Nuevos tratamientos en la hepatitis crónica C Ramon Planas Unitat Hepatologia. CIBERehd. Servei Aparell Digestiu Hospital Germans Trias i Pujol Barcelona, 13 de marzo de 2012
Nuevos tratamientos en la hepatitis crónica C
Ramon PlanasUnitat Hepatologia. CIBERehd. Servei Aparell Digestiu
Hospital Germans Trias i Pujol
Barcelona, 13 de marzo de 2012
● Història natural i impacte del tractament
● Tractament al 2012: avantatges i inconvenients (algoritme de tractament SCD)
● Futur del tractament
Virus Hepatitis C
� 170-200 milions infectats al món(1,2)
� Prevalença a Europa d’un 3% (2)
� A Espanya d’un 2,5 %(3) (≈800.000
persones)
1.Mühlberger et al, BMC Public Health 2009;22:9-34 2.Buti et al J. Hepatol 2005; 639-645 3. Guia per a la prevenció i el control de l’hepatitis C (2ª edició) Generalitat Catalunya4. Vivian and Saab, Clinical Gastroenterol and Hepatol 2011:923-930
És la primera causa de cirrosi descompensada, carcinoma hepatocel·lular, trasplantament hepàtic i mort per causa hepàtica(4)
WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000
tratamiento farmacológico
� Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis , estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del paciente
Infección
aguda
Infección
crónica
Cirrosis
compensada
Cirrosis
descompensada
Hepatocarcinoma
Hemorragiapor varices
Encefalopatía
hepática
Ascitis
Trasplante
Fallecimiento
1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997
6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años
Curación
“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte.” 1
¿Porqué es necesario tratar la Hepatitis C?
Prevalencia proyectada de cirrosis en USA debido al VH C
Davis GL, et al. Gastroenterology 2010;138:513-21
Impacto del tratamiento sobre la historia natural de la infección por el VHC
Strader DB, SeeffLB. Clin Liver Dis 2012;1:6-11
És la resposta viral sostinguda permanent ?
*Modificat de Ng and Saab, Clinical Gastroenterol Hepatol;2011: 923-930. ** Puig del Castillo, et al, Rep Esp Enf Dig 2011
RVSGenotipPacient (n)PaísAnyEstudi
79/80(98,75%)
554-gtp126-gtp no 1
80Àrea de Sabadell
2011Puig del Castillo**
146/147(99,9%)
2,351- gtp 1,96-gtp no 1
147Austràlia2006Desmond*
96 %423-gtp 1,
57-gtp no 180França1997Marcellin*
1331/1343(99,1%)
4,1No informat134319 països2010Swain*
229/231(99,1%)
3,277-gtp1,154-gtp no 1
231Itàlia2009Giannini*
187/187(100%)
2,491-gtp192-gtp no 1
187Àustria2006Forman*
63/64 (98,4%)
6,8117-gtp 1b47-gtp no 1b
64Taiwan2005Yu*
Seguiment mig (anys)
El tratamiento de la hepatitis C con opciones que curan resulta coste-efectivo
Cirrosis 2 Hepatocarcinoma 3 Trasplantes 4 Fallecimientos 5
nº de casos (2005-2009) 43.217 12.900 1.632 27.875
coste por proceso 1 6.471 EUR 5.614 EUR* 107.380 EUR -
coste total (2005-2009) 279.657.207 EUR 72.420.600 EUR 175.244.160 EUR -
527.321.967 EUR
en el periodo 2005-2009
27.875 fallecidos
en el periodo 2005-2009
• La progresión de la hepatitis C puede llevar a cirrosis, hepatocarcinoma, trasplante y/o fallecimiento
• El coste de la progresión de la enfermedad en términos monetarios y de vidas humanas es muy elevado (más de 500 millones de euros y más de 25.000 fallecidos entre 2005 y 2009)
1 Sistema de Salud de Aragón (2010)* excluyendo el tratamiento oncológico ; 2 INE (2011); 3 Extrapolación en base población 2011 (INE) y SEOM; 4 ONT (2009); 5
Extrapolación fallecimientos por hepatitis vírica, hepatocarcinoma, cirrosis y trasplantes (INE) causados por HCV
Number of hepatitis C treatments in Catalonia
26,032 treatments (~15% relapses and/or non-respond ers)
Advisory Board Chronic Hepatitis (Health Department, Catalonia)
Proporción de pacientes con VHC diagnosticados y tratados en USA
Gonzalez SA, Davis GL. Clin Liver Disease 2012;1:2-5
Causas del infradiagnóstico elevado
• Infravaloración de los factores de riesgo
• Lentitud de la progresión de la infección
• Carácter asintomático o sintomatología difusa
• Ausencia de alteraciones en los valores de transami nasas
• Desconocimiento de aspectos relevantes de la enferm edad
● Història natural i impacte del tractament
● Tractament al 2012: avantatges i inconvenients (algoritme de tractament SCD)
● Futur del tractament
Dianes potencials pels Antivirals Directes
NS3/4A protease inhibitors
Telaprevir
BoceprevirBI 201335
TMC435
Danoprevir (R7227/ITMN-191)
GS 9256
BMS 650032
ACH 1625
ABT 450
NS5A inhibitors
BMS-790052
ABT 267
NS5B polymerase inhibitors
Nucleoside
Mericitabine (R7128)
IDX-184
PSI-7977
Non-nucleoside
ABT-333
ANA598
GS 9190
BI 207127
Filibuvir (PF-868554)
ABT-072
VX-222
NH2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B COOH
Signal peptidase
NS2-NS3 protease
NS3-NS4A protease
SPP
Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com
Tractament de la HC-C
1991 20010
20
40
60
80
100
8-12
RV
S (
%)
15-20
38-4325-30
50-60
1995 1998
Interferónestándar(6 mesos)[1]
Interferónestándar
(12-18 mesos)[2,3]
Interferón/Ribavirina
(6-12 mesos)[3,4] PegIFNmonoteràpia(6-12 mesos)[5,6]
PegIFN/Ribavirina(6-12 mesos)[6,7]
2011
70-75
IP + PegIFN/RBV(6-12 mesos)[8-10]
1. Carithers RL Jr et al. Hepatology 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S et al. N Engl J Med 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T et al. Lancet 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG et al. N Engl J Med 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL et al. Hepatology2001;34: 395-403. 6. Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347:975-982. 7. Manns MP et al. Lancet 2001;358:958-965. 8. Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364: 1195-1206. 9. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE et al. N Engl J Med 2011;365:1014-1024.
Estudios en fase III con inhibidores de la proteasa del VHC
● Telaprevir– Previamente no tratados
• ADVANCE (n= 1.088)[1]
• ILLUMINATE (n= 540)[2]
– Tratamiento previo• REALIZE (n= 1.047)[3]
● Boceprevir
– Previamente no tratados
• SPRINT-2 (n= 662)[4]
– Tratamiento previo
• RESPOND-2 (n= 403)[5]
1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2 416. 2. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:10 14-1024. 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417 -2428. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:11 95-
1206. 5. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:120 7-1217.
Máxima eficiencia-Tratamiento estándar a los pacientes con muchasposibilidades de curarse
- Tratamiento triple a los pacientes que no presentarían RVS con el tratamiento estándar
Máxima seguridad
- Complir indicaciones fichatécnica (contraindicaciones)
- Asequibilidad para el paciente (efectos adversos: anemia, rash, depresión...)
Objetivos del tratamiento
Societat Catalana de Digestologia
Document de posicionament sobre el tractament de l’hepatitis C, Genotipus 1
Miquel Bruguera, Rafael Esteban, Xavier Forns, Ramón Planas, Juan Carlos Quer, Ricard Solà i Mercé Vergara
Tractament triple: avantatges
1. Increment notable de l’eficàcia
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
Naïve
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
Nullresponders
Partial respondersRelapsers
Poordad et al, NEJM 2011; Bacon et al NEJM 2011; Jac obson et al, NEJM 2011; Zeuzem et al NEJM 2001,
PegIFN+RBVPegIFN+RBV+ boceprevir
PegIFN+RBV+ telaprevir
2. Possibilitat d’escurçar el tractament a 24 setmanes
Tasas de RVS con tratamientos basados en Telaprevir o Boceprevir vs. PR
RV
S (
%)
N: 166/361 683/903 137/363 233/368 242/366
ADVANCE/ILLUMINATE SPRINT-2
46
79
38
63 66
0
20
40
60
80
100
PR48 T12/PR PR48 BOC RGT BOC44/PR48
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014-24
Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206
74-
ADVANCE e ILLUMINATE (telaprevir): ARN-VHC indetectableen semanas 4 y 12
Pac
ient
esco
n A
RN
-VH
C
inde
ctab
le(%
)
Semana 4 (RVR) Semanas 4 y 12 (eRVR)
Pacientes elegibles para un tratamiento total de 24 semanas
PR48
34/361
T12PR
635/903
T12PR
565/903
PR48
29/361n/N=
Adapted from Sherman KE, et al. CROI 2011. Abstract 957
RVS: 92%
SPRINT-2 (boceprevir): ARN-VHC indetectable en semana 8 y en
semana 8 a la 24P
acie
ntes
con
AR
N-V
HC
in
dete
ctab
le(%
)
PR48
60/363
BOC44/PR48
204/366n/N=
Semana 81 Semanas 8 a la 24 2
BOC RGT
208/368
BOC44/PR48
161/366
BOC RGT
162/368
Pacientes elegiblespara recibir tratamiento
total de 28 semanas
1. Boceprevir EU SmPC2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206
PR48
43/363
RVS: 96%
Datos de eficacia según Ficha Técnica de Telaprevir y Boceprevir
¿Qué oportunidades ofrecen Telaprevir y Boceprevir a l os pacientes previamente tratados?
1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
Esquema Tratamiento Pacientes Naive
BOP
IFN/RBV
BOP
IFN/RBV
Naïve
indetectable W8 & W24
Naïve
detectable W8
indetectable W24
TVR
IFN/RBV
TVR
IFN/RBV
Naïve
indetectable W4 & W12
Naïve
detectable W4 and/or W12
Cirróticos
Reglas de parada
Puntos de toma decisión. Evaluación ARN VHC
Cirróticos
IFN/RBV
BOP
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
BOC
IFN/RBV
BOP
IFN/RBV
Pacientes en recidiva
Respondedores Parciales
Respondedores Nulos
Pacientes Cirróticos
TVR
IFN/RBV
TVR
IFN/RBV
Pacientes en recidiva
Indetectable W4 & W12
Pacientes en recidiva
detectable W4 y/o W12
Respondedores Parciales
Respondedores Nulos
Cirróticos
Reglas de parada
Puntos de toma decisión.
Evaluación ARN VHC
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
Esquema de tratamiento pacientes previamente tratad os
Tractament triple: inconvenients
1. Increment dels efectes adversos
• Rash (telaprevir)
• Anèmia
• Leucopènia
• Disgèusia (boceprevir)
Seguridad y TolerabilidadAcontecimientos adversos asociados al tratamiento de la Hepatitis C
� Acontecimientos adversos frecuentes con Peg-IFN/RBV:
� alteraciones psiquiátricas y del Sistema Nervioso Central (depresión, ansiedad e insomnio)
� alteraciones hematológicas (anemia y neutropenia)
• La adición de un Agente Antiviral Directo, puede potenciar algunas de las reacciones adversas típicas
del estándar de tratamiento actual con Peg-IFN/RBV, siendo el reacción cutánea, la anemia y
neutropenia, las reacciones adversas de mayor interés
1 Fichas Técnicas de Telaprevir y Boceprevir; 2 CHMP Assessment Report EMA/CHMP/475470/2011 & EMA/CHMP/314280/2011
Tractament triple: inconvenients
1. Increment dels efectes adversos
2. Maneig més complexe
• Rash (telaprevir)
• Anèmia
• Leucopènia
• Disgèusia (boceprevir)
• Esquemes terapèutics diversos
• Regles de parada noves
• Més visites
• Aparició resistències
• Interaccions IP amb altres drogues
TVR
TVR
Peg-RBV
Peg-RBV
BOC
BOC
BOC
Peg-RBV
Peg-RBV
Peg-RBV
Reglas de parada durante el tratamiento con Telapreviry Boceprevir
0 48Semanas
284 8 24 3612
Si >1000 UI/mL en semana 4 o 12:Se paran todos los tratamientos
Si ≥≥≥≥100 UI/mLen semana12
Si ARN VHC detectable en
semana 24
Se paran todos los tratamientos
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC
Criterios de terapia guiada por respuesta en el tra tamiento con Telaprevir y Boceprevir
No debe usarse el nivel de ARN detectable por debajo del límite inferior de cuantificación como sustituto de “indetectable” para tomar decisiones sobre la
duración del tratamiento, pues esto puede conducir a una duracion insuficiente del tratamiento y a mayores tasas de recaída. Siempre limite inferior de detección
Criterios de Terapia Guiada por Respuesta utilizados en l os estudios en fase III
TVR: ARN VHC indetectable en semanas 4 y 12 (<LID)
BOC: ARN VHC indetectable en semanas 8 y 24 (<LID)
RT-PCR: real-time PCR; RGT: response-guided therapy Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC
Nuevos criterios de terapia guiada por respuesta en tratamiento con Telaprevir y Boceprevir
Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC
TVR + PR
0 48Semanas 284 8 24 3612
BOC + PR BOC + PR PR +/- BOCPR
PR PR
Extensión dependiente de la respuesta durante el tratam iento, grado de fibrosis y/o tratamiento previo
ARN VHC indetectable (<LID) en:
Naïve i recidiva sense cirrosi
Naïve sense cirrosi
Tasas de RV según el estado del ARN-VHC en el tratamie ntocon BOC y TVR
BOC/PR RGT T12/PR
� Tasas de RVS menores cuando el ARN-VHC no es indetectableen diferentes puntos del tratamiento
100
0
40
RV
S (
%)
60
20
80
100
0
40
RV
S (
%)
60
20
4
80
8 10 12 16 20
IndetectableDetectable/Menor LIC
Superior LIC (> 25 UI/mL)
Semana de tratamiento
4 6 10 12 16 208
Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.
Semana de tratamiento
Uso del ARN-VHC en el control de los pacientestratados con BOC o TVR
� Se debe usar un análisis cuantitativo con LIC de ≤ 25 UI/mL y un LID de aproximadamente 10-15 U/mL
� Un ARN-VHC < LIC no es idéntico a un ARN-VHC indetectable– Se requiere ARN-VHC indetectable para decidir sobre terapia según respuesta (TSR)
– ARN-VHC < LIC: apropriado para evaluar RVS
Calificación/Endpoint BOC TVRRGT ARN-VHC indetectable
a las semanas 8 y 24ARN-VHC indetectablea las semanas 4 y 12
Futility-parada � ARN-VHC ≥≥≥≥ 100 UI/mLa la semana 12
� ARN-VHC detectable a la semana 24
� ARN-VHC > 1.000 UI/mLa la semana 4 o 12
� ARN-VHC detectable a la semana 24
Respuesta FT ARN-VHC indetectable al FTRVS ARN-VHC < LIC 24 semanas tras FT
Tractament triple: inconvenients
3. Compliment terapéutic més difícil
• Administració cada 8 hores i cada 12 hores
• Amb menjar
0 20 40 60 80 100 120 140
10
100
1000
10000
100000TacrolimusTacrolimus + Telaprevir (day 8)
Time (h)
TA
C M
ean
Blo
odC
once
ntra
tion
4. Interaccions medicamentoses
• Estatines
• Antiarrítmics
• Ansiolítics/antidepressius
• Inmunosupresors
http://www.hep-druginteractions.org
Interacciones en el tratamiento de la HepC
� Efecto sobre medicación concomitante:
– La administración de AADs puede aumentar la exposición sistémica a medicamentos que son sustratos del CYP3A o de la glicoproteína P y, de ese modo, aumentar o prolongar su efecto terapéutico y la aparición de reacciones adversas.
� Efectos sobre los AADs:
– La administración conjunta de AADs y medicamentos inductores del CYP3A puede reducir las concentraciones plasmáticas de AADs
– La administración conjunta de AADs y medicamentos inhibidores de CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de AADs
Avaluació del pacient
1. Determinació del genotipus i càrrega viral
2. Estimació del grau de fibrosi
• Biòpsia
• Elastografia de transició
Avaluació del pacient
1. Determinació del genotipus i càrrega viral
2. Estimació del grau de fibrosi
3. Determinació del polimorfisme del gen IL28B
DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009) doi:10.1038/nature08309
4. Classificació de la resposta prèvia
Avaluació del pacient
Detection limit
Relapse
Treatment0 12 24 48 72
HC
V R
NA
leve
l
Weeks
2 log 10 drop
Non-
response
Recividant després d’un tractamentNaïve
Partial response
No responedor amb resposta parcial
Null response
No responedor absolut (null responder)No responedor però s’ignora el tipus
IL28B CC
F0-F2Peg-RBV
24 semRVR
CV < 400.000 i F0-F1
48 semCV > 400.00 o F2
No RVR
Stop (*)
48 sem
< 1 log 10
> 1 log 10
* Es pot considerar afegir IP (F2), però sería desitjabl e esperar a nous tractaments
Pat
ient
s(%
)
100
80
60
40
20
0
Zeuzem et al. J Hepatology 2005
Week 12 Week 24All Week 4
SVR
Relapse
47% ofpatients
Algoritme terapèutic en pacients HCC G1 Naïve
IL28B CC
F0-F2Peg-RBV
24 semRVR
CV < 400.000 i F0-F1
48 semCV > 400.00 o F2
No RVR
Stop (*)
48 sem
< 1 log 10
> 1 log 10
* Es pot considerar afegir IP (F2), però sería desitjabl e esperar a nous tractaments
Algoritme terapèutic en pacients HCC G1 Naïve
IL28B CC
F3-F4 Triple teràpia: Peg-RBV + TVP o BOC
IL28B CT/TT
F0-F1Esperar nous tractaments
IL28B CT/TT
F0-F1Esperar nous tractaments
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
CC* CT TT
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
CC CT TT
TVP12 PEG-RVB
TVP8 PEG-RVB
PEG-RVB
BOC PEG-RVB
BOC RGT PEG-RVB
PEG-RVB
Algoritme terapèutic en pacients HCC G1 Naïve
IL28B CT/TT
≥≥≥≥ F2Triple teràpia: Peg-RBV + TVP o BOC
IL28B CT/TT
F0-F1Esperar nous tractaments
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
CC* CT TT
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
CC CT TT
TVP12 PEG-RVB
TVP8 PEG-RVB
PEG-RVB
BOC PEG-RVB
BOC RGT PEG-RVB
PEG-RVB
Algoritme terapèutic en pacients HCC G1 Naïve
IL28B CC
F0-F2: 21%
CC F3-4: 13% Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC
Peg-RBV
24 sem
RVRCV < 400.000 y F0-F1
48 semCV > 400.00 o F2
No RVR
Stop (*)
48 sem
< 1 log 10
> 1 log 10
* Se puede considerar añadir IP (F2), pero sería acon sejable esperar a nuevos tratamientos
Algoritmo manejo pacientes HCC G1 Naïve
IL28B CT/TT
≥≥≥≥ F2: 29%Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC
Document treball SCD (M Bruguera, R Esteban, X Forns , R Planas, J Quer, R Solà, M Vergara)
IL28B CT/TT
F0-F1: 37%Esperar nuevos tratamientos
Relapsers Triple teràpia: Peg-RBV + TVP o BOC
Respondedorsparcials
F0-F1 Esperar nous tractaments
≥≥≥≥ F2 Triple teràpia: Peg-RBV + TVP o BOC
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
Nullresponders
Partial respondersRelapsers
TVP PEG-RVB
BOC PEG-RVB
PEG-RVB
Algoritme terapèutic en pacients HCC G1 amb fracás al t ractament previ
Null respondersResposta no
coneguda
Esperar nous tractamentsF0-F1
Algoritme terapèutic en pacients HCC G1 amb fracás al tracta ment previ
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
Nullresponders
Partial respondersRelapsers
TVP PEG-RVB
BOC PEG-RVB
PEG-RVB
Null respondersResposta no
coneguda
Peg-RBV (lead-in 4 s. )
CV < 1 log 10
Parar i esperar nous tts.
≥≥≥≥ F2
CV ≥≥≥≥ 1 log 10
Triple teràpia
Esperar nous tractamentsF0-F1
Algoritme terapèutic en pacients HCC G1 amb fracás al tracta ment previ
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
Nullresponders
Partial respondersRelapsers
TVP PEG-RVB
BOC PEG-RVB
PEG-RVB
Null respondersResposta no
coneguda
Peg-RBV (lead-in 4 s. )
CV < 1 log 10
Parar i esperar nous tts.
≥≥≥≥ F2
CV ≥≥≥≥ 1 log 10
Triple teràpia
Algoritme terapèutic en pacients HCC G1 amb fracás al tracta ment previ
Relapsers
94
Partial R
59
Null R
54
Relapsers Partial R Null R
SV
R (
%)
<1 log 10 HCV RNA after4-week Peg-IFN/RBV lead-in phase
≥≥≥≥1 log 10 HCV RNA reduction after 4-week Peg-IFN/RBV lead-in phase
6256
15
100
80
60
40
20
0
Document treball SCD (M Bruguera, R Esteban, X Forns, R Planas, J Quer, R Solà, M Vergara)
Relapsers: 54%
Null responders: 27% o respuesta
no conocida
Algoritmo manejo pacientes HCC G1 con fracaso al tratamient o previo
Peg-RBV (lead-in 4 s.)
CV < 1 log 10
Parar y esperar nuevos ttos.
≥≥≥≥ F2:12%
CV ≥≥≥≥ 1 log 10
Triple terapia
Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC
Respondedores parciales: 19%
F0-1: 11% Esperar nuevos tratamientos
≥≥≥≥ F2: 8% Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC
Esperar nuevos tratamientosF0-1: 15%
• Cirròtics descompensats
• Malalts en hemodiàlisi
• Pacients pediàtrics
• Coinfectats amb VIH (depenent del tractament ARV)
• Transplantats de fetge (us compassiu regulat AEM)
• Adictes a drogues en tractament amb metadona
1. Grups especials
2. Pacients en els que es sospiti manca de bon complime nt o que no estiguin prou motivats.
Exclusions de la indicació de tractament triple
Recursos dels centres on es tractin pacients amb triple teràp ia
• Accés als resultats de la determinació quantitativa del RNA VHC en un temps no superior a 1 setmana.
• Accés a resultats del test IL28B (ja sigui al propi centre o en un altre)
• Disponibilitat de consultar a un dermatòleg per atendre les consultes relacionades amb efectes adversos (TVP)
• Assequibiliatat per fer consultes urgents a un psiquiatra.
La SCD aconsella la signatura d’un document de consentiment informatespecífic per aquells pacients que inicien tractament triple.
● Història natural i impacte del tractament
● Tractament al 2012: avantatges i inconvenients (algoritme de tractament SCD)
● Futur del tractament
Telaprevir y Boceprevir. RVS según el tipo de paciente
1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. ZeuzemS, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.
0
20
40
60
80
100
RV
S (
%)
Recidiva Naive caucásico
Null Responder
Naive Negro Respuestaparcialr
CirróticoNull
Responder
68-75[3,4]
53-62[3-4]
75-83[1,2]
52-59[1,2]
29-38[1,6]
14[5]
Poblaciones de pacientes adicionales
• Contraindicación o mala tolerancia a pegIFN o RBV• La seguridad y eficacia de boceprevir y telaprevir aún no está
establecida en:– Trasplantados– Pacientes con hepatopatía terminal– Patientes con coinfección VIH y/o VHB– Pacientes pediátricos
• No recomendados en patientes con cirrosis descompensada o insuficiencia hepática moderada o grave
• Aunque pegIFN/RBV es eficaz para genotipos 2/3, se precisanmejores opciones, idealmente sin IFN
Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.
Objetivos de las nuevas generaciones terapéuticas
• Aumentar la RVS en todos los genotipos• Reducir los efectos adversos• Reducir el nº de pastillas � mejora adherencia• Reducir la duración del tratamiento• Eliminar IFN (RBV aún necesaria)• Reducir los costes
Current Standard-of-Care Therapy Is Complex
• Triple therapy has greatly increased treatment complexity, involves multiple daily pills plus injection drug– BOC TID: 12 pills/day– TVR TID: 6 pills/day
– RBV BID: 4-6 pills/day
– PegIFN: QW injection
• Increased risks with nonadherence to triple therapy include potential for resistance
Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.
Treatment Wk
• Adherence to pegIFN/RBV therapy decreases over time
(N = 5706)
100
80
60
40
20
0PegIFN Ribavirin
1000-1213-2425-3637-48
95 9589
9786 84
76
Mea
n A
dher
ence
(%
)
1 - 4
4 - 8
8 - 12
12 - 16
16 - 20
20 - 24
24 - 28
28 - 32
32 - 36
36 - 40
40 - 44
44- 48
- naïve indetectable en semana 4 y 12
- con recaída, indetectable en semana 4 y 12
- naïve, detectable en semana 4 ó 12
- con recaída, detectable en semana 4 ó 12
- con respuesta parcial
- con respuesta nula
- Cirróticos
- COINFECTADOS
- naïve indetectable en semana 8 y 24 - naïve, detectable en semana 8
- con recaída
- con respuesta parcial
- con respuesta nula
- Cirróticos
- COINFECTADOS
1.200unidades administradas
INCIVO® 504 comp.
ribavirina 672 comp.
peginterferon 24 iny. sc
1.896unidades administradas
INCIVO® 504 comp.*
ribavirina 1.344comp.
peginterferon 48 iny. sc
2.828unidades administradas
VICTRELIS® 2.016 comp.
ribavirina 784 comp.
peginterferon 28 iny. sc
4.080unidades administradas
VICTRELIS® 2.688 comp.
ribavirina 1.344comp.
peginterferon 48 iny. sc
5.088unidades administradas
VICTRELIS® 3.696 comp.
ribavirina 1.344comp.
peginterferon 48 iny. sc
menor exposición a triple terapia→ tolerabilidad
menos unidades + menor duración →cumplimiento
*En combinación con Efavirenz, se
administrarán 756 comprimidos de
Telaprevir
Telaprevir Boceprevir
Several Drugs in Development Are Dosed Once or Twice Daily
*With RTV boosting.
QD
ABT-072
ABT-267
ABT 450*
ACH-1625
BI 201335Daclatasvir
GS 5885
GS9451
IDX 184
INX-189
MK-5172
Narlaprevir*
PSI-7977
PSI-938
TMC435
BID
ABT-333
Asunaprevir
BI 201335
BI 207127BMS 791325
Danoprevir*
Filibuvir
GS9256
Mericitabine
Setrobuvir
Tegobuvir
Vaniprevir
VX-222
TID
BI 207127
Danoprevir
Daclatasvir + Asunaprevir: Estudio AI447-017
• Daclatasvir (DCV; BMS-790052): inhibidor complejo replicación NS5A con potencia picomolar y activo in vitro contra todos genotipos VHC
• Asunaprevir (ASV; BMS-650032): inhibidor selectivo proteasa NS3 con actividad antiviral in vitro frente a genotipo 1 y 4
• Tasas altas de RVS con DCV + ASV en pacientes USA no respondedores tanto con terapia doble AAD (gen 1b) como combinado con PegIFN/RBV (gen 1a)
Chayama K, et al. AASD 2011: Abstract LB-4
Estudio AI447-017
Daclatasvir + Asunaprevir (N = 10) Seguimiento: 24 semanas
Sem 4 RVR
Sem 12 RVPc
Sem 24 RFT
S 12PT RVS12
S 24PT RVS24
• Pacientes japoneses gen 1b sin cirrosis, no respondedores a P/RBV• Objetivo primario: RVS12
• Secundario: RVR, RVPc, RVRe (4+12), RFT y RVS24• Terapia doble oral con DCV + ASV durante 24 semanas
• Daclatasvir: 60 mg/24 horas• Asunaprevir: 600 mg/12 horas � 200 mg/12 h (aumento ALT en 600 mg)
Chayama K, et al. AASD 2011: Abstract LB-4
Respuesta viral durante y después del tratamiento
Chayama K, et al. AASD 2011: Abstract LB-4
RVR RVPc RFT RVS12 RVS24
1 paciente paró el tratamiento a la semana 2, pero e l ARN-VHC fue no detectable a la sem 24 PT
PSI-7977 más Ribavirina: No es necesario PegINF alfa para conseguir una respuesta viral
rápida completa en hepatitis crónica C por genotipos 2 y 3 previamente no tratada:
ELECTRON
Gane EJ, et al. AASLD 2011; Abstract 34
Pharmasset Inc
PSI-7977• Análogo nucleótido potente• Seguro y bien tolerado en los estudios clínicos• Vía oral, una vez al día, con o sin comida• Excelente actividad antiviral y amplio espectro frente a
todos los genotipos• Barrera resistencia alta
Gane EJ, et al. AASD 2011: Abstract 34
ObjetivoDeterminar la menor duración del tratamiento con IFN, si es que es necesario, para conseguir la RVS en pacientes
naive Genotipos 2 y 3 tratados con PSI-7977 + RBV durante 12 semanas
Diseño PSI-7977. ELECTRON
12 2484Semana
Gane EJ, et al. AASD 2011: Abstract 34
PSI-7977 + RBV + PegIFN-2a N= 10RVR 12
PSI-7977+ RBV+ PegIFNN= 10RVR 12
PSI+R+PIFN N= 10RVR 12
PSI-7977 + RBV N= 10RVR 12
PSI-7977+ RBV
PSI-7977+ RBV
• Previamente no tratados, no cirrosis, > 18 años• Estratificados por genotipo VHC /(2 y 3) y por geno tipo IL28B• 1:1:1:1. a terapia con o sin PegIFN
PSI-7977/RBV sin PegIFN ���� RVS 100%
PSI-7977RBV
12 s IFN
PSI-7977RBV
8 s IFN
PSI-7977RBV
8 s IFN
PSI-7977RBV
No IFN
ARN-VHC <LID (%) <LID (%) <LID (%) <LID (%)
RVR 4 100 100 100 100
RVS 4 100 100 100 100
RVS 8 100 100 100 100
RVS 12 100 100 100 100
Gane EJ, et al. AASD 2011: Abstract 34
Sumario PSI-7977 + RBV
● PSI-7977 + RBV durante 12 semanas: RVS en el 100% de los pacientes con genotipos 2 y 3 previamente no tratados (se va a evaluar en G 2 y 3 no respondedores, G 1 previamente no tratados y G 1 no respondedores)
● Su potencia, barrera alta a las resistencias y seguridadpermiten prescindir del IFN
● Cambio potencial del paradigma del tratº del VHC
Gane EJ, et al. AASD 2011: Abstract 34
Estrategias de futuro según factorespaciente/virus
Tratamiento 1:Combinación de
AADs
Perfil de respuesta favorableTratamiento 2:PegIFN/RBV +
combinación de AADs
¿Fallo?
Perfil de respuesta no favorableTratamiento 1:PegIFN/RBV +
combinación de AADS
Moltes gràcies perla vostre atenció
http://digestivecanruti.blogspot.com
ADVANCE: Diseño del estudio (N=1088)
240 48 72Semanas
128 36
T12PR(n=363) TVR + PR
SVRPR
eRVR+ SVR
PR
SVR
TVR +
PR
T8PR(n=364)
PR
Pbo +
PR
SVReRVR+
PR
eRVR–
eRVR–
SeguimientoPR48
(control)(n=361)
SVRPbo + PR PR
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16
T: TVR: telaprevir, dosis 750mg cada 8 horas; P: Peg-IFN alfa-2a, dosis: 180 µg/semana; R: RBV, dosis: 1000 ó 1200 mg/día; eRVR: ARN-VHC en semana 4 y 12;Pbo: placebo
SeguimientoSeguimiento
Seguimiento
Seguimiento
Seguimiento
Seguimiento
ILLUMINATE : Diseño del estudio (N=540)
Follow-up
SVR
Follow-upSVR
PR
PR
Tratamientos aleatorizados
0 12 20
Follow-upSVR
PR
Tratamiento asignadoeRVR–
eRVR+ No-inferioridad (NI)
Follow-up
72 semanas
20 24 36 48 60 72
T12PR PR
eRVR+T12PR24
n=162
eRVR+T12PR48
n=160
eRVR–T12PR48
n=118
Semanas
Peg-IFN alfa-2a dose: 180 µg/week; RBV dose: 1000 o r 1200 mg/day; TVR: 750mg every 8 hours Patients discontinued for any reason before Week 20 randomization were categorized as ‘Other’ (N=100)
Stopping rules were similar to ADVANCE Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014–24
SPRINT-2: Diseño del estudio (N=1097)
SeguimientoRVS
SeguimientoRVS
SeguimientoRVS
PR + BOC
PRlead-in PR + Pbo
PR48 Controln=363
BOCRGT
n=368
BOC44/PR48n=366
Semanas 8–24 ARN-VHC indetectable
ARN-VHC detectable en cualquier momento desde la semana 8 en adelante, pero indetectable en semana24
PRlead-in
PRlead-in
PR + Pbo
0 48 72Semanas
284 8
Seguimiento
24
Peg-IFN alfa-2b dose: 1.5 µg/kg/weekRBV dose: 600–1400 mg/day in a divided daily dose
Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206
PR + BOC
SeguimientoRVS
Diseño del Estudio REALIZE
484 160 128
Semanas
72
T12/PR48 Peg-IFN + RBVTVR +
Peg-IFN + RBV
Pbo + Peg-IFN + RBV n=266
Seguimiento
Valoración de RVS
TVR + Peg-IFN + RBV
Peg-IFN + RBVLI T12/
PR48
n=264Seguimiento
Pbo + Peg-IFN + RBV
PR48
(control) Pbo + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBVn=132
Seguimiento
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
Telaprevir EU SmPC
Randomization was stratified by viral load and prior response category
Peg-IFN alfa-2a: 180μμμμg/week subcutaneously; RBV: 1000–1200mg/day
Telaprevir (TVR; T): 750mg every 8 hours; Pbo: placebo; LI: lead-in
Diseño del Estudio RESPOND-2
484 160 128
Semanas
72
Valoración de RVS
Pbo + Peg-IFN + RBVPR48
(control)
n=80SeguimientoPeg-IFN
+ RBV
BOC + Peg-IFN + RBVBOC44/
PR48
n=161
SeguimientoPeg-IFN + RBV
36
Pbo + Peg-IFN + RBV Seguimiento
Semana 8 ARN VHC detectable +
Semana 12 ARN VHC indetectable
Seguimiento
Semana 8 y 12 ARN VHC indetectable
Patients with detectable HCV RNA at Week 12 were considered treatment failures
and discontinued treatment; RGT: response-guided therapy
Peg-IFN alfa-2b: 1.5μμμμg/kg/week; RBV: 600–1400mg/day; BOC: boceprevir 800mg every 7–9 hoursBacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17
Boceprevir EU SmPC
BOC + Peg-IFN + RBV BOC
RGT
n=162
Peg-IFN + RBV
ADVANCE: Tasas de RVS por genotipo y carga viral basalR
VS
(%
)
n/N=
T12PR
157/213
PR
88/208
Genotipo 1a
PR
78/151
T12PR
127/149
Genotipo 1b
T12PR
70/82
PR
57/82
PR
109/279
T12PR
215/281
<800.000 UI/ml ≥≥≥≥800.000 UI/ml
SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used
ARN-VHC basalGenotipo VHC
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/MeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf
SPRINT-2 : Tasas de RVS por genotipo y carga viral basa lR
VS
(%
)
n/N=
BOC RGT
106/179
PR
62/177
Genotipo 1a
PR
51/126
BOC RGT
89/134
Genotipo 1b
BOC RGT
41/54
PR
35/55
PR
102/308
BOC 44/PR48
197/313
≤≤≤≤800.000 UI/ml >800.000 UI/ml
ARN-VHC basalGenotipo VHC
Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206
SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward
BOC 44/PR48
118/187
BOC 44/PR48
93/133
BOC RGT
192/314
BOC 44/PR48
45/53
Resistencia a telaprevir