isoxicam, le kétoprofène, le naproxène et la onénvtoïne.
Le déplacement de ces médicaments des protéines plasmatiques
s'accompagne d'une augmentation de leur clairance et, par voie de
conséquence, d'une diminution de leur concentration plasmatique.
L'acide salicylique peut inhiber le métabolisme de certains
médicaments associés : salicylamide, acide valproïque et zomépirac. Il
s'agit probablement d'une inhibition compétitive car le métabolisme de
l'acide salicylique est également inhibé. Enfin, pour l'acide valproïque et le
zomèpirac, il existe de façon concomitante un déplacement des protéines
plasmatiques, comme en témoigne l'élévation des concentrations des médicaments non liés aux protéines plasmatiques (28).
Certains médicaments peuvent modifier le métabolisme de l'acide
salicylique; une inhibition de son métabolisme a été décrite pour l'acide
benzoïque, le salicylamide, le zomépirac et la cimétidine. A l'inverse,
l'élimination de l'acide salicylique est augmentée par les contraceptifs
oraux et les corticoïdes. En dépit du fait que seule une faible quantité
d'acide salicylique est excrétée inchangée dans les urines, celle-ci est
néanmoins capable de diminuer la clairance rénale de certains
médicaments. L'acide salicylique déplace des protéines sériques et réduit
la clairance de l'acétazolamide et du méthotréxate, entrainant une
augmentation de la fraction libre circulante. Il réduit aussi la clairance
rénale de vtnaométectne, mais dans ce cas la clairance hépatique augmente, la résultante n'étant pas significative.
··············--·-·-··········· .. ····················-·····-···· TIIESE DE DOCTOKA'r tN MEDECl'.\'E rRESENTEf. f:TSOUTE~UE PUDLIQUf.MEr,,-r PAR
M. Samuc,IQHOUO 13ROU le 18/03/201.H 24
INTO l,H I.A NCf. ,\ 1.',\S l'lR IX F.'''C llF..Z L 'A STHM ,\llQ \l~
Enfin, l'aspirine diminue l'effet uricosurique du probénécide et de la
benzobromarone par compétition au niveau des tubules rénaux.
Enfin, il n'est pas inutile de rappeler que chaque prescripteur doit
tenir compte de l'effet hémorragique cumulé qui apparaît lors de la
prescription conjointe d'aspirine et de thrombolytiques, d'héparmes,
d'anticoagulants oraux, d'autres antiagrégants plaquettaires ou autres
AINS.
THESE DE DOC."TOl!,.\T u,; Ml:'.Ul:'.CINE PRESEJ\'TEE F,T .SOIJll:JWE PUBUQUfrn:;xr PAR .1.1. Sumul"IOIIOliO UROU le lil/0)(200-1 25
etc., peuvent parfois en rendre compte. Un même symptôme peut donc être de mécanisme physiopathologique différent.
111ESE Dl~ (XX;TOR,\T •:N MEDECl~E PIŒSEN1liE ETSOlITF:NUE PUDIJ()\iEMl:Nf l'AR M. s~u,udOIIOUO BUOU le 18/0J /2004 27
Plus récemment, la plupart des auteurs se sont accordés pour
distinguer 2 types de manifestations de l'intolérance à l'aspirine et aux AINS (6 ; 80) :
-1•' type associant: bronchospasme, obstruction nasale, rhinorrhée -2•m, type (cutané) associant: urticaire ou œdème de QUINCKE
Ill- EPIDEMIOLOGIE
111-1 FREQUENCE
Les données portant sur la fréquence de la maladie de WIDAL sont
très variables selon les populations étudiées et surtout selon les critères utilisés par les auteurs (20 ; 25).
Pour GENERO-GYGAX et GUEf31N (23), les enquêtes fondées sur
l'interrogatoire la situe entre 1, 7 et 5,6% des asthmes de l'adulte tandis
que les tests de provocation orale à l'aspirine l'estiment à 8-28% chez l'adulte.
BENITAH (33) affirme que 3% des asthmatiques ont une histoire
évocatrice de maladie de WIDAL et que cette fréquence passe à 10% en
utilisant les tests de provocation orale quand DELANEY, lui, trouve respectivement 1, 7% et 20%.
Dans une revue de la littérature, GRILLIAT et coll. (25) relèvent d'autres résultats portant sur des patients asthmatiques :
- 1, 7% pour CHARPIN sur 3494 dossiers
- 3% pour HALPERN SUR 2610 dossiers
- 2,3% pour BRUCE et PERSON sur 1205 dossiers
SAMTER, quant à lui, estime que la maladie de WIDAL toucherait 0,2% de la population générale.
Tlllt'it: DE 00<..~rORAT EN MtOECINf. PRESE~"TEE ET SOUTENUE PUHUQUEMENT PAIi. M.S:11uu •. r oncuo unou ,~ tlf/OJ/2004 28
Certaines études ont évalué la fréquence de la maladie de WIDAL
chez les patients porteurs de polypose naso-sinusienne .
11,5% pour KOUBAA et coll. (33), fréquence sous-estimée
puisqu'il n'a pas pratiqué de tests de provocation orale systématique chez ces patients
SERRANO et WESSEL (71) rapportent que 5-25% des porteurs de polypose font une maladie de WIDAL
111-2 AGE
L'âge de survenue est la première singularité de la maladie de
WIDAL puisque les asthmes infantiles sont très rares alors que l'enfance
constitue la période d'éclosion des manifestations réaginiques (25). Dans
la majorité des cas, la maladie de WIDAL n'apparaît qu'à l'âge adulte (23):
entre 30 et 50 ans pour GRILLIAT et coll. (25)
39 ans (avec des extrêmes de 28 et 60 ans) pour KOUBAA et coll. (33)
- 44,5 ans pour SERRANO et WESSEL avec des extrêmes de 22 et 65 ans (71)
PRADALIER et coll. (55) révèlent que l'âge moyen d'apparition
de l'asthme est 39+/-12 ans avec des extrêmes de 7 et 63 ans ;
et que l'âge moyen d'apparition de l'hypersensibilité est de 42+/- 11 ans avec des extrêmes de 20 et 64 ans.
111-3 SEXE
Le sexe féminin semble être le plus souvent intéressé avec par exemple 55% pour KOUBAA et coll. (33), 58% pour PRADALIER et coll. (55) et 57-70% pour GENERO-GEYNAX et GUERIN (23).
11JESE DE 1>0CTORAT t;N ~fEDECIN"~; PRESENTÉE E1:S0tJTENUt: l'UJJUQt1~'.MENT PAR 29 M. S..muclOIIOUO Bl~OU le 18/03/2004
lN'T (>l.l.ll:1\NCF. A J: ,\S l'IIUN E.,C llE7. l.',\S"rllM A 11Q \JE
Cependant, SERRANO et WESSEL (71) font ressortir dans leur
étude une égalité d'atteinte des 2 sexes chez les patients porteurs de
polypose alors que, 15 ans plus tôt, SERRANO et coll. (66) avaient
recensé 26 hommes et 5 femmes (sur un effectif de 31 patients porteurs de polypose) soit respectivement 84% et 16%.
111-4 ATOPIE
Le problème de terrain atopique est controversé (23). Il s'agit
habituellement d'un asthme intrinsèque (6 ; 25 ; 33 ; 48 ; 71 ) mais
certains auteurs trouvent un pourcentage d'atopiques non négligeable
parmi leurs patients asthmatiques à l'aspirine. Ainsi, la fréquence des
antécédents familiaux atopiques est de 21 % et celle des antécédents
personnels atopiques de 26% dans l'étude de PRADALIER et coll. (55) ;
des antécédents personnels d'atopie (eczéma, urticaire, rhinite allergique)
ont été notés chez 30 % des patients dans la série de KOUBAA et coll.
(33). Ces variations dépendent de la population étudiée, du mode de
recrutement des patients et des critères d'atopie pris en compte (20).
111-5 ROLE DE L'INFECTION
La plupart des auteurs (20 ; 55) ont émis l'hypothèse selon laquelle
les infections ORL -surtout des voies aériennes supérieures et inférieures
d'étiologie bactérienne et à caractère récidivant joueraient un rôle
déterminant dans la fréquence des poussées d'asthmes d'ou la nécessité d'une surveillance O.R.L. régulière tant clinique que radiologique (23).
THEst: DE DOC.,1>RAT I\N MEDECIN!:-; rRtsENTE..E &TSOUll:NUE rU81.JQUE:,IE;\T rAR ~1.SamudOIIOUOllHOU le lllf0lf2004 30
111-6 TERRAIN GENETIQUE
De rares cas familiaux ont été rapportés mais l'hérédité semble nulle.
Une fréquence particulière du groupe HLA DQWZ a été signalée sur des échantiilons restreints (23).
IV- PHYSIOPATHOLOGIE
La maladie de Fernand WIDAL a suscité jusqu'aujourd'hui de nombreuses controverses pathogéniques non encore closes.
JV-1 LE FACTEUR GENETIQUE (56)
Les formes familiales d'œdéme de QUINCKE, d'urticaire et/ou d'asthme induits par l'aspirine sont très rares.
Cependant, MULLARKEY e: al. (45) ont observé une augmentation
de HLA-DQW2 chez les deux tiers des malades ayant une intolérance aux AINS comparativement aux autres asthmatiques.
DEKKER et al. (16) n'ont pas retrouvé ce fait mais une augmentation
de fréquence de HLA-DPB10301, par contre DPB10401 serait diminué (non observé par L YMPANY et al. (38) ).
QUILRATE et al. (57) ont étudié le système HLA de patients
sensibles aux AINS et à l'aspirine mais ne présentant que des manifestations de type urticaire et /ou œdéme de QUINCKE ou de choc.
Cela par comparaison à un groupe de patients ayant les mêmes
symptômes non provoqués par les AINS. La symptomatologie de ces
patients avait été confirmée par les tests de provocation orale. La
fréquence des allèles HLA-DR11 était de 58,8% dans le groupe AINS
sensible présentant un choc anaphylactoïde mais seulement 15,9% dans le groupe contrôle.
les crises chez les patients aspirine sensibles peuvent être
déclenchées, non seulement par l'aspirine, mais également
par plusieurs autres AINS de structure chimique différente,
ce qui rend la réactivité croisée peu vraisemblable.
IV-3 THEORIE DE LA CYCLO-OXYGENASE
Dés 1975, SZCZEKLIK et al. (81) remarquent que les asthmatiques
sensibles à l'aspirine répondent également par un bronchospasme aux
autres AINS ; le mécanisme de ce bronchospasme r.e repose donc pas sur
une réaction antigène-anticorps mais dépend de l'action pharmacologique
du médicament sur le blocage spécifique de la cyclo-oxygénase dans les
voies respiratoires. Les arguments en faveur de cette théorie sont (48) :
les AINS avec une activité anti-COX déclenchent invariablement une
bronchoconstriction chez les patients sensibles à l'aspirine.
les AINS qui n'influencent pas l'activité COX ne provoquent pas de bronchospasme
il y a une corrélation positive entre la puissance inhibitrice des AINS
Vis-à-vis de la COX in vitro et leur capacité à déclencher les crises d'asthme chez les sujets sensibles
après l'induction d'une tolérance (ou accoutumance) à l'aspirine, il
apparaît également une tolérance croisée envers les AINS qui inhibent la COX.
De plus, chaque malade réagit à une dose qui lui est spécifique et les
patients très sensibles à l'aspirine sont également très sensibles aux autres AINS.
·-···· _ TIIESI: un DOC'TORAT E~ ~ŒOF.CINI: l'RFA~F.NTtE ET sccreaua l'l.UUQUEMl':NT PAR
M S..mut>IOIIOl;OnROU 1~ 1810)12004 33
SZCZEKLIK et al. suggèrent donc que l'action de l'aspirine et des
AINS sur la cyclo-oxygénase aboutit à l'inhibition de la production des
prostaglandines et, de manière préférentielle, à l'inhibition de production
des prostaglandines E, (PG E,) et E2 (PG E2), bronchodilatatrices, au
détriment de la prostaglandine F2a (PG F2 a), bronchoconstrictrice ; ce qui
pourrait conduire à une bronchoconstriction chez les sujets sensibles,
d'autant que la PG E, protège également les mastocytes de la dégranulation (20 ; 33).
Cependant, la production de PG F2a n'est en fait pas différente entre
asthmatiques sensibles ou non à l'aspirine. Aussi s'est développée
l'hypothèse de la déviation, par l'acide acétylsalicylique, du métabolisme
de l'acide arachidonique membranaire vers la voie de la lipo-oxygénase
(avec production de leucotriènes), par blocage de la voie de la cycle oxygénase.
La réponse de la cyclo-oxygénase s'est donc modifiée chez les
malades souffrant d'asthme à l'aspirine. Il est possible que cela résulte
d'un changement acquis dans le gène de cette enzyme, provoqué peut
étre par une infection virale latente (79). Cette molécule anormale pourrait
produire des métabolites stimulant la 5-lipo-oxygénase(5-LO) et conduisant à l'augmentation de la libération de leucotriènes.
Au cours de l'activation de la cellule par un stimulus spécifique,
l'acide arachidonique (AA), libéré par la phospholipase A2 cytosolique, est
métabolisé en leucotriène A,. (L T A4) par l'enzyme 5-LO. L T A4 peut être
métabolisé en L T 84 par les cellules qui possèdent la L T A4 hydrolase et en
leucotriènes cystéïniques (cys-L Ts) par les cellules qui possèdent la
synthase de leucotriène C4(L T c.). Le L T c. peut par la suite être métabolisé en leucotriène 04 (L T 04) et en leucotriène E4 (L T E4) (39).
THESE DL IX>C'TOKAT E:-1 ~Œm:clNE PRl~ENTfüi sr SOL'Tt:NUE l'UDIJQUEMEJ•;T PAR M.SonnudOIIOVOUROU k l!I/OJ/2004 34
IN TO LE R AN C E A L 'A S l'l~ l~ l:....,C lltl. L 't\ST IIM A T l<) l i
De nombreux auteurs confèrent une place particulièrement
importante aux cys-L Ts dans les réactions respiratoires induites par l'aspirine.
Les malades atteints d'asthme à l'aspirine se caractérisent
fréquemment par une production de base de cys-L Ts augmentée, mise en
évidence par la mesure de l'excrétion urinaire de L T E •. Il y a augmentation
de l'élimination urinaire de L T E4 après une réponse précoce à la
stimulation bronchique par un antigène, après un asthme post-exercice,
après stimulation bronchique au PAF-acéther et après provocation à l'aspirine par voie orale ou bronchique chez des sujets intolérants à l'aspirine.
Plusieurs auteurs ont montré qu'il existait une augmentation de la
libération de leucotriènes lors du test à l'aspirine chez les malades
sensibles à ce médicament présentant un bronchospasme, tant dans le
liquide nasal après provocation nasale à l'aspirine que dans le liquide de
lavage bronchique (75) après test d'inhalation à la lysine aspirine ou après
provocation orale ou au niveau de biopsies bronchiques (14; 41).
De même, une augmentation de L T E4 a été notée dans les urines (49) et celle-ci diminue après accoutumance à l'aspirine (47). Il est donc
possible que l'aspirine facilite la libération des leucotriènes en limitant la production de PG E2 (82), le produit principal de la cyclo-oxygénase dans
les voies respiratoires (51). ln vitro, la PG E2 réduit la synthèse des
leucotriènes dans de nombreuses cellules inflammatoires. ln vivo
également, une bronchoconstriction induite par l'aspirine et l'augmentation
de l'excrétion urinaire du L T E. qui l'accompagne, peuvent être inhibées
par inhalation préalable de PG E2 (72). Ainsi, les AINS peuvent déclencher
des réactions indésirables dans les bronches et dans les poumons, en
réduisant la suppression de la synthèse des cys-L Ts induite par la PG E2.
'' ,.,, ······· nuse DE lXX:TORAT ëN M•:m.;CJNI::'. l'UI\SESTEF. ET SOlJTENL:I::'. l'lirlLIOUEMJ::Vr PAR
:,.1 Sa1111.11·IOJlûUO UROU I" l8/0)1;:ut14 35
Néanmoins. des arguments supplémentaires sont nécessaires pour
expliquer le fait que les AINS ne déclenchent pas une augmentation
identique chez les asthmatiques tolérant l'aspirine.
La découverte de l'augmentation de l'expression de la synthèse de L T
c. dans l'asthme à l'aspirine (14) peut expliquer ce paradoxe. Bien que les
AINS puissent réduire effectivement la synthèse de la PG E2 chez tous les
sujets asthmatiques, seuls les malades intolérants à l'aspirine ont de
nombreuses cellules productrices de L T C4 pouvant être libérées de l'effet
inhibiteur de la PG E2. Cela conduirait à la libération des cys-L Ts et à une
bronchoconstriction uniquement chez les patients avec un asthme à l'aspirine.
Quoi qu'il en soit, le rôle des cys-L Ts semble être très important dans
l'asthme à l'aspirine La preuve du rôle fondamental de ces médiateurs
commence à être confirmer par l'utilisation des médicaments anti leucotriènes dans le traitement de ces malades.
Cette théorie de la cyclo-oxygénase ne peut cependant pas expliquer
tous les cas rencontrés en clinique puisque certains patients présentent
des réactions seulement à certains AINS, avant tout du groupe pyrazolé,
même si ces AINS « inactifs » sont de forts inhibiteurs de l'activité cycle oxygénase.
Par ailleurs, certains éléments s'intègrent mal dans cette théorie ( 55) :
la prévention du bronchospasme à l'aide du cromoglycate
l'existence d'une période réfractaire après l'induction d'un bronchospasme par /'aspirine
la possibilité d'une tolérance à ce produit par la prise régulière de celui-ci
l'effet préventif des vitamines C (anti-oxydant) et E
TIIF.SE DE üOCTORA'I' EN MF.DECINE PRESEN'rEF. ETSOUT~:NUE l'Ulll lQUE~H:NT PAR .\1.S...murl01101JODHOU le l8/0Jf2004 36
JNTOJ.EH.ANCI; A L'Al)l'IIUNl:~CIIEZ L'AS1l!M1\Tl(.)t'I
IV-4 AUTRES THEORIES (23)
4-1 Théorie de la dégranulation mastocytaire
L'aspirine pourrait initier la réponse d'idiosyncrasie respiratoire par le
biais d'une interaction non immunologique avec le mastocyte : interaction
soit directe au niveau membranaire, soit initiée par la chute soudaine de PG E2, produit qui stabilise les mastocytes et inhibe leur aécharge (54).
4-2 Théorie de l'activation plaquettaire
Les plaquettes étant particulièrement sensibles à l'effet des
inhibiteurs de la cycle-oxygénase, certains auteurs ont émis l'hypothèse
qu'une réponse anormale des plaquettes à ces produits pourrait participer à l'asthme à l'aspirine par le biais soit d'une libération des facteurs à effet bronchoconstricteur, soit d'une interaction entre plaquettes activées par
l'aspirine et d'autres cellules, conduisant à la libération de substances bronchoconstrictrices.
V- DIAGNOSTIC
V-1 ETUDE CLINIQUE
1-1 Forme typique de la triade de Fernand WIDAL
1-1.1 Polypose naso-sinusienne Ouvrant couramment la scène clinique (23 ; 63), elle débute souvent
par une rhinite vasomotrice, hypersécrétante, perannuelle, rebelle aux
traitements locaux, faisant rapidement place à une congestion nasale puis
à une véritable obstruction nasale. Il survient par la suite des troubles de l'odorat à type d'hyposmie voire d'anosmie (33).
TIIJ::SI:: l)J:: lXX:TOltAT 1::-1 ~U:lll~INI.: l'H.E.SF..NTIŒ Lï SOl,'TENUE l'UllUQUl:~11~:,.-r PAR M ~11m1wlC>IJCH'OIIHOII I<' Jl(10Jl2CNM 37
J~ l 'O J .i; IU NC F. A L 'A S l'IR IN E "'C IIE Z L 'A ST I-IM AT /O l'l
L'examen clinique objective une véritable polypose naso-sinusienne
le plus souvent bilatérale, symétrique, haute, postérieure, à point de départ
ethmoïdal (60). Il s'agit de polypes de taille variable, ronds, translucides,
groupés en grappe de raisin, avec une tendance proiiférative extrême.
Favorablement influencée par la corticothérapie, la polypose naso
sinusienne peut réapparaitre après suspension ou réduction de celle-ci et est caractérisée par sa tendance à la récidive (23).
La polypose naso-sinusienne s'installe progressivement au cours des
années ce qui explique probablement les prévalences variables notées
selon les publications (56). Les céphalées d'origine sinusienne sont
fréquentes incitant à la surconsommation d'aspirine jusqu'à apparition de l'intolérance.
Certains auteurs ont même retrouvé, de manière systématique, la notion de rhinosinusite avec parfois plus de 5 épisodes/an (55). Cette
fréquence explique aussi celle des ponctions des sinus avec lavage
retrouvées parfois à l'interrogatoire et impose la pratique systématique d'une radiographie des sinus chez ces malades.
1-1.2 Asthme
Il débute généralement tardivement et est précédé le plus souvent par des manifestations nasales (23 ; 48). Il s'agit d'un type particulier
d'asthme touchant le plus souvent la femme adulte aux environs de la
quarantaine, s'accompagnant habituellement d'une rhinite, d'une très
fréquente polypose naso-sinusienne, ayant rarement des antécédents
familiaux atopiques (23 ; 33 ; 48 ; 71) et des tests cutanés aux
pneumallergènes positifs (23). Cette notion d'asthme « intrinsèque » n'est cependant pas constante puisque dans certaines études, 1/4 à 1/3 des
patients ont des tests cutanés positifs à un ou plusieurs allergènes (55 ; 56; 59).
1111;.SE Of. !JXTORAT ES Ml:OECINE PRESENTEE ETSOl.111::NUE PUUUQUHl~/\"T l'J\R \l.&u11ul'IOHOl/OIIROU k 11110)12004 38
INTO I.D l.1\;\'Cr. AL 'A Sl'lR J:,.:E"'C IIEZ l."A S 'l'll!.IA 11{)l"f
L'asthme induit par l'aspirine est généralement précédé par une
rhinite acqueuse, riche en éosinophiles, un flush facial, une rougeur
conjonctivale voire un léger œdéme palpébral (48 ; 56). L'aspirine est un
facteur déclenchant fréquemment retrouvé dans les crises d'asthme
mettant en jeu le pronostic vital. L'asthme est déclenché par des doses
variant de 30 mg-parfois moins à 500 mg, voire plus (55).
L'intensité de la crise serait proportionnelle à la dose, mais semble
aussi être fonction de la sensibilité individuelle du malade et du « pouvoir inhibiteur» de l'AINS ingéré par rapport à la cycle-oxygénase. L'asthme
induit par l'aspirine est volontiers grave, hypersécrétant, aggravé par des poussées de surinfection.
Son évolution se fait rapidement vers la dyspnée continue (avec
résistance aux traitements habituels). voire un asthme aigu grave
nécessitant souvent une corticothérapie au long cours.
C'est un asthme chronique qui évoluera pour son propre compte
malgré l'absence de prise ultérieure d'aspirine ou d'AINS du fait de
l'hyperréactivité bronchique non spécifique des malades aspirine sensibles (48)
1-1.3 Intolérance à l'aspirine (6; 23; 48; 56) L'apparition de la sensibilité à l'aspirine survient généralement après
celle de l'asthme. Elle survient souvent inopinément chez un sujet qui,
jusqu'alors, tolérait parfaitement ce produit, mais peut aussi survenir dés la première prise d'aspirine.
11tl~I·: DL DOCTORAT EX !.n:tH:CINE l'RJ;sENTEF. ET SOLT~;NUE l'tiULl(JUF.MF.NT l'AK \I S.u11urlOIIOIJOBKOIJ l.i lllfQ.)12004 39
L'intolérance à l'aspirine se caractérise par la survenue brutale, quels
que soient la dose et le mode d'administration, d'une réaction
bronchospastique de gravité variable, parfois violente, précédée d'une
rhinorrhée et d'une obstruction nasale, confinant à la détresse respiratoire.
Des réactions retardées, parfois après plus de 6 heures, sont signalées.
Les malades ayant donc un bronchospasme induit par des doses
minimes d'aspirine avec un « délai de réaction » retardé ne reconnaissent
pas le rôle de l'aspirine dans le déterminisme ou dans l'aggravation de leur asthme.
Le rôle de l'intolérance à l'aspirine dans le déclenchement je
l'asthme ainsi que son évolution sont difficiles à préciser. Si elle peut
introduire la première crise, elle apparaît souvent bien après le début de la
maladie asthmatique, et par la suite l'éviction du médicament ne paraît rien changer à l'évolution de celle-ci.
1-1.4 Chronologie d'apparition (23; 33; 66)
La chronologie d'apparition des trois éléments de la triade de WIDAL est variable, toutes les combinaisons étant possibles (23 ; 33).
La rhinite précède souvent l'asthme de plusieurs mois ou années. l'asthme apparaissant souvent après polypectomie.
L'asthme peut être le premier à apparaître, suivi de la polypose puis de l'intolérance ou alors la polypose peut être la première à ouvrir le tableau clinique (23).
1 .. 1.s Intolérances associées (23)
Une intolérance à d'autres médicaments ou additifs alimentaires est fréquente, se manifestant par des crises d'asthme (24).
farinae, tyrophagus, glyciphagus, pollens de graminés, poils de chats, poils
de chiens, mélange de moisissures, mélange de pollens d'arbres, mélange
de pollens de plantes) sont souvent négatifs, fonction du terrain atoplque.
Certaines études ont trouvé 73% de tests négatifs avec 21 %
d'antécédents familiaux atopiques et 26% d'antécédents personnels atopiques.
Les tests cutanés utilisant l'aspirine sous forme libre ou conjuguée sont négatifs.
2-5 Biologie (23)
La biologie n'apporte aucun élément spécifique :
une hyperéosinophilie n'est pas rare mais sans valeur d'orientation particulière
le taux d'lg E totales est habituellement normal chez les patients à
tests cutanés négatifs ; il est élevé chez les patients à tests cutanés positifs
les tests in vitro à l'aspirine sont souvent négatifs
diverses recherches d'anticorps anti-aspirine sont restées négatives
rmse DE DOCTORAT E:\' Ml::l>lcCINF. l'RESE:\ïU: F.T SOV1'f.NL1~ PUIJI.JQ{,"F:Mf'.NT r,\R :>.l.S1111uwlOIIOUOHllOU k lllf0}/2004 53
Par ailleurs, DRY, PRADALIER et AUBRY (20) ont étudié les
variations de l'histaminémie et de la sérotoninémie du sang total, au cours
de tests de provocation orale, chez trois asthmatiques sans sensibilité à
l'aspirine et chez cinq asthmatiques aspirine sensibles. Ils n'ont relevé
aucune modification significative de ces deux paramètres malgré
l'apparition d'un bronchospasme important chez les aspirine sensibles.
Ainsi, le mécanisme du bronchospasme induit par l'aspirine chez les
asthmatiques sensibles à ce produit, ne paraît pas, au vu de ces deux
études et des limites de celles-ci, être sous-tendu par des modifications de
l'histamine, de la sérotonine ou des prostaglandines circulantes.
VI- PRINCIPES THERAPEUTIQUES Vl-1 ASTHME A L'ASPIRINE
Le traitement de l'asthme à l'aspirine dans ses règles générales ne
diffère pas des méthodes et des schémas de traitement qui sont utilisés
dans les autres formes d'asthme bronchique. Il existe cependant quelques
spécificités qu'il convient de noter, visant à l'éviction de l'aspirine et d'autres AINS inhibiteurs de la COX.
1-1 Eviction systématique de l'aspirine et des autres AINS Les malades doivent avant tout éviter l'aspirine, tous les produits
pharmaceutiques qui en contiennent de même tous les AINS et
médicaments inhibiteurs de la COX (6 ; 23 ; 48 ; 56 ; 71). Les
médicaments ne doivent donc pas être prescrits sans reconnaissance
formelle de la bonne tolérance, d'où la nécessité de rechercher les
intolérances croisées par test de provocation lorsque la prescription de tels
produits est envisagée. Cela s'avère cependant difficile voire impossible dans nos conditions de travail.
THESE OE DOCTORAT E:-. MEDECIN!::: l'Rf.SE.NTEI! ET SOlJlf.NUE rUUUQUF.MES'r PAR ~i. s~mud OIIOVO UROU le 18/0l /7004 54
l~ IUU::l(.~'\Ct:. A L·.\SPIRINE"' CIIEZ L'AS'lllMATl(Jül:
Plus de 200 produits de la pharmacopée contenant de l'aspirine.
(Voir annexes), il est illusoire de remettre au patient une !iste de
médicaments à éviter, et même dangereux, car une telle liste risque de ne pas être exhaustive.
Il en est de même pour les AINS (Voir annexes). Il vaut mieux indiquer un
ou deux analgésiques de remplacement utilisables sans risque : acide
salicylique, les salicylates, le salicylamide, le dextropropoxyphène, la
benzamide, et le paracétamol, l'azapropazone (Voir annexes).
Quelques cas exceptionnels de réactions indésirables après prise de
paracétamol ont été décrits, surtout lorsque la dose dépasse 1000 mg (48). C'est pourquoi, il est plus prudent d'administrer d'abord un quart, puis la
moitié de la dose prescrite et d'observer le malade pendant 2-3 heures.
r1 ff:SI, 1)1' [X)(ïOKAT J:N MEDl\(1~1: l'IŒSF:NTEE f:T SOI rrF.)\UF. l'IJIII.IQUE:>.·mNT 1'1\R .\1. S~tnu.·IOIIOUU UROU le 18/0J/'2004 55
1-2 lndur.tion de tolérance ou accoutumance à l'aspirine
Après une réaction bronchospastique à l'aspirine, il existe une
période réfractaire pendant laquelle une nouvelle prise d'aspirine ne
déclenche pas de nouveau bronchospasme (23 ; 55 ; 59). Les méthodes
d'induction d'une tolérance à l'aspirine ont pour but d'entretenir
indéfiniment la période réfractaire par consommation quotidienne
d'aspirine, en sachant qu'il existe des phénomènes d'induction de tolérance croisée aspirine - AINS (23).
Certaines études ont suggéré l'intérêt de l'accoutumance à l'aspirine pour l'amélioration de la maladie de WIDAL (5; 11; 19).
STEVENSON {77) a, le premier, en 198.0 mis à profit la période réfractaire
faisant suite à un test de provocation pour continuer à administrer chaque
jour des doses croissantes d'aspirine, jusqu'à ce que la dose de 600mg
soit bien tolérée, maintenant ainsi l'état réfractaire du patient. Ensuite,
l'aspirine est administrée régulièrement à une dose journalière de 600 à
1200mg. En outre, STEVENSON et coll. (78) avaient remarqué que chez
les patients ainsi traités, la dose d'entretien de corticostéroïdes pouvait être
diminuée et que l'état du malade était amélioré tant en ce qui concerne
l'asthme que la rhinosinusite. On notait une amélioration de la rhinosinusite
chez tous les patients et une amélioration de l'asthme chez 50% d'entre
eux. Pour l'asthme, l'amélioration des symptômes paraît dépendante de la dose d'entretien d'AAS.
Ainsi, dans cette étude, 54% des patients ayant pris régulièrement la forte
dose d'aspirine (2,6 g/24h) avaient une amélioration de leur asthme contre 25% de ceux traités à plus faible dose.
TIIE.Slè DF. DO':TOWAT F.N ~IF.DRCJXF. l'RF.SENTF.F. HSOlJJ"E;'<UJ; l'IJHUQUE!-.lhXT PAR M.S..mul•IOIIOUOll».ou le 18/0)/2tkH 56
A l'inverse, BALDOCHI et coll. (5), CASTILLO et coll. (11) et PRADALIER
et coll. (55) concluaient à l'inefficacité de l'accoutumance vis à vis de l'asthme.
En plus de ces résultats contradictoires, il est capital de noter que la
tolérance à l'aspirine disparaît dés que le traitement est arrêté plus
de 48 - 96 heures (23 ; 55; 56 ; 59). Cette tolérance acquise
nécessite donc, de façon absolue, que le patient n'oublie pas la prise
quotidienne de son médicament de peur de se trouver à nouveau
dans le même état que précédemment (c'est à dire intolérant à l'aspirine). De plus, la méthode n'est pas sans danger. STEVENSON
(59) soulignait lui-même que les tests de provocation à l'aspirine et
l'induction de l'accoutumance ne pouvaient être effectués qu'en des
centres spécialisés par des médecins trés entraînés et disposant
d'unités de soins intensifs. Les indications de cette méthode se
trouvent ainsi singuliérement réduites (56 ; 59) : asthmatiques
aspirine-sensibles ayant des symptômes respiratoires non contrôlés
malgré un traitement optimal par corticothérapie inhalée ; ceux dont
les symptômes sont contrôlés par de fortes doses de corticostéroïdes
par voie orale ; ceux nécessitant de manière fréquente polypectorrie ou chirurgie sinusienne.
Enfin, bien sûr, ceux qui nécessitent de l'aspirine ou un autre AINS
pour d'autres affections telles que polyarthrite ou prévention de la maladie thromboembolique.
Cependant, PRADALIER et VINCENT (56) sont p!us réservés que
STEVENSON et coll. sur l'accoutumance à l'aspirine dans la mesure où le
risque gastrique et hémorragique n'est pas nul aux doses préconisées
fortes, où un arrêt de quelques jours détruit l'accoutumance et surtout, ce
type de traitement ne permet généralement pas de supprimer la corticothérapie.le>cale ou 1·a~tibigthér;api1:J~5), _ _
TflESC DE lX>CTORAT C7" ~IEl)IX'INI·: PRF-'ŒNrEE ET SOlITENCJt: PIJUl.JQl;f,~fENT PAR \{. ,-.;.11111<'1()11()1'() IUU)IJ I_. IKf0)/2004 57
1-3 Gestion et éviction de tous les facteurs aggravants (16)
Les facteurs aggravants de la symptomatologie doivent être
identifiés, supprimés. voire traités. Même lorsque ces facteurs ne sont ni
évitables, ni curables, leur connaissance peut permettre au malade de majorer préventivement le traitement et ainsi d'éviter une aggravation.
Ces facteurs sont: tabagisme, infection dentaire, reflux gast10-
oesophagien, exercice, inhalation d'air froid ou d'air humide, stress
psychologique, menstruations et médicaments a bloquants.
L'éviction allergénique ne peut être envisagée qu'aprês une enquête
allergologique soigneuse reposant avant-tout sur l'interrogatoire et les tests
cutanés. Les allergènes les plus souvent incriminés sont : déjections
d'acariens, moisissures, pollens, poils de chat et de chiens, blattes.
Ces mesures doivent entrer dans le cadre général de l'éducation du
sujet asthmatique dont le contenu devra porter sur la connaissance des
signes de gravité, des éléments de sévérité et sur les mesures de gestion de crises. Cette éducation s'attellera à expliquer au patient :
le rôle et l'utüisation des médicaments (traitement de crise, traitement de fond)
effets secondaires éventuels
technique de prise des aérosols (tableau 1)
utilisation de la chambre d'inhalation (tableau 1)
utilisation du débitmètre de pointe
Tllf..SE DJ: IXJCTOKAT ex MF.DF..CINE l'IŒSESTU; UT SOUTENUE l'lJIJLIQUEMt:NT PAR M San11.1t"IOIJOUOIJROll le 11tl03i200.:I 58
TABLEAU 1 : Utilisation correcte d'un aérosol-doseur
Sans chambre d'inhalation Avec chambre d'inhalation
- Retirer le capuchon
- Agiter l'aérosol-doseur - Retirer le capuchon
- Agiter l'aérosol-doseur
- Le maintenir vertical, flacon vers le haut, à 41- Ajuster l'aérosol-doseur sur la chambre cm de la bouche d'inhalation et le maintienir vertical, flacon
vers le haut - Expirer normalement
- Inspirer lentement et profondément, jusqu'à la capacité pulmonaire totale, en déclenchant une fois l'aérosol-doseur en début d'inspiration
- Fermer la bouche e! maintenir une apnée de 1- Maintenir une apnée de fin d'inspiration de fin d'inspiration de 10 secondes 10 secondes
- Ne pas réutiliser l'acérosol-doseur avant 1 minute
- Expirer normalement
- Déclencher une fois l'aérosol-doseur, puis, dans les 5 secondes, inspirer lentement et profondément
- Aérosol-doseur avec chambre d'inhalation
- Nébuliseur
Tltt:St: UE l>OCTORAT E!'-1 )..lf,DEClN'E l'ltfSl·:~TEE ETSOUl't~Llt. l'UHLIOUl!~11.~T PAR .\l.!wu11u1•IOIIOU01mou k 18/0J/2('()4 59
1-4 Place de certains médicaments (12)
1-4.1 Corticostéroïdes (12)
Les corticostéroïdes ont une action anti-inflammatoire trés large. Ils
n'ont en revanche aucun effet bronchodilatateur. Ils induisent :
une vasoconstriction qui réduit l'œdème muqueux ;
une inhibition de la réponse tardive et une prévention de
l'hyperréactivité bronchique après exposition à un allergène;
une diminution de la perméabilité vasculaire ;
une réduction de la migration et de l'activation des cellules
inflammatoires ;
une augmentation de la réponse des !½.récepteurs du muscle lisse bronchique.
Après administration systémique lors d'une crise, les premiers effets
sur la dyspnée et l'obstruction des bronches n'apparaissent que 30
minutes après l'administration orale ou parentérale; ils restent faibles avant 2 heures et atteignent leur maximum entre 4 et 8 heures.
L'administration systémique des corticostéroïdes peut être orale,
intraveineuse ou intramusculaire. La prednisone (Cortancyl®) la
prednisolone (Solupred®), et la méthy/prednisolone (Solu-Médrol®)
présentent le meilleur rapport entre l'effet anti-inflammatoire et les effets
secondaires. La prednisone est rapidement métabolisée au niveau
hépatique en une forme active, la predniso/one, dont la demi-vie
plasmatique est légèrement plus courte. Ces agents peuvent être utilisés :
pour le traitement au long cours d'un asthme sévère ou difficile
restant mal contrôlé par une corticothérapie inhalée à fortes doses et des bronchodilatateurs à longue durée d'action ;
lors d'un traitement de courte durée à fortes doses en cas d'exacerbation sévère ;
TIIESE m: IX)CJORAT E~ ,\11:l>R1Nt,; PRF.SF.l\'TEE 1:."T SOlffENt.ili PliBLIQUEt.ŒNT PAR ~f.S:.imu •. lOHOliOBROU le l!I/Ol/2004 60
voie intraveineuse à la dose de 1 à 4 mg/kg d'équivalent prednisone.
Les effets secondaires sont multiples et peuvent apparaitre rapidement,
mais ils surviennent surtout pour ces cures prolongées, même à faibles doses {plus de 1 o mg/kg) {Tableau Il).
De nombreux corticostéroïdes inhalés sont disponibles ·
béclométasone (Bècotide® 50 et 250, Nexxair®, Prolair® Autohaler,
Spir®), budésonide (Pulmicort®, Pulmicort® Turbuhaler, Pulmicort® pour
Flixotide® Diskus) et, plus récemment, en association avec un 132-
adrénergique à longue durée d'action : fluticatsone et salmétérol
(Sérétide®, Sérétide® Diskus), budésonide et formotéro/ (Symbicort® Tubuhaler).
Les effets indésirables sont minimes : candidose oropharyngée, raucité de
la voix, fragilité cutanée, ecchymoses, mais peuvent aussi porter sur la
densité osseuse et la croissance chez l'enfant. La candidose oropharyngée
peut être prévenue par l'utilisation d'une chambre d'inhalation et le rinçage
de la bouche et de l'oropharynx avec de l'eau après chaque inhalation. Le
passage systémique est très faible en particulier pour des doses inférieures
à 1000 µg/j, et n'expose pas un risque d'insuffisance surrénale. L'action
des corticostéroïdes inhalés est lente (quelques semaines), mais elle
représente actuellement le traitement préventif le plus puissant de la
maladie asthmatique, en raison de ses effets sur la symptomatologie et l'hyperréactivité bronchique, sur la prévention des hospitalisations pour asthme, et sur la diminution de la mortalité.
Les leucotriènes cystéinés ( C4, 04, E4) agissent à tous les niveaux
de l'inflammation en induisant une vasodilatation et un oedème, L ne
hypersécrétion de mucus, un recrutement et une activation des cellules de
l'inflammation (éosinophiles, mastocytes, neutrophiles et lymphocytes). Ils
provoquent aussi la bronchoconstriction et une prolifération des muscles lisses bronchiques.
Les antileucotriènes agissent soit en inhibant la synthèse au niveau
de la lipo-oxygénase (zileuton) ou de sa protéine activatrice (FLAP), soit
en antagonisant de façon compétitive le récepteur aux leucotriènes
cystéinés (récepteur cys-L T1 ). Les antileucotriènes améliorent en
monothérapie le contrôle de l'asthme. En association avec les corticoïdes
inhalés à faibles ou fortes doses, ils permettent de diminuer la posologie de ces agents.
Les antileucotriènes sont plus efficaces que placebo et I½- adrénergiques à
longue durée d'action dans la prévention de l'asthme induit par l'exercice.
Enfin, ils préviennent les crises d'asthme dans la maladie de WIDAL. Mais
l'association corticostéroïdes inhalés et antileucotriènes est, dans le cas
général, d'efficacité inférieure à l'association corticostéroïdes inhalés et f32- adrénergiques à longue durée d'action. Le bénéfice dans les asthmes corticodépendants n'est pas établi.
Les effets secondaires sont peu nombreux, mais des malades traités par
antileucotriènes ont développé un syndrome de CHURG et STRAUSS dont !'imputabilité aux antileucotriènes n'est pas établie. Le montélukast
(Singulair) est présent sur le marché français depuis 1998 sous forme orale.
l~'TOLE.R;\...;t:1,: A 1:,\SPTRINE"' CIŒZ. l.'ASHlM,\TIQl·~
Vl-2 POLYPOSE NASO-SINUSIENNE
2-1 Traitements médicaux (69)
2-1.1 Corticothérapie
Le seul traitement médical réellement efficace de la PNS est à l'heure
actuelle la corticothérapie dont le pouvoir anti-inflammatoire n'est plus à
démontrer. Le mode d'action des glucocorticoïdes est complexe car ils
agissent sur de nombreuses cellules cibles, exerçant sur chacune de ces
cellules plusieurs effets. Ils passent facilement la membrane cytoplasmique
grâce à leur grande solubilité puis rentrent en contact avec leur récepteur
cytoplasmique spécifique. Le complexe récepteur-glucocorticoïde peut
alors migrer dans le noyau où il possède une importante affinité pour l'ADN
se fixant sur les séquences nucléotidiques spécifiques. L'expression de
certains gènes est ainsi régulée en modulant la synthèse de certaines
protéines dont celles impliquées dans les réactions biochimiques produisant les médiateurs de l'inflammation.
Au cours de l'inflammation, les glucocorticoïdes agissent en bloquant
l'activité de la phospholipase A2 par le biais d'une protéine, la lipocortine,
qui empêcherait l'interaction phospholipide membranaire-phospholipase
A,. Ils inhibent donc la chaîne métabolique de dégradation de l'acide
arachidonique en amont, diminuant la production d'acide arachidonique et
donc de prostaglandines et leucotriënes. Les glucocorticoïdes inhibent
également la phospholipase C qui est stimulée dans les cellules effectrices
de l'allergie par le complexe lgE-allergène-recepteur ce qui déclenche une
cascade de réactions aboutissant à la libération des médiateurs de l'allergie.
111F..Së DE D0C1'ûRAT EX :>,,!EDF.CINE l'RJ,:SENTEE ETSOllrENUE PUUUQL!F.MEST PAR ,\f &.murlOIIO!.OUNOli k l810Ji2004 65
Au niveau tissulaire, les glucocorticoïdes agissent sur les trois
phases de la réaction inflammatoire :
- à la phase initiale vasculaire, ils diminuent la vasodilatation et
l'extravasation liquidienne ;
- à la phase cellulaire, ils interrompent le processus d'auto-entretien
de l'inflammation en inhibant la libération des enzymes protéolytiques, en
diminuant la phagocytose et en réduisant l'afflux leucocytaire ;
• à la phase de réparation, ils diminuent la polifération fibroblastique et la synthèse des protéines de la matrice extracellulaire.
Les glucocorticoïdes agissent sur la réponse immunitaire en inhibant
la reconnaissance antigénique, l'activation et la multiplication des
lymphocytes, la production et /ou l'effet des cytokines pro-inflammatoires,
la phagocytose et la synthèse des radicaux libres de l'oxygène. Par contre,
les glucocorticoïdes stimulent la production d'anticorps par les lymphocytes B.
Les glucocorticoïdes peuvent être administrés par voie générale ou
par voie locale, mais le caractère chronique de la PNS doit faire préférer la
voie locale lorsque cela est possible pour diminuer les risques d'effets secondaires.
La corticothérapie par voie générale dans la PNS ne se conçoit pas par voie intraveineuse. La majorité des auteurs utilisent la voie orale (37 ; 69), d'autres lui préfèrent la voie intramusculaire (35 ; 36). Le traitement
continu n'est plus préconisé actuellement et les cures courtes sont recommandées (67 ; 68). La cure courte consiste en la prescription d'une
dose journalière unique et matinale (par exemple prednisone: 0,5 à 1
mg/kg) pour une durée de 8 à 12 jours. Le problème de la tolérance ne se
pose pas dans les cures courtes qui ne nécessitent ni surveillance particulière ni modalités d'arrêt dégressives.
INTO l.l,N.A~'<.1 : ,\ L"ASl'lk lN"E• cnez J:AS11lM,\11Qttl
Par contre, leur répétition peut poser un problème qui n'est
malheureusement que peu abordé dans la littérature : SERRANO fixe la
limite à quatre cures annuelles espacées d'au moins trois mois (67 ; 68)
La corticothérapie locale est le traitement de référence pour la majorité des
auteurs. De nombreux corticoïdes d'action locale soit en suspension
acqueuse (gouttes, pulvérisations ou aérosols) soit en poudre sont
disponibles sur le marché. Le produit ne doit pas être inhalé au cours d'un
effort inspiratoire sous peine d'un passage essentiellement dans les voies
aériennes inférieures. Afin de favoriser la diffusion rhinosinusienne,
certains conseillent l'administration en position tête en bas et en avant (13 ; 36). voire l'administration par un tiers chez un patient allongé la tête
pendante hors du lit (37). L'utilisation d'un appareillage d'aérosolisation
bien que séduisante mais plus contraignante n'a pas été testée.
2-1.2 Antibiothérapie
L'utilisation des antibiotiques ne se conçoit que comme traitement
d'appoint soit très facilement en association avec une cure courte de
corticoïdes soit uniquement en cas de poussée de surinfection franche.
Les antibiotiques sont également préconisés en prophylaxie lors des actes chirurgicaux.
Le choix de !'antibiothérapie, souvent en stratégie probabiliste, se
portera sur des produits au spectre large ayant une bonne diffusion locale.
Les J3-lactamines restent les plus adaptés (amoxicilline + acide
clavulanique) mais en cas d'allergie à ces dérivés, le recours aux
macrolides ou aux sulfamides sera de mise.
THESE 1)1: D<XTON.AT EN ~IF..DECINE PRESE~TE.E. ETSOlJTF.Nt:E PUBUQt:E.Ml::.NT 1'1\R ),.l,S:amua>IOIIOIJOllltotJ le 111f0lf2004 67
1:,;·101.tRA.,CF: A L"ASPIRINE'" CIIEZ L"ASTIIMA110t"i
Si possible, un prélèvement bactériologique guidera la stratégie
antibiotique dans les cas où l'infection est permanente comme dans les
mucoviscidoses, les dyskinésies ciliaires primitives ou les déficits
immunitaires.
Les germes fréquemment rencontrés étant le staphylocoque doré et
surtout le pyocyanique, le recours aux quinolones (théoriquement
proscrites chez l'enfant) voire au traitement parental sera justifié par un
prélèvement bactériologique avec antibiogramme.
2-1.3 Traitement anti-allergique (12)
L'intérêt des traitements anti-allergiques dans la PNS n'est pas
clairement démontré et n'a en fait été que très peu étudié. Certains autei.rs ne voient aucune place pour les antihistaminiques dans le traitement des
PNS ou proposent simplement des mesures de contrôle de
l'environnement ou de l'alimentation dans les PNS avec allergie aux
pneumallergènes ou alimentaire alors que d'autres insistent sur l'intérêt
d'un traitement anti-allergique intensif chez les mêmes patients.
L'immunothérapie n'a pas fait ses preuves dans la PNS, et si elle a été
proposée en pré-opératoire pour améliorer les résultats de la chirurgie ou
même pour éviter le recours à celle-ci, elle ne diminue pas le taux de récidive des polypes.
2-2 Traitements chirurgicaux (12)
Dans l'état actuel des connaissances, les traitements chirurgicaux
pourraient se résumer à la polypectornle et à t'ethmorcectorrue endonasale.
Cette dernière technique semble être associée au risque le plus élevé de
complications en chirurgie endoscopique du nez et des sinus.
1111·:Sl· m: rxx-rou.vr I.N 1'\EIJJ;UNI( l'Rt~lit:NTFr. ET SOUTl!1'.UL l'UIIU(Jlll,~II vr PAR M S,omk·l 01101 U IIH.01" I<> H!IOJ '2004 68
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INTOLERANCE A L'ASPIRINE CHEZ L'ASTHMATIQUE: ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES, CLINIQUES ET THERAPEUTIQUES
N° dossier:
-Aae : c=:::J, 16-25 ans D • 26-35 ans D • 36-45 ansD • 46-55 ans D · • 56- 65ans D • 66-75 ans D • > 75 ans O • non précisé O
-Nationalité : * Ivoirienne D * Africaine D * Européenne D • Américaine O • Asiatique D • Autre O
-Profession : Elève/Etudiant D • Salarié D • Retraité D •ouvrierD • Secteur informel D • Ménagère D • Sans profession D * Autres D * Non précisé D
-Sexe : 0 • M O • F D
li/ANTECEDENTS
A) Familiaux -Asthrne D
oui= 1 non= 0
• prèciser : • AscendantsD • Fratrie O • Collatéraux D
-Intolèrance à l'aspirine : D -tntolérance à d'autres AlNS : D -lndomètactne D • Noramidopyrinc D -Acide niflumlque D • Paracétamol D • Ibuprofène D • Diclofénac D • Kètoprofènc o • Phénylbu tazone 0
• Autres D
Notion d'atopie D Rhinosinusite : o Polypose naso-sinusienne D
Personnels - Médicaux
-Age d'apparition de la l'" crise d'asthme :O• Enfance D • Adolescence D -Age adulte D • non précisé D
· Délai d'évolution : •< 1 an D • 1-5 ans D •5-10 ansD • > 10 ans D · Sévérité de l'asthme: • Intermittent D • Persistant léger D
• Persistant modéré D • Persistant sévère D • NP D - Hospitalisation pour asthme : • PPH • Rëanimation • aucune •NP -Tests cutanés allergologiques: D oui =l non= O
si.oui, préciser : • AcariensD • Pollens O • protéines animales D
• Insectes D • îrophallergènes 0 • Allergènes médicamenteux D
INTOl,ERAJ\'Cf. A I •. AS1'1Rl;\:t:'''CMl'.Z J.'ASTll).IATIQl'J'
• spores Iungiques O • Autres 0 -Intolérance à d'autres AINS : D oui= 1 non= 0
si oui, préciser • lndométacine O • Ketoprofène O • Diclofénac • Acide niflumique O • NoramidopyrineO • PhénylbutazoneO • Ibuprofène O • Paracétamol D • AutresO
- Autres facteurs pouvant déclencher une crise d'asthme : D oui= 1 non= 0 si oui, préciser :
• Poussière D • Fumée D • Humidité O • Froid O D • Autres 0 • Ventilateur D • Peinture D • Parfum D • Chaleur • Climatisation O • Odeur forte O • Pluie D • Animaux 0 • Tapis D • Insecticide D • Saison sèche D. Huile de palme D - Intolérance â. l'aspirine : oui = 1 non "" 0 • Délai d'évolution: * < I an D * 1-5 ansO * 5-10 ans D * > 10 ans 0 •Manifestations de l'intolérance à l'aspirine: préciser: "Bronchose?sme D * obstruction nasaleD * Rhinorrhêe D • Urticaire O • Œdème de Quincke O
- Polypose naso-sinusienne: 0 oui= I rJ.Qn = O • Délai d'évolution: • < 1 an D• 1-5 ans U • 5-10 ans D, > 10 ans D - Rhinosinusite: O oui= 1 non = O - Chronologie d'apparition: D Asthme= A Polypose > P Intolérance= I • A-P-1 = 1 • A-1-P = 2 • P-A-1 = 3 • 1-A-P = 4 • 1-P-A= 5 • 1-A-P = 6
-ti,, Chirurgicaux oui = 1 - Ponction sinus + lavage O - Polypectomie O • 1 fois D •3 fois D • 2 foisO •> fois 0
non= 0 - Intervention de CALDWELL-LUC ou méatotomic D
- Ethmoïdectomie D - Autres D
Ill/ ETUDE CLINIQUE A)Asthme
- Dose ayant déclenché la crise : •< 250 mgO •250-500mg 0 •500-750 mgo • 750-1000 mgO •>lgO
- Délai d'apparition du bronchospasme : • <30mn O • 30-60 mn D • 60-90 mn D • 90-I20mn0 • 120-150mn0 • 150-180 mn D • > 180 mn D
- Traitement entrepris avant admission : • Bronchodilatateurs inhalés O • Bronchodilatateurs S/C ou IV D • Corticothérapie inhalée O • Corticothérapie orale D • corticothérapie rv D • Aucun traitement reçu D
- Résultats du traitement institue : • Amélioration D • Aggravation D • Décès D
- Manifestations cutanées (urticaire et/ ou œdème de Quincke) :D oui= 1 non= 0
•<lh O • 1-2 ho • 2-3 hO •:l-4 h D •4-Sh D • 5-6h D •> 6h D
- Evaluation de la gravité de la crisV l'admission : C • Crise légère D • Crise modérée l.J • Crise sévère ou asthme aigu grave D • Crise avec risque mortel O • non précisé D - Test cutanés allergologiqucs : • positifs D • Anergie D •non précisé D - Radiographie pulmonaire: • normale D • Anormale D • non précise D
• Délai d'apparition :
rnc,e llF. DOCTORAT EX 1'.tE.DU.'INF. »eesesrse ET SOlJ11ôNlJF. l'LULIQUE~IENT P.\R \I .5.im~IOHOUOllitOI' 1~ 18103/200.J 114
IX TOLF.RAXC I; 1\ l.'ASrlRIN!è"' CIIE7, L'AST]l.\lATl(Jl T~
- Anomalies à la radiographie pulmonaire : • Dislen'!3'n thoracique D • Pneumonies D • TuberculoseO • Autres • non précise D
- Hémogramme : • Hyperleucocytose D • Hyperéosinophilie D • non précisé D
B) Examen 0.R.L oui= l
~ Polypose naso-sinusienne D • bilatérale D -unüatcraïe D - Obstruction nasale D •totaleD -partlelle D -Autres pathologies O.R.L D •. si oui, préciser : ..
non= 0
-Rhinite aiguë D -Rhinite chronique D -Otite (s) D -Sinusite (s) D -Hypertrophie des cornets D -Dèviation septale D
-Radiographie des sinus: D oui= l non= 0
-Irnage en cadre des sinus 0 • Image polypoide O -Sinusite â niveau liquide D -Opacité totale unilatérale D -Opacité totale bilatérale D
IV) TRAITEMENT ET EVOLUTION
- Scanner D oui = 1 non = 0 si oui, conclusion .
/\) Traitement Oui = I non = 0 -Corticothérapie inhalée : D • 1000 µg/j D •1000-1500 µg/j D •1500-200µg/j D Corucochérapie peros : D -Corticothérapie IV : D -Broncho-dilatateurs LP: D • B2 longue durée D •Théophylline O -Induction d'une tolérance D -Kinésithérapie: D -Antibiothérapie : O
-Polypcctomic : D
•> 200 µg/j D .
B) Evolution -Amélioration de l'asthme : D -Décès : 0 -Rechute/ récidive 0 -Durêe d'hospitalisation en PPH :
oui= l non= 0
•< 7 j D •21-28jD
•7-14j D •> 28j D
•14-2Ij D
rt!ESE UE llOC'TOkAT 1·.N MEDECINE PIUéSENTEE.1::.T !)0Ull!XUE l'UHI.IOUE.\IEST PAR M. SumuelOIJOUO tJROll le 18/0)/2004 115
IN TO LX IU ."CE A J.'A S l'IR IS E ""C IIF.Z l.'A ~"T II\M l"IO l 'i
INTOL[RANCI\ ,\ l,',\SPIRl:-:J;·~ç11f..l L'J\!-.111MATJ()I. 'l
Lu et approuvé,
Le président du Jury
Pr. SANGARE Amadou
Vu,
Le Doyen de l'UFR
des Sciences Médicales
Pr. DIOMANDE M. Isidore
Vu et permis d'imprimer,
Le Président de l'université de Cocody Abidjan
Pr. TEA G. Célestin
L'UFR des Sciences Médicales d'Abidjan déclare que les opinions
émises dans les dissertations qui lui sont présentées doivent être
considérées comme propres à leurs auteurs et qu'elle n'entend leur donner ni approbation ni improbation.
l"\lf.S" Df, DO(· rmur I'.:-. ;o.1EDl:CINE PRESENTE!:. ET SOLl'J'l:.."L'E. PUBLIQLIJ:.~H:N"f PAR \l S:rnmdOIIOUOBROU le lll/OJ/:?OOJ 120
RESUME L'Hlhme par intolérance à l'aspirine ou maladie de Fernand WIDAL est une
pathologie relativement fréquente en côte d'Ivoire. La littérature offre cependant peu de publication, sur cette forme d'asth:·;e, que ce soit dans notre pays ou ailleurs en Afrique.
Le manque de connaissances relatives é celle entité nosologique a donc
motiv, cette élude. Il s'agit d'une étude prospective et transversale qui s'est
proposée de déterminer le profil épidémiologique, clinique, paraclinique,
thérapeutique et évolutif de cette association morbide. L'échantillon de 9 patients
asthmatiques sensibles à l'aspirine sur lequel l'étude a porté, est issu d'une
population de 300 asthmatiques suivis en consultation de Pneumologie entre Avril 2001 et Aoùt 2003.
Cette enquête a montré une prévalence de 3 %. L'asthme à l'aspirine est
essentiellement une affection de l'adulte, /'Age moyen des patients était de 42 ans. Dans le groupe étudié, 55,56 % des asthmes sont intermittents. Aucun cas d'asthme
sévère n'a été noté, aucun cas de polypose naso•sinusienna n'a été diagnostiqué. Les signes de l'intolérance sont apparus, dans 77,77 % des cas, dans l'heure suivant l'ingestion de la dose-seuil. Cali~ oscillait entre 250 et 500 mg dans 88,89 % des
cas. Dans 2/3 des cas. on note l'association d'une pathologie ORL, le plus souvent
une sinusite. Dans la maladie de WIDAL, les mesures thérapeutiques obéissent aux
principes généraux de traitement de tout asthme à savoir éviction systématique et définitive du facteur déclenchant, B2 adrénergiques en cas de crise. corticothérapie
inhalée en traitement de fond. Dans cette expérience, le respect des mesures thérapeutiques a abouti à une évolution satisfaisante dans 100 % des cas.
Il ressort de notre étude que la prévalence de l'asthme à l'aspirine est sous estimée
Une meilleure prise en charge des asthmatiques sensibles à l'aspirine devrait passer par la recherche systématique en consultation de Pneumologie du rôle éventuel de l'aspirine dans le déclenchement des crises.
MOTS CLES : ASTHME -ASPIRINE - SYNDROME DE FERNAND WIDAL