Nueva generación vacuna VPH: Vacuna nonavalente. Dr. Jackie Calleja

Nueva generación vacuna VPH:Vacuna nonavalente

Dr. Jackie Calleja

Ginecólogo

Centro Bmum

www.bmum.es

Coordinador Vacunas Asociación-HPV Madrid

La década “prodigiosa”…

Patología cervical e infección por VPH en España (casos/año), 2014.

Primer Problema….

VALOR DE LOS 5 genotipos adicionales

CÁNCER LESIONES PRECANCEROSAS

47 45,5

82,2

64,175,4

82 82,394,4

77,6 81,5

all HG precancerous lesions

*

CIN2+ VIN2/3 VaIN2/3 AIN2/3

Prevalencia de VPH por tipo y contribución a lesiones prevancerosas (entre VPH+)

Gardasil HPV9

Hartwig et al . Papillomavirus Research 2015

0 20 40 60 80 100

HPV 16

+ HPV 18

+ HPV 45

+ HPV 31

+ HPV 33

+ HPV 52

+ HPV 58

Cumulative contribution (%)

HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58

70%

90%

Based on de Sanjose et al. Lancet Oncol. 11:1048-56 (2010)

Se estima que el 90% de los cánceres (VPH+)

estén relacionados con 7 tipos de alto riesgo frente al 75%

relacionados con los tipos VPH 16 y 18

Se estima que el 82% de las lesiones

precancerosas de alto grado se relacionan con 9 tiposde VPH frente al 47% relacionados con los tipos

incluidos en Gardasil

Cánceres asociados a los 7 tipos oncogénicos

16/18/31/33/45/52/58

De Sanjose et al. 2010 Lancet Oncol; de Sanjosé et al. 2013 Eur J Cancer; Alemany et al. 2014 Eur J Cancer; Alemany et al. 2015 Int. J. Cancer

Fracción de cánceres VPH (+) atribuibles a alguno de los 7 tipos

Cánceres asociados a los 7 tipos oncogénicos 16/18/31/33/45/52/58

De Sanjose et al. 2010 Lancet Oncol; de Sanjosé et al. 2013 Eur J Cancer; Alemany et al. 2014 Eur J Cancer; Alemany et al. 2015 Int. J. Cancer

• Cérvix 89%• Vulva 92%• Vagina 90%• Pene 91%• Ano 96%• Orofaringe 95%

Carga global de la Enfermedad 9v

Hartwig S et al. IPV 2017

Países en los que se han incluido programas de vacunación frente al VPH desde 2006, por año.

Bruni et al. Lancet Glob Health 2016

39,7%

CCAA Nºde dosis % vacunación

Andalucia 28.243 65,6%

Cataluña 30.026 82,8%

Madrid 24.899 81,3%

La Rioja 1.380 93,4%

TOTAL 172.896 79,2%

Cobertura vacunal frente a VPH en niñas de 11-14 años que han recibido la tercera dosis

(curso escolar 2014-2015).

http://www.msc.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/coberturas.htm

Comparación de la vacuna nonavalente y tetravalente frente al VPH

6

31 45 52 58

AAHS

AAHS

“TIPOS ORIGINALES” “NUEVOS TIPOS”

ADYUVANTEVacuna 4VPH

Vacuna 9VPH

11 16 18

6 11 16 18 33

30µg 20µg 20µg 20µg 20µg 20µg60µg 40µg40µg0,5 mg

20µg 40µg 20µg40µg

0,225 mg

FT Gardasil. FT Gardasil 9

¿Cuál es la clave del éxito?

“Un producto no es sólo qué parece o lo que logra, sino cómo funciona”.

Steve Jobs

Protocolo 001 (Estudio Pivotal de eficacia ):Objetivos primarios

6

31 45 52 58

Vacuna 4 VPH

Vacuna 9 VPH

11 16 18

6 11 16 18 33

Demostrar no inferioridaden inmunogenicidad

Demostrar eficaciaclínica

Joura et al. NEJM 2015

• ~14,000 mujeres jóvenes aleatorizadas 1:1 para recibir 4vHPV o 9vHPV a los 0,2,6 meses

• Los sujetos se siguieron hasta los 54 meses (final del estudio) con cribado intensivo

14

Mujeres16–26 años

Mujeres16–26 años

0 2 6 54Mes

Seguimiento de eficacia

aPap test and gynecologic swab (HPV detection) every 6 months during follow-up period (subjects with abnormal Pap tests were to be triaged to colposcopy; bConfirmed cases=subjects in the per-protocol population identified as having a high-grade lesion (as adjudicated by a pathology panel) with detection of at least 1 HPV type 31, 33, 45, 52, or 58 as determined by PCR test results.PCR=polymerase chain reaction.1. Joura EA et al. N Engl J Med. 2015;372:711–723. Supplementary appendix.

9vHPV 9vHPV 9vHPV

4vHPV 4vHPV 4vHPV

Evaluación de seguridad (todos los sujetos)

Protocolo 001 (Estudio Pivotal de eficacia):Objetivos primarios

Inmunogenicidad (16-26 a)

E. Joura IPV Cape Town 2017

Immunogenicidad para los nuevos tiposVPH (31, 33, 45, 52, 58)

16

1

10

100

1000

10000

Month 7 Month

12

Month

24

Month

42cLIA

GM

T m

MU

/mL HPV 31

1

10

100

1000

10000

Month 7 Month

12

Month

24

Month

42cLIA

GM

T m

MU

/mL HPV 33

1

10

100

1000

10000

Month 7 Month

12

Month

24

Month

42cLIA

GM

T m

MU

/mL HPV 45

1

10

100

1000

10000

Month 7 Month

12

Month

24

Month

42

cLIA

GM

T m

MU

/mL

HPV 52

1

10

100

1000

10000

Month 7 Month

12

Month

24

Month

42cLIA

GM

T m

MU

/mL HPV 58

n≈4700 n≈940 n≈890 n≈770

EPAR 9vVPH

Resultados de eficacia frente a variables de enfermedad por los tipos 6/11/16/18

Eficacia en Población por protocolo

Variable

Protocolo 001Datos de cohortes

históricas de Gardasil*

9vHPVCasos/n

qHPVCasos/n

qHPVCasos/n

PlaceboCasos/n

CIN 2/3 o AISVIN 2/3VaIN 2/3

Relacionado con los tipos 16 y 18

1 / 57150 / 57620 / 5762

0 / 57320 / 57892 / 5789

2 / 84930 / 77720 / 7772

112/ 846410 / 77449 / 7744

CIN (cualquier grado)Relacionado con los tipos VPH 6,11,16 y 18Condiloma

1 / 5823

5 / 5876

3 / 5832

1 / 5893

9 / 7864

2 / 7900

225/ 7865

193/ 7902

* FT GardasilJoura et al. NEJM 2015

Eficacia frente a los tipos VPH 31/33/45/52/58(infección persistente)

Eficacia en población por protocolo


946

657

41 230

200

400

600

800

1.000

Infección Persistente≥6 meses

Núm

ero

de c

asos

EV: 96.0%(95% CI:

94.6, 97.1)

EV: 96.0%(95% CI:

94.6, 97.1)EV: 96.7%

(95% CI: 95.1, 97.9)

EV: 96.7%(95% CI:

95.1, 97.9)

4vHPV (n=7,105)

9vHPV (n=7,099)

Infección Persistente≥12 meses

Eficacia frente a los tipos VPH 31/33/45/52/58(enf.cervical de alto grado , anormalidades Pap,

procedimientos cervicales)

Población de eficacia por protocolo


368

262

43

2 0 11 40

100

200

300

CIN 2+ CIN 3 Anormalidadcitológicas

Núm

ero

de c

asos

aIncluding loop electrosurgical excision procedure (LEEP) or conization.CI=confidence interval; CIN=cervical intraepithelial neoplasia; VE=vaccine efficacy.1. GARDASIL 9 [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 2015.

n=5,947 n=5,952 n=5,947 n=5,952 n=6,018 n=6,016

EV: 94.4%(95% CI:

78.8, 99.0) EV: 100%(95% CI:

46.3, 100.0)

EV: 95.9%(95% CI:

92.7, 97.9)

EV: 90.7%(95% CI:

76.3, 97.0)

n=6,018 n=6,016

Procedimientoscervicales

4vHPV (n=7,105)

9vHPV (n=7,099)

Eficacia frente a los tipos VPH 31/33/45/52/58(Enfermedad cervical/vulvar/vaginal, infección

persistente)

Población por protocolo


Segundo Problema….

28,8

13,4

7,9

0

5

10

15

20

25

30

18-25 26-45 46-65

Prevalencia infección HPV en España (estudio CLEOPA TRE)*

* Xavier Castellsague´ ,Thomas Iftner, Esther Roura, Jose´ Antonio Vidart, Susanne K. Kjaer,F. Xavier Bosch, Nubia Muñoz, Santiago Palacios, Maria San Martin Rodriguez,Laurence Serradell, Laurence Torcel-Pagnon, and Javier Cortes for the CLEOPATRE SpainStudy Groupy

**

** Sanjosé S, et al. Lancet Infect Dis. 2007;7:453-459 :

Hdez Aguado JJ, Fiol G, Torne A. Abstract presentado en la AEPCC 2015, Córdoba

COBERTURA DE VACUNACIÓN

(2010-2015)

0,7% (2010)

0,7% (2011)

0,8% (2012)

0,8% (2013)

0,9% (2014)

0,9% (2015)

Hdez Aguado JJ, Fiol G, Torne A. Abstract presentado en la AEPCC 2015, Córdoba

0,84%

0,91%

0,60%

0,43%

0,77%

0,31%

0,99%

1,05%

0,78%

0,85%0,96%

0,91%

1,40%

0,58%

1,52%0,73%

1,20%

COBERTURA DE VACUNACIÓN

(2010-2015)

0,7% (2010)

0,7% (2011)

0,8% (2012)

0,8% (2013)

0,9% (2014)

0,9% (2015)

Cobertura de vacunación VPHen mujeres fuera del programa de vacunación sistemática

Objetivo final

Qué esperamos…

Resultados a corto plazo

(años)

Prevalencia HPV Verrugas G.

Resultados a medio plazo

(años-décadas)

Precáncer/CIN

Resultados a largo plazo

(décadas)

Cáncer extragenital

Seguridad

• Hipersensibilidad a los principios activos o excipientes.

• Su administración se debe posponer en enfermedad aguda grave con fiebre .

FT 4vVPH2016

Contraindicaciones≠

FarmacovigilanciaInformes en la práctica diaria

VigilanciaEn coordinación con las autoridades de salud y organismos

reguladores

Licencia 2006

Time

Fase 1(1–2 años)

Seguridad

Número

limitado de

sujetos

Fase 2(1–2 años)

Seguridad

Varios

cientos de

sujetos

Fase 3(2–4 años)

Seguridad

y

ToleranciaVarios miles de

sujetos

20,000 Hombres y mujeresAdolescentes, Mujeres y Hombres

Licenciada en >130 paises205 > millones de dosis distribuidas en el mundo

Notificaciones

espontáneas

Actividad

reportada

Seguridad de Vacuna tetravalente frente a VPH (seguimiento por múltiples métodos)

1. Bonnani P, et al. . Vaccine 2010; Block SL, Brown DR, Chatterjee A, et al. Pediatric infectious disease journal. Feb 20102. Garland et al. CID 2015

Actividad

Reportada

Reacciones adversas

7 EECC

0,2% individuos

abandonaron por reacciones

adversas

4vVPHsegún pauta

10.068 sujetos

monitorizados

Trastornos muy frecuentes : pirexia,

eritema, dolor hinchazón local

Frecuentes : hematoma, dolor en las extremidades,

dolor de cabeza

Relacionados con el lugar de la inyección

- Conclusión : La vacuna 9vHPV fue generalmente bien

tolerada con un perfil de AE similar a la de la vacuna 4v.

- Los acontecimientos adversos debidos al sitio de inyección

fueron más frecuentes con la vacuna 9vHPV.

Resumen de los acontecimientosadversos relacionados con la vacuna 9v

(Días 1-15 después de la vacunación)

*El investigador determinó que estaban relacionados con la vacuna**Abandono de la medicación de estudio


Ficha técnica EMA

Recomendaciones vacunación VPH en varones

NOVEDADES EN EL CALENDARIO DE LA AEP

El CAV-AEP estima que sedebe informar y valorar larecomendación de laadministración de la vacunatetravalente en varones a los11-12 años.

CAV-AEP. Importantes novedades en el calendario de vacunacionesdel CAV-AEP para 2016. Audisio RA, et al. Public health value of universal HPV vaccination. Crit Rev Oncol Hematol.2015Who should be vaccinated against HPV? BMJ 2015; 350.

Federal Office of public Health (FOPH). Vaccination contre les HPV: recommandation de vaccination complementaire pour les garcons et jeunes hommes ages de 11 a 26 ans.Le Bulletin de l’OFSP. 2 Marzo 2015

Noruega

JJHA2017

OMS 2017- perfil de seguridad

� The WHO Global Advisory Committee for Vaccine Safet y (GACVS) regularly reviews the evidence on the safety of HPV vaccines.

� The Committee reviews the available post-licensure surveillance data from countries such as the United States, Aust ralia, Japan, as well as other countries as any concerns arise and f rom the manufacturers. Data from all sources continue to be reassuring regarding the safety profile of all 3 vaccines.

� GACVS has noted that policy decisions based on weak evidence, leading to lack of use of safe and effective vaccin es, can result in significant harm. In January 2016, GACVS concluded t hat the available evidence did not suggest any safety conce rn regarding the use of HPV vaccines.

Conclusiones

� Responsabilidad del éxito o fracaso de la prevención.

� Rediseño programas cribado y dism. carga enfermedad.

� Claridad de los beneficios de la vacunación: Individualizar.

La aplicación global de la vacunación frente al VPH es la medida más eficaz y eficiente para implementar la reducción de la incidencia del cáncer de cérvix producida por el cribado y para prevenir los otros cánceres VPH depe ndientes en hombres y mujeres, algunos de ellos en fuerte incremento y contra los que no disponemos de estrategias preventivas secundarias eficaces.

Lowy DR, Schiller JT.: Reducing HPV Associated Cancer Globally. Cancer Prev Res (Phila) 2012;5:1823

@dr_calleja

2016

Diciembre 2014

Marzo2015

Aprobación pauta de 2 dosis : niños y niñas de

9-14 años de edad

La FDA aprobó la vacuna nonavalente para la prevención de la patología causada por los cinco ti pos

adicionales de VPH

� En 1907 se identifica un virus como agente causal d e las verrugas genitales.

� 1940 se logra identificar el VPH.

� 1970 se describe la implicación del VPH en el cánce r

de cuello de útero.

�2007: >150 serotipos de HPV.

�Aprox 40 infectan la mucosa genital.

� 15-20 tipos responsables de carcinomas

Causante ETS más frecuente

en la mujer!!!

Introducción: Virus del papiloma humano

Bosch FX, et al. Vacuna nonavalente frente al virus del papiloma humano. Actualización 2017.Semergen. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.semerg.2017.04.010

Escenarios vacunaciones incompletas

POSTCOMERCIALIZACIÓN MÁS DE 197 PAISES

Condiciones reales:

- Uso extenso.

- Concomitancia con otros fármacos y productos no estudiados.

- Población con enfermedades diversas, exposición a elementos no controlados.

¿Hay vacunas más vigiladas?

JCVI: La vacuna nonavalentese recomienda para su uso en Reino Unido y debería ser considerada en la próxima ronda de concursos, si se oferta a un precio coste efectivo

Se prefiere la vacuna nonavalentesobre la tetravalente o la vacuna bivalente, en base la protección adicional que ofrece esta vacuna (se estima que alrededor de 300 casos de cáncer cervical al año podrían prevenirse de forma adicional con la vacuna nonavalente en el Reino Unido)

•)

Últimas Recomendaciones organismos internacionales 9vVPH

ACIP: Recomienda la vacunación rutinaria frente al VPH a los 11-12 años . Además se recomienda la vacunación de mujeres hasta 26 años y hombres hasta 21. Los hombres entre 22 y 26 años pueden vacunarse. Desde Enero2017, la única vacuna frente al VPH en EEUU es 9vVPH .

ACIP: Advisory Committee on inmunization practices.JCVI: Joint comitte for vaccination aand inmunization.

Cáncer cervical

Verrugas genitales

PRR

Cáncer anal

Cáncer vaginal

*Cáncer de pene

Cáncer de vulva

*Cáncer orofaríngeo

VPH: patología relacionada99%

99%

99%

84%

70%

47%

40%

36%

Bruni et al. 2012 In: Women’s HealthBosch X et al. Vaccine 2013

*El cáncer de pene y cáncer de cabeza y cuello no están incluidos en las fichas técnicas de las vacunas VPH autorizadas

� Dinamarca: Niñas y mujeres entre 10-44 años entre Oct 2006- 1 Julio 2013

� Suecia: Niñas y mujeres entre 10-44 años entre Oct. 2006 y 31 Dic. 2012

Estudio en niñas y mujeres de Dinamarca y Suecia entre 10-44 años que evalúa el riesgo de desarrollo de EM u otras enf.desmielinizantes del SNC después de la vacunación con qVPH

Objetivo :

Metodología:

Scheller et al. JAMA 2015; 313: 1

� 3.983.824 niñas y mujeres– 789.082 vacunadas durante el periodo de estudio– 192.7581 dosis– 467.812 recibieron 3 dosis

� Vacunadas: Se observaron 73 casos de EM y 90 casos de OED� No vacunadas: 4208 casos de EM y 3154 casos de OED� RR: 0,90 (IC 95%: 0,70-1,15)

No se observa riesgo aumentado de EM u otras enfermedades desmielinizantes del SNC después de la vacunación con qVPH.

Este hallazgo no sustenta las preocupaciones aparecidas por la relación causal entre qVPh y las enfermedades desmielinizantes

- 12 estudios RCT

(HPV 16/18 y HPV 16/18/6/11)

- 29. 540 sujetos

- Multicéntrico

- 9 a 45 años

Gonçalves AK et al Safety, tolerability and side effects of human papillomavirus vaccines: a systematic quantitative review.Braz J Infect Dis. 2014 Nov-Dec;18(6):651-9. doi: 10.1016/j.bjid.2014.02.005.

Evaluación de la inducción de memoria inmune después de la administración de Gardasil 9

(Protocolo V503-001)Subconjunto de 150 sujetos que habían recibido 9vVPH

3 dosis Estudio de extensión

Administración de una 4ª dosis de

9vVPH en el mes 60

0 m 2 m 6 m 60 m

Mujeres P001

Medición

niveles de antiVPH cLIAMedición

niveles de antiVPH cLIA

60 m+ 7d

60 m+28d

E. Joura IPV Cape Town 2017

@GrupoHpv

Tony Robbins

La falta de claridad es la responsable del fracaso más

que cualquier otro factor

Conclusiones

@dr_calleja

Patología cervical e infección por VPH en España (casos/año), Enero 2013

¿A quién vacunamos?

Pirámide de población por nivel de desarrollo y edad de las mujeres objetivo de los programas de vacunación

Bruni et al. Lancet Glob Health 2016

Cada año se diagnostican aproximadamente 500.000 casos de cáncer de cérvix en el mundo 1

Cada dos minutos fallece una mujer por cáncer de cé rvix 1

• En Europa, cada 19 minutos muere una mujer por cáncer de cérvi x

• Cada año aproximadamente, 60.000 mujeres en Europa desarro llan uncáncer de cérvix y aproximadamente mueren 28.000 mujeres ca da año.

Es el 2º cáncer más frecuente entre las mujeres de 15 a 44 años 1,2

Es la 3ª causa de muerte por cáncer, después del cáncer de mama y de pulmón 11

1. Adaptado de GLOBOCAN 2008: IARC Cancer Fact Sheets: World. Disponible en http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp. Consultado Mayo 2012.2.Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002; 55: 244-65.

Tercer Problema….

VACUNA

INMUNOGENICIDAD

EFICACIA

SEGURIDAD

EPIDEMIOLOGÍA

Contribución relativa en cáncer de cérvix de los 8 tipos de VPH más frecuentes

Contribución Relativa (%)

95% Intervalo de Confianza

70,876,784,291,2

70,075,483,591,0

82,394,295,295,6

Contribución Relativa(%)

50% 60% 70% 80% 90% 100%

Global

Carcinoma de células escamosas

Adenocarcinoma

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

50% 60% 70% 80% 90% 100%

Global


Adenocarcinoma

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

De Sanjose. et al. Lancet Oncology. 2010; 2-Alemany et al. Gyn Oncology 2011

72,475,885

70,67484

93,99797

España2

La vacunación es cosa de dos…

VPH-16 VPH-18

Anticuerpos neutralizantes en suero a 36 meses (Mujeres de 18-26 años)

VPH-6/11/16/18

VPH-16/18

Nivel de Anticuerpos tras infección natural del estudio HPV-010

Einstein et al.Eurogin 2011

GMR= Media Geométrica del CocienteGMT= Media Geométrica del título

Prevalencia mundial estimada de VPH-16/18 en lesion es de alto grado (CIN2/3): 52%1

1. Bosch et al. Vaccine 2008, 26S:K1-K16 2. Tjalma. 26th International Papillomavirus Conference. 2010 .

2. Ficha técnica Cervarix

Prevalencia de VPH 16/18 en lesiones CIN3: 67,3% (estudio europeo)2

“La Cocina”, P. Picasso

Vemos lo que miramos?

“Mujer con un sombrero sentada en un sillón”

P. Picasso

CONCLUSIONES

� Disponemos de dos vacunas frente al Ca de cérvix, p ero NO SON IGUALES.

�Individualizar la indicación de la vacunación fuera de los grupos “target”.

�La vacunación NO puede suprimir el cribado cervical .

�Tendencia futura hacia un cribado etiológico.

� Problema para rediseñar el cribado atendiendo a la implementación de la vacunación es la baja cobertura vacunal de la pobla ción.

Eficacia de la protección cruzada (PP)Vacuna tetravalente (6,11,16,18)

Ficha Técnica Gardasil

Eficacia de la protección cruzada (PP)(análisis al cierre del estudio, 4 años seguimiento )

VPH-16

Ficha técnica Cervarix, Agosto 2011








Eficacia vs Efectividad

COMPARACIÓN DE LA INMUNOGENICIDAD DE LAS DOS VACUNAS PROFILACTICAS FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH). SEGUIMIENTO A 48 MESES

Montefiore Medical Center and Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA

Einstein et al.,XX FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics.October 2012

1

10

100

1000

10000

18–26 27–35 36–45

Log

10 G

MT

VP

H-1

6

Edad (años)

GMR (IC95%) 2,0 (1,1;3,8)

GMR (IC95%) 3,0 (1,8; 5,2)

GMR (IC95%) 5,2 (3,1;8,8)

VPH-16

1

10

100

1000

10000

18–26 27–35 36–45

Lo

g 1

0 G

MT

VP

H-1

8

Edad (años)

GMR (IC95% )12,3(7,5;20,3)

GMR (IC95% ) 12,8(8,1;20,2)

GMR(IC95%) 8,6(5,2;14,1)

VPH-18

Vacuna VPH-16/18 Vacuna VPH-6/11/16/18

100%

98,2% 100% 100%

96,1%98,1%

100% 100%

81,4%

57,6%

72,1%

96,7%

Inmunología y composición de las vacunas

Vacuna Bivalente y Tetravalente

Composición20 µg VPH 16

20 µg VPH 18

40 µg VPH 16

20 µg VPH 18

20 µg VPH 6 (verrugas)


Fabricación VLPs en baculovirus VLPs en una levadura

Adyuvante AS04

500 µg Hidróxido de aluminio

50 µg MPL

Aluminio

225 µg Hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo


20 µg VPH 18

40 µg VPH 16

20 µg VPH 18




Adyuvante AS04


50 µg MPL

Aluminio


Cervarix Gardasil

Reducción significativa en la prevalencia de VPH 16 y 18 de29,8% (IC 95%: 28,3–31,3%) a 13,6% (IC 95%: 11,7–15,8%). Losdatos también sugieren protección cruzada frente a VPH 31, 3 3y 45

Reducción del 55% en lesiones CIN3+ tras la vacunación con Vacuna Bivalente en la población de catch-up no-naïve comparado con una cohorte control no vacunada.

Gardasil ®

Estudios Future I y Future II

Cervarix ®

Estudio HPV 0083

Lesión %Eficacia (IC 95%)

%Eficacia (IC 95%)

CIN2+independientemente del tipo de VPH

42,71

(23,7; 57,3)64,9

(52,7; 74,2)

CIN3+*independientemente del tipo de VPH

43,02

(13,0; 63,2)*93,2

(78,9; 98,7)

Gardasil ®

Estudios Future I y Future II

Cervarix ®

Estudio HPV 0083

Lesión %Eficacia (IC 95%)

%Eficacia (IC 95%)

CIN2+independientemente del tipo de VPH

42,71

(23,7; 57,3)64,9

(52,7; 74,2)

CIN3+*independientemente del tipo de VPH

43,02

(13,0; 63,2)*93,2

(78,9; 98,7)

* para Gardasil ® la variable era CIN3

Gardasil : 62% casos CIN3+ con ADN para 16/18 en grupo placebo (Muñoz, Natl Cancer Inst 2010;102)

Cervarix : 61,3% casos CIN3+ con ADN para 16/18 en grupo placebo (Lehtinen M, et al. Lancet Oncol

2012)

Eficacia Global Frente a CIN2+, independientemente del tipo de VPH en la lesión, en Cohortes naïve 1,2,3,4

1 Ficha Técnica Gardasil.2.Muñoz et al. J Natl Cancer Inst 2010; 102:325–339; 3. Ficha técnica Cervarix

4.8 años

3 dosis Pauta no completa

AIS=adenocarcinoma in situ; CIN=cervical intraepithelial neoplasia.1. Gertig DM, et al. BMC Medicine. 2013;11:227.

Impacto sobre prevalencia VG (UK)

Cobertura:> 80% 12-13 años> 40% catch up (hasta los 17 años)

Impacto sobre prevalencia VG (4v)

• Reducciones significativas en VG 4 años después de la introducción de la vacuna en mujeres entre 15-19 años y 20-24 años.

EEUU

• Mayor impacto en la reducción de VG en niñas entre los 16 y 17 años (45,3% reducción).

• Las mujeres vacunadas no presentaban casos de VG.

Dinamarca

• Desde el 2008 se han observado reducciones de hasta el 47% en VG en las niñas de 16 años.

Alemania

• Efectividad de qVPH frente a

VG: 76% entre las mujeres que tomaron 3 dosis siendo la primera antes de los 20 años.

• En los vacunados antes de los 14 años, la efectividad se incrementaba hasta el 93%.

Suecia

Mariani L et al. Adv Ther 2015

CCAA Nºde dosis % vacunación

Andalucia 15.475 51.3%

Cataluña 27.982 81,6%

Madrid 16.822 79.6%

Navarra 2.497 84,2%

TOTAL 158.679 74,7%

Cobertura vacunal frente a VPH en niñas de 11-14 años que han recibido la tercera dosis

(curso escolar 2012-2013).

http://www.msc.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/coberturas.htm

EGM: 669.000

22-Sept-14

Existe “responsabilidad social”?

Estrategias de vacunación

1.- Mujeres sexualmente activas SIN infección previa o actual por los tipos vacunales.

¿¿A quién podemos recomendar la vacuna??

Estudio Patricia (HPV-008 ) en 18.644 mujeres de entre 15-25 años: 96% sexualmente activas en el año anterior (74%: 1 pareja; 23% > 1 pareja sexual). Todas las pacientes habían recibido al menos 1 dosis vacunal y el seguimiento fue de 3 años.

Seguridad

Grainge MJ, et al. Emerg Infect Dis 2005; 11:1680-5.

2.- Mujeres adultas con infección por alguno de los tipos vacunales obtienen alta protección frente al resto de tipos.

3.- Mujeres con infecciones por VPH previas y aclaramiento viral

Estudio Patricia (HPV-008 ) en 18.644 mujeres de entre 15-25 años: 96% sexualmente activas en el año anterior (74%: 1 pareja; 23% > 1 pareja sexual). Todas las pacientes habían recibido al menos 1 dosis vacunal y el seguimiento fue de 3 años.

Tas

asde

infe

ccio

nes

tipoe

spec

ífica

spo

rV

PH

, %

Guanacaste, Costa Rica (estudio NCI) 1

(N = 7.046 mujeres; visita de seguimiento a los 5-7 a ños)

1. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327;2. Olsson S-E, et al. Hum Vaccin 2009; 5:696–704; 3. Stanley M. J Clin Pathol 2007; 60:961–965.

Seronegativas(no infección previa)Seronegativas(no infección previa)

Seropositivas(evidencia de infecciónprevia)

0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8

2.1

2.4

2.7

3.0

VPH 16 VPH 18 VPH 31

0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8

2.1

2.4

2.7

3.0

VPH 16 VPH 18 VPH 31

La infección previa por VPH no implica necesariamente

protección frente a futuras infecciones 1–3

Nos preocupa el cáncer de cérvix?

Podemos mejorar?

Qué estamos haciendo?

4.- Mujeres sometidas a tratamiento de lesiones cervicales : reduce el riesgo de segundas lesiones.

Eficacia Vacunal frente a CIN2+: 88,2% (14,8–99,7)

Tasa

per

sona

s-añ

o

Nº de lesiones CIN 2+ 1 9

N = nº de mujeres sometidas a terapia quirúrgica CIN = neoplasia intraepitelial cervical CTV = cohorte total de vacunación

Tasa de incidencia (Por 100 personas -años de seguimiento ) de sujetos que

notificaron al menos un caso de CIN 2+ ≥ 60 días después del tratamiento de

una primera lesión cervical .

Beneficios de la vacunación con vacuna bivalente (16,18) en mujeres tratadas previamente

Eficacia vacunal en mujeres tratadas

Vacunación en Varones????

Cervarix ha demostrado inmunogenicidad y seguridad en Varones, pero no dispone de indicación en FT.

Qué hemos conseguido???

Situación de la vacunación en España (3ª Dosis)

Cobertura vacunal VPH asistencial (prescripción) en 2013

Mujeres <45 años <20%

Varones Anecdótica

Fuente: Dptos médicos SPMSD y GSK

“Responsables del Problema”

πRofesionales

πRensa

πacientes ??

3 πR²

� Ginecólogo escasa cultura vacunal.

Actitud proactiva :

< 26 años 63%

27-45 años 33%

Cortés J.: Prog Obstet Ginecol 2012;55:153164

� Información vs Recomendación.• El 48% de las hijas de madres que reciben información se vacunan.

• El 72% de las hijas de madres que reciben recomendación se vacunan.

Cortés J.: Poster P 32.17 a la 27 IPV. Berlin 2011

EGM: 669.000

22-Sept-14

Existe “responsabilidad social”?

4.1 Indicaciones terapéuticas

Gardasil es una vacuna indicada a partir de los 9 años de edad para la prevención de:

� lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales), lesiones anales

precancerosas , cáncer cervical y cáncer anal relacionados causalmente con ciertos tipos

oncogénicos del Virus del Papiloma Humano

Visión del problema….

Conclusiones

� Responsabilidad del éxito o fracaso de la prevención.

� Desconocimiento no base de la recomendación.

� Claridad de los beneficios de la vacunación: Individualizar.

La aplicación global de la vacunación frente al VPH es la medida más eficaz y eficiente para implementar la reducción de la incidencia del cáncer de cérvix producida por el cribado y para prevenir los otros cánceres VPH depe ndientes en hombres y mujeres, algunos de ellos en fuerte incremento y contra los que no disponemos de estrategias preventivas secundarias eficaces.

Lowy DR, Schiller JT.: Reducing HPV Associated Cancer Globally. Cancer Prev Res (Phila) 2012;5:1823

Si buscas resultados distintos no hagas siempre lo mismo

Albert Einstein

VacunaN=5466

ControlN=5452

Eficacia 95% CI Valor p

Derivación a colposcopia

672 933 29.0% 21.6-35.8 <0.0001

Procedimientos excisionales cérvix

43 143 70.2 57.8-79.3 <0.0001

Impacto de la vacunación con vacuna bivalente (16,1 8) en indicaciones de colposcopia y procedimientos invasi vos terapéuticos cervicales

End-of-study analysis-CTV-naïve

CTV, cohorte total de vacunación, Naïve a 14 tipos HPV-oncogenicos en visita basal

Lehtinen et al, Lancet Oncol 2012; 13,89-99

41,9%

FT Gardasil 2010

FT Cervarix

1. La mayoría de mujeres sexualmente activas , fuera de los programas de vacunación sistemática, pueden beneficiarse de la vacunación por:

A. Riesgo significativo de adquirir nuevas infeccion es VPH y de mayor persistencia viral (aumenta con la edad).

B. Eficacia vacunal preventiva muy alta (>90%).

C. Buen perfil de seguridad, comparable al de las cohortes de vacunación sistemática

Vacunación en mujeres fuera de los programas de vacunación sistemática

(con o sin infección por VPH o lesión cervical)

2. Las mujeres adultas sin infección previa o actual por los tipos vacunales (población naïve) tienen el máximo beneficio vacunal.

3. Las mujeres adultas con infección por alguno de los tipos vacunales obtienen alta protección frente al resto de tipos.

A. La vacuna no tiene efecto terapéutico: no modifica el curso de las infecciones existentes.

B. La co-infección por los tipos vacunales (16 y 18) en mujeres mayores es extremadamente rara (<1%).

4. Las mujeres con infecciones por VPH previas y aclaramiento vira l(ADN negativas) pueden protegerse de la reinfección y reactivación

5. Hay evidencia de que la vacunación en mujeres sometidas a tratamiento de lesiones cervicales reduce el riesgo de segundas lesiones.

A. Torné Bladé et al. Prog Obst, Sept 2012

Impacto de Gardasil en la incidencia de nueva enfermedad relativa a los VPH 6/11/16/18 después

de tratamiento de enfermedad cervical

All results presented are statistically significant

Mean follow up = 1.3 years; n(placebo) = 763; n(GARDASIL®) = 587

Any disease includes : CIN, VIN, VaIN and GW; CIN = cervical intraepithelial neoplasia; VIN = vulvar intraepithelial neoplasia ; VaIN = vaginal intraepithelial

neoplasia; GW = genital warts

NG= No of women with lesions vaccinated with GARDASIL®

NP= No of women with lesions vaccinated with Placebo

% D

isea

se r

educ

tion

Any disease GW

79,1%89,0%

Joura E et al. Br Med J 2012

(95%CI: 49,4-92,8) (95%CI: 54,9-98,7)

� En 1907 se identifica un virus como agente causal d e las verrugas genitales.

� 1940 se logra identificar el VPH.

� 1970 se describe la implicación del VPH en el cánce r

de cuello de útero.

�2007: >150 serotipos de HPV.

�Aprox 40 infectan la mucosa genital.

� 15-20 tipos responsables de carcinomas

Causante ETS más frecuente

en la mujer!!!

Introducción: Virus del papiloma humano

18, 39, 4551, 56, 5968, 82

16, 31, 3335, 58, 73, 52

Agosti, JM & Goldie, S NEJM 2011

Incidencia de Cáncer de cérvix en el mundo

Cáncer de cérvix. Historia natural

EpitelioNormal

CIN2

Meses Décadas1-15 Años

LSIL HSIL

INFECCIÓN PERSISTENTE

Prev. Secundaria. Cribado Tratamiento

CIN1 CIN3/CISInfección VPH

Inicio actividad sexual

Carcinomainvasor80-90%

20%

Prevención primariaVacunación

25%








8,01,250***318–69Suiza2j

7,42,2833 a 523–60Suecia2i

6,91,649,6**3 a 520-64España2h,3

6,71,577530–60Holanda2g

7,41,553–74325–64Italia2f

10,12,650120–85Alemania2e

8,72,050–69320-69Francia2d *

3,61,293530–60Finlandia2c

7,72,2833 a 520–64RU

(Inglaterra)2b

11,43,375323–59Dinamarca2a

8,42,278325–64Bélgica1

Intervalos

(años)

Edad

(años)

Incidencia de

cáncer de

cérvix/100.0004

(0–64 años)

Mortalidad por

cáncer de

cérvix/100.0004

(0–64 años)

% cribado

regularmente

Recomendación

8,01,250***318–69Suiza2j

7,42,2833 a 523–60Suecia2i

6,91,649,6**3 a 520-64España2h,3

6,71,577530–60Holanda2g

7,41,553–74325–64Italia2f

10,12,650120–85Alemania2e

8,72,050–69320-69Francia2d *

3,61,293530–60Finlandia2c

7,72,2833 a 520–64RU

(Inglaterra)2b

11,43,375323–59Dinamarca2a

8,42,278325–64Bélgica1

Intervalos

(años)

Edad

(años)

Incidencia de

cáncer de

cérvix/100.0004

(0–64 años)

Mortalidad por

cáncer de

cérvix/100.0004

(0–64 años)

% cribado

regularmente

Recomendación

Programas de cribado en Europa y morbimortalidad po r cáncer de cérvix

* Tres regiones sólo. **Mujeres de 40–70 años. *** Comunicación oral.1. van Ballegooijen et al. Eur J Cancer. 2000;36:2177–2188. 2. Anttila et al. Br J Cancer. 2004;91:935–941. 3. Luengo Matos et al. Aten Primaria. 2004;33:229–236. 4. Ferlay et al, editors. Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer-Base No 5. Version 2.0. IARC Press, Lyon 2004.

Efecto del cribado sobre el cáncer cervical

---- Sin cribado Brasil

--- Cribado poblacional, UK

IARC, 2005. Cervix Cancer Screening. Handbooks of c ancer prevention.

Kim JJ: Cost-effectiveness of organised vs opportunistic cervical cytology screning in Hong-Kong. J Public Health 2004;26:130-7

Curva de eficiencia de las distintas estrategias de cribado cervical

(según prueba y frecuencia de aplicación en distintas regiones del mundo)

Cito/3-5a

Cito/2a

VIA inspección visual con Ac.acético. AVS: años de vida salvados

Goldie SJ, Kim JJ, Myers E. Coste-efectividad del cribado del cáncer de cuello uterino.

Vaccine 2006;24:S3/179-S3/187.

HPV-Test vs. Citología : Resumen de 16 ensayos Controlados

↓ Sensibilidad Sensibilidad CIN2+

Especificidad CIN2+

HPV-DNA 96% 91%

Citología 53% 96%

CIN cervical intraepithelial neoplasia

Castle et al, Lancet Oncol 2011;12, 850-860

Futuro: Abandono de la citología repetida como méto do de cribado por baja eficiencia

Citología Test HPV

↓ Sensibilidad ↑ Sensibilidad

↓ VPP ↑ VPP

↑ FP ↓ FP

↑ FN Target: >30-35a

Test Ineficiente Test Eficiente 1ª elección

Consideraciones para el cribado en mujeres vacunadas

1 Franco EL, et al. Chapter 20: Issues in planning cervical cancer screening in the era of HPV-vaccination. Vaccine 2006; 24S3:171-177.

Priorizar los recursos…

Tendencias Ca Cérvix

Evolución del Ca de Cérvix en España

Edad

Sanjosé S, et al. Lancet Infect Dis. 2007;7:453-459 :

0

5

10

15

20

25

30

HP

V

Pre

va

len

ce

(%

)

< 25 25-34 35-44 45-54 > 54

America Central

Europa

America del Norte

Max. Incidencia Ca. Cérvix

40-55 años

Casos de Ca. Cérvix según la edad

http://pestadistico.msc.es/PEMSC25/

HPV 16 HPV 16

HPV 18 HPV 18

HPV 45 HPV 33

HPV 31 HPV 45

HPV 33 HPV 31

HPV 52 HPV 58

HPV 58 HPV 52

HPV 35 HPV 35

HPV 16

HPV 18

HPV 45

HPV 31

HPV 33

HPV 52

HPV 35

HPV 58

IARC DATA META-ANALYSIS

1

2

3

4

5

6

7

8

HPV TT N=14,500N = 3,085 N=8,785

Tipo más comunes en el mundo de VPH asociados a cáncer de cérvix

No todo es lo que parece…

Rie

sgo

acu

mu

lad

od

e i

nfe

cció

n

VP

H a

5 a

ño

s(%

)

50

40

30

20

10

0

Edad

basal

15–19

20–24

25–29

30–44

45+

0 1 2 3 4 5

42.5% a 15–19

36.9% a 20–24

30.0% a 25–29

21.9% a 30–44

12.4% a 45+

Riesgo de infecciRiesgo de infecci óón VPH en mujeres adultasn VPH en mujeres adultasEl riesgo acumulado de infección por VPH ↓ con la edad

pero permanece elevado incluso en mujeres de mayor edad

Muňoz N, et al. J Infect Dis 2004; 190:2077–2087.

VPH Genotipado: capacidad Predictiva

Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1072-1079

De San José et al. Lancet Oncol 2010

Edad media de aparición de Ca cervix en función del tipo de HPV

VACUNA

INMUNOGENICIDAD

EFICACIA

SEGURIDAD

EPIDEMIOLOGÍA

Es posible la prevención primaria de un cáncer???

Inmunología y composición de las vacunas

Vacuna Bivalente y Tetravalente


20 µg VPH 18

40 µg VPH 16

20 µg VPH 18




Adyuvante AS04


50 µg MPL

Aluminio



20 µg VPH 18

40 µg VPH 16

20 µg VPH 18




Adyuvante AS04


50 µg MPL

Aluminio


Cervarix Gardasil

Impacto del adyuvante en la capacidad de generación de anticuerpos

*Wilcoxon’s non Parametric(p <0.05)

* *

*

*

*

0 8 16 32 48m24 40

Vacunación

= Al(OH) 3

= AS04

Anti-V5 VPH-16

GM

Ts

(UE

/ml)

1000

600

400

200

0

800

1000

600

400

200

0

800

* *

*

**

Vacunación

= Al(OH) 3

= AS04

Anti-J4 VPH-18

*

*

Adaptado de Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24: 5937-5949

0 8 16 32 48m24 40

1000

600

400

200

0

800

1000

600

400

200

0

800

COMPARACIÓN DE LA INMUNOGENICIDAD DE LAS DOS VACUNAS PROFILACTICAS FRENTE AL

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH).SEGUIMIENTO A 48 MESES

Einstein MH, en nombre del Grupo del Estudio de HPV -010



COMPARACIÓN DE LA INMUNOGENICIDAD DE LAS DOS VACUNAS PROFILACTICAS FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH). SEGUIMIENTO A 48 MESES



1

10

100

1000

10000

18–26 27–35 36–45

Log

10 G

MT

VP

H-1

6

Edad (años)

GMR (IC95%) 2,0 (1,1;3,8)

GMR (IC95%) 3,0 (1,8; 5,2)

GMR (IC95%) 5,2 (3,1;8,8)

VPH-16

1

10

100

1000

10000

18–26 27–35 36–45

Lo

g 1

0 G

MT

VP

H-1

8

Edad (años)

GMR (IC95% )12,3(7,5;20,3)

GMR (IC95% ) 12,8(8,1;20,2)

GMR(IC95%) 8,6(5,2;14,1)

VPH-18

Vacuna VPH-16/18 Vacuna VPH-6/11/16/18

100%

98,2% 100% 100%

96,1%98,1%

100% 100%

81,4%

57,6%

72,1%

96,7%

VPH-16 VPH-18

Anticuerpos neutralizantes en suero a 36 meses (Mujeres de 18-26 años)

VPH-6/11/16/18

VPH-16/18

Nivel de Anticuerpos tras infección natural del estudio HPV-010

Einstein et al.Eurogin 2011

GMR= Media Geométrica del CocienteGMT= Media Geométrica del título

Log ratio anti-VPH 16/ Ig G en suero Log ratio anti-VPH 18/ Ig G en suero

Log

ratio

anti-

VP

H 1

6/ Ig

G e

n ce

rvix

Correlacción ACs séricos y en secrección cervical

Eficacia vacunal (vacuna Bivalente) para CIN1+, CIN 2+, CIN3+ y AIS en CTV-naïve para serotipos 16/18 estratificada por edad.

Indep-DNA HPV




70,876,784,291,2

70,075,483,591,0

82,394,295,295,6


50% 60% 70% 80% 90% 100%

Global


Adenocarcinoma

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

50% 60% 70% 80% 90% 100%

Global


Adenocarcinoma

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35


72,475,885

70,67484

93,99797

España2

Ficha Técnica Junio 2010

Ficha Técnica Diciembre 2011

Eficacia entre 15-55 años

4.1 Indicaciones terapéuticas

Gardasil es una vacuna indicada a partir de los 9 años de edad para la prevención de:

� Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer

cervical relacionados causalmente con ciertos tipos oncogénicos del Virus del

Papiloma Humano (VPH);

� Verrugas genitales (condiloma acuminata) relacionadas causalmente con tipos

específicos del VPH.

La indicación está basada en la demostración de la eficacia de

Gardasil en mujeres de 16 a 45 años de edad.

FT Gardasil

Iversen OE. Impact of Gardasil® on incidence of CIN, EGL, Abnormal Pap test and cervical procedures: Comunication SS 4-4. Eurogin, Monaco 2010.

La vacunación bajará aprox un 23% los ASCUS, 16% L-SIL y hasta un 47% H -SIL

Por qué es eficaz la vacuna????

Aumento del número de casosnuevos de adenocarcinoma

AdenocarcinomaAdenocarcinoma AdenosquamousAdenosquamous

Vinh-Hung V, et al. BMC Cancer 2007; 7:164–176.




70,876,784,291,2

70,075,483,591,0

82,394,295,295,6


50% 60% 70% 80% 90% 100%

Global


Adenocarcinoma

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

50% 60% 70% 80% 90% 100%

Global


Adenocarcinoma

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35

16+18

16+18+45

16+18+45+33+31

16+18+45+33+31+52+58+35


72,475,885

70,67484

93,99797

España2

Recomendaciones actuales de cribado en mujeres vacu nadas

Cortés J, et al. Prevención primaria y secundaria de los cánceres de útero y vulva: recomendaciones para la práctica clínica. Prog Obst Gin 2010;53(Supl1):1-19

¿¿¿¿Vacunación en Mujeres ya infectadas????

FT Cervarix Junio de 2013

FT Cervarix Junio de 2013

CIN, VIN, VaIN VG, AIS y Cancer cervical (VPH 6/11/16/18)

Demostrado Eficacia 88, 7% Mujeres de 24 a 45 años

CIN 2/3, VIN, VaIN, VG(VPH 6/11/16/18)

Demostrado Eficacia 94-100%Mujeres PCR positivas eficacia a los restantes VPH


Demostrado Eficacia 100%Prevención de recurrencia por el mismo tipo de VPH

Enfermedad asociada a VPH 16,18,6,11 después

de tratamiento

DemostradoReducción del 79% de nueva lesión

Mujeres operadas de un CIN2+


Mujeres operadas de LGE


Demostrado Eficacia 88, 7% Mujeres de 24 a 45 años

CIN 2/3, VIN, VaIN, VG(VPH 6/11/16/18)

Demostrado Eficacia 94-100%Mujeres PCR positivas eficacia a los restantes VPH


Demostrado Eficacia 100%Prevención de recurrencia por el mismo tipo de VPH

Enfermedad asociada a VPH 16,18,6,11 después

de tratamiento


Mujeres operadas de un CIN2+


Mujeres operadas de LGE

Eficacia de Gardasil en mujeres sexualmente activas

Ficha Técnica Gardasil 2012 The Future II Study Group. J Infect Dis. 2007 Muñoz N et al Lancet 2009

Joura E et al BMJ 2012

*

*IC 95% para CIN 2/3 (79-100)

IC 95% para VaIN, VIN, VG (81-99)

¿¿Hacia dónde va el cribado en el futuro??

5 a 10a

Hacia dónde va el cribado futuro????

1/100

1/500

CIN 3+ incidence after a single test result: pool of European cohort studies (No aprox 25,000 wo men)

Duración del intervalo de cribado (análisis de 7 co hortes europeas)

BMJ, Long Term predictive values of citology and HPV-testing in cervical cancer screening. European cohort study. Diddtler et al,337-1754.

Test de VPH como cribado primario

en mujeres entre 30-60 años

VPH positivas (+/-: 10%) VPH negativas

Citología reflex y

a los 6 / 12 mesesControl a los 30, 35, 40, 50 y 60

Citología normal

Citología anormal: diagnóstico / tratamiento

Test de VPH como cribado primario

en mujeres entre 30-60 años

VPH positivas (+/-: 10%) VPH negativas

Citología reflex y

a los 6 / 12 mesesControl a los 30, 35, 40, 50 y 60

Citología normal

Citología anormal: diagnóstico / tratamiento

Holanda: recomendaciones del consejo asesor de salu d 2011/2012

(en evaluación en 2012)

HPV-015:Estudio de eficacia en mujeres ≥26 años(Análisis intermedio a 4 años de seguimiento)

FT Cervarix

� Podemos diagnosticar el cáncer cervical en sus estadios iniciales

� Requiere frecuentes visitas y una organización muy compleja de los servicios de salud

� Podemos diagnosticar el riesgo del cáncer cervical antes de sus estadios iniciales

� Incrementar la eficacia en 30-40%

� Reducir el numero de visitas de cribado

� Reducir el numero de canceres avanzados

� Reducir el coste del programa

Futuro del cribado

� Nuevos marcadores moleculares ( ↑ S/E) que participan en la oncogénesis :

• Tinción Dual p16/Ki67

• Marcadores de metilación.

• MicroRNA.

� Objetivo : Detección de mujeres infectadas por HPV y de transf ormación celular oncogénica.

� Consecuencias : ↓ “ruido” de cribado (87% de los resultados anormale s del cribado convencional en España). 1

1 Villaplana E., Puig Tintoré LM, Cortés J.,Resultados citológicos anormales. Encuesta Española. Boletín AEPCC 2006;20:10.

1. La mayoría de mujeres sexualmente activas , fuera de los programas de vacunación sistemática, pueden beneficiarse de la vacunación por:

A. Riesgo significativo de adquirir nuevas infeccion es VPH y de mayor persistencia viral (aumenta con la edad).

B. Eficacia vacunal preventiva muy alta (>90%).

C. Buen perfil de seguridad, comparable al de las cohortes de vacunación sistemática

Vacunación en mujeres fuera de los programas de vacunación sistemática

(con o sin infección por VPH o lesión cervical)

2. Las mujeres adultas sin infección previa o actual por los tipos vacunales (población naïve) tienen el máximo beneficio vacunal.

3. Las mujeres adultas con infección por alguno de los tipos vacunales obtienen alta protección frente al resto de tipos.

A. La vacuna no tiene efecto terapéutico: no modifica el curso de las infecciones existentes.

B. La co-infección por los tipos vacunales (16 y 18) en mujeres mayores es extremadamente rara (<1%).

4. Las mujeres con infecciones por VPH previas y aclaramiento vira l(ADN negativas) pueden protegerse de la reinfección y reactivación

5. Hay evidencia de que la vacunación en mujeres sometidas a tratamiento de lesiones cervicales reduce el riesgo de segundas lesiones.

A. Torné Bladé et al. Prog Obst, Sept 2012

Ventajas de la vacunación con respecto al cribado

� La vacuna reduce el riesgo de CC pero NO lo elimina.

� Reducción a corto plazo de alteraciones citológicas menores (ASCUS, L-SIL).

� Menor tasa de colposcopias (↓40%) y/o biopsias.

� Menores costes sanitarios y emocionales..

� Menor incidencia a largo plazo de H-SIL y CC (>10-15 a)

Franco EL, et al. Chapter 20: Issues in planning cervical cancer screening in the era of HPV-vaccination. Vaccine 2006; 24S3:171-177.

CONCLUSIONES

� Disponemos de dos vacunas frente al Ca de cérvix, s imilares pero NOiguales.

�Individualizar la indicación de la vacunación fuera de los grupos “target”.

�La vacunación NO puede suprimir el cribado cervical .

�FUTURO: tendencia hacia un cribado etiológico.

� Problema para rediseñar el cribado atendiendo a la implementación de la vacunación es la baja cobertura vacunal de la pobla ción.

Descubridor del HPV

DIAPOSITIVAS ADICIONALES

Problema: Dinámica de la infección por HPV

45,33,16 45,56 Negativo

492, 800

16,000

14,300 2,900 1,100

Mujeres

527.200 casos nuevos en el mundo/año

Cánceres relacionados con VPH

Parkin DM, Bray F. Vaccine 2006; 24 Suppl 3:S11–25.

Cérvix

Vulva

Vagina

Oral OrofaríngeoAno

Hombres

33.800 casos nuevos en el mundo/año

10,500

13,000

5,200

5,100Pene

Ano

Oral

Orofaríngeo

Cáncer atribuible a la infección por

VPH

Localización Nº de casos/año% de los cancer

por VPH

Nº atribuible al VPH 16/18

% atribuible al VPH 16/18

Cervix 492,800 93.5% 344,900 70%

Vulva, Vagina 16,000 3% 12,800 80%

Ano 14,300 2.7% 13,100 92%

Orofaringe 1,100 0.2% 1,000 91%

Boca 2,900 0.5% 2,800 97%

TOTAL 527,200 374,600 (71%)


por VPH

Nº atribuible al VPH 16/18


Cervix 492,800 93.5% 344,900 70%

Vulva, Vagina 16,000 3% 12,800 80%

Ano 14,300 2.7% 13,100 92%

Orofaringe 1,100 0.2% 1,000 91%

Boca 2,900 0.5% 2,800 97%

TOTAL 527,200 374,600 (71%)

1. Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006; 24 Suppl 3:S3-11-S3/25.

Mujeres

Cáncer atribuible a la infección por

VPH


por VPH

Nªatribuible al VPH 16/18


Pene 10,500 31% 6,600 63%

Ano 13,000 38,5% 12,000 92,3%

Orofaringe 5,100 15% 4,500 88,2%

Boca 5,200 15,4% 5,000 96,1%

TOTAL 33,800 28,100 (83,1%)


por VPH

Nªatribuible al VPH 16/18


Pene 10,500 31% 6,600 63%

Ano 13,000 38,5% 12,000 92,3%

Orofaringe 5,100 15% 4,500 88,2%

Boca 5,200 15,4% 5,000 96,1%

TOTAL 33,800 28,100 (83,1%)

1. Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006; 24 Suppl 3:S3-11-S3/25.

Hombres

Claves para la racionalización y del éxito del criba do

• Introducir la nueva tecnología VPH / otras– Centralización de laboratorios

• Organizar programas poblacionales– Cobertura de grupos marginales

– Protocolos de autotoma de muestras

– Seguimiento de nuevos protocolos

• Coordinar con el programa de vacunación

Primer Problema….

0 20 40 60 80 100

HPV 16

+ HPV 18

+ HPV 45

+ HPV 31

+ HPV 33

+ HPV 52

+ HPV 58

Cumulative contribution (%)

HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58

70%

90%

Based on de Sanjose et al. Lancet Oncol. 11:1048-56 (2010)

“Dos hombres miran el mismo paisaje. Sin embargo no ven lo mismo. La situación hace que el paisaje se organice ante a mbos de distinta manera”.

Ortega y Gasset, El tema de nuestro tiempo.

Sabemos ser médicos?

Consejo. m. Parecer o dictamen que se dao toma para hacer o no hacer algo.

tomar ~ de alguien.loc. verb. Consultar con él lo que se debe ejecutar o seguir en algún caso dudoso.

Nueva generación vacuna VPH: Vacuna nonavalente. Dr. Jackie Calleja

Health & Medicine