baarmoeder baarmoederhals vagina dat via sekscontacten de bekledende cellaag (het epitheelweefsel) van de va- gina en baarmoedermond (en van de penis) kan be- G E N E E S KU N D E KANKER VAN VIRUS K anker aan de baar- moederhals doodde in 2008 244 Nederlandse vrouwen. En ieder jaar horen ruim 700 vrou- wen dat ze die kanker hebben. Die sterfte kan minder. Door vaccinatie en door verbetering van het bevol- kingsonderzoek naar baarmoeder- halskanker. Deze maand ploffen bij ruim een kwart miljoen 13- tot 16 jarige vrou- welijke pubers de uitnodiging voor een serie van drie prikken op de mat. Vorig jaar mislukte de campagne, door huiveringwekkende verhalen van priktegenstanders. Die roeren zich alweer. Meiden die vorig jaar niet kwam krijgen opnieuw een uitnodi- ging. En er is een nieuwe generatie: de meisjes die vorig jaar 12 werden. Het dodental kan ook naar beneden door het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker te verbeteren. Dat bestaat ruim 30 jaar en alle vrou- wen tussen de 30 en 60 jaar krijgen nu om de vijf jaar een uitnodiging om een uitstrijkje van hun baarmoeder- hals te laten maken. De baarmoeder- hals of -mond is de overgang tussen baarmoeder en vagina, een kleine ronde, op een getuite mond lijkende uitstulping van de baarmoeder, ach- terin de vagina. Aan dat bevolkingsonderzoek doet 65 procent van alle uitgenodigden mee. “En meer dan de helft van alle vrou- wen met baarmoederhalskanker,” zegt pathologiehoogleraar Chris Meijer, “zit in de groep die geen uit- strijkje laat maken. We hebben ge- probeerd die toch te bereiken.” De onderzoeksgroep van Meijer aan de Vrije Universiteit stuurde bijna 28.000 vrouwen in Amsterdam en omstreken met de post een zelftest toe. Een kwart stuurde een buisje vloeistof terug waarmee ze met een ook toegestuurd apparaatje hun baarmoedermond en diepe vagina hadden gespoeld. Bij bijna 100 vrouwen vonden de on- derzoeksartsen uiteindelijk verdacht weefsel waarvoor nader onderzoek nodig was (in de termen van het uit- strijkjesonderzoek: CIN2-celafwijkin- gen). En 76 vrouwen hadden al kan- ker, of celafwijkingen (CIN3) die be- handeling noodzakelijk maakten. Het onderzoek is gisteren gepubli- ceerd (British Medical Journal, online 12 maart). De kans om bij die niet-deel- nemers een tumor te vinden was ruim tweemaal zo groot als de kans op baarmoederhalskanker bij vrouwen die wel meedoen aan het bevolkings- onderzoek. Meijer doet al decennia onderzoek naar baarmoederhalskanker, naar het bevolkingsonderzoek en de kwaliteit ervan. Die kwaliteit kan verbeteren, vindt hij, door over te stappen op een andere beoordeling van de uitstrijk- jes. En wellicht ook door álle deel- neemsters de thuistest te laten doen. Vaccinatie, thuistest, verbetering van het bevolkingsonderzoek, het kan al- lemaal omdat vaststaat dat baarmoe- derhalskanker alleen ontstaat na een infectie met een van de vele typen hu- maan papillomavirus (HPV ). De vermoedens rezen ruim 30 jaar ge- leden. Er was weerstand, want HPV- infecties zijn heel gewoon, terwijl baarmoederhalskanker een zeldzame tumor is, maar in 2008 kreeg de Duit- se onderzoeker Harald zur Hausen de Nobelprijs voor de geneeskunde voor zijn HPV-werk. Voor het Nobelcomité was Zur Hausens ontdekking – sa- men met zijn vasthoudendheid – net zo belangrijk als de ontdekking van hiv, het virus dat aids veroorzaakt. De ontdekkers van HPV en hiv deelden in 2008 de Nobelprijs voor de genees- kunde. V O O R LO P E R C E L L E N Omdat vaststaat dat alle baarmoederhalskanker door een HPV-infectie wordt veroorzaakt, lag het voor de hand om te kijken of de traditionele beoordeling van het uitstrijkje niet beter vervangen kan worden door een test op een HPV-in- fectie in de baarmoedermond. Tradi- tioneel zoeken pathologielaboranten op een microscopisch preparaat van het uitstrijkje naar kankercellen of hun voorlopercellen. Soms geholpen door scannende computers. In ver- schillende landen loopt inmiddels onderzoek waarmee is aangetoond dat een HPV-test beter is. Ook in Am- sterdam is zo’n onderzoek bezig. Maar echt zeker ben je pas van het re- sultaat na een jaar of tien, of meer. Want baarmoederhalskanker is een trage tumor. Erg traag: een jonge vrouw, van zeg 17, die tijdens haar eerste sekservaringen een met HPV be- smette partner treft, kan daar 15 tot 30 jaar later baarmoederhalskanker door krijgen. Zo traag. Meijer en biostaticus Hans Berkhof maakten daarom een computermo- del om de langetermijneffecten van een HPV-test te berekenen. Het invoe- ren van zo’n test, komt daar uit, maakt het bevolkingsonderzoek wel een paar miljoen euro duurder. Maar vrouwen hoeven minder vaak een uit- strijkje te laten maken. En er zijn vrouwen die ermee het leven wordt gered: de HPV-test detecteert een kan- ker beter dan de oude methode van naar cellen kijken (cytologische test). Daardoor is de duurdere HPV-test wel kosteneffectief (International Journal of Cancer, 28 januari online). De cytologische beoordeling vertoont gebreken, legt Meijer uit, doordat soms afwijkingen worden gemist, terwijl een van de tumorvormen vaak over het hoofd wordt gezien. In de baarmoederhalsmond kan HPV plaat- epitheel- of plaveiselcelcarcinomen en de zeldzamer adenocarcinomen veroorzaken. Eén op de vijf baarmoe- derhalstumoren is zo’n adenocarci- noom en blijft vaak onopgemerkt. “Het is de vraag of de politiek die paar miljoen extra er voor over heeft”, zegt Meijer. De Gezondheidsraad is van plan om laat in het voorjaar de minis- ter te adviseren over invoering van de HPV-test. P R I KO P W I N D I N G Eerst wacht Neder- land nog de opwinding over de nieu- we vaccinatiecampagne tegen baar- moederhalskanker. In april kunnen ruim een kwart miljoen Nederlandse meisjes en meiden zich laten vaccine- ren om hun kans op baarmoederhals- kanker met eenderde te verlagen. Het is een vaccin tegen de twee typen HPV (16 en 18) die samen 70 procent van de baarmoederhalskanker veroorzaken. Aangetoond is dat het vaccin be- schermt tegen het ontstaan van de voorstadia van baarmoederhalskan- ker. Aangenomen wordt dat dan de kanker ook niet meer ontstaat. Vorig voorjaar was het HPV-vaccin in Nederland voor het eerst gratis be- schikbaar. De toen gevoerde prikcam- pagne – een inhaalcampagne voor 13- tot 16-jarigen – is “eigenlijk mislukt”, zei Roel Coutinho, directeur van het Centrum voor Infectieziektebestrij- ding (CIb) van het RIVM begin vorige week op een persconferentie over de nieuwe vaccinatiecampagne. “We zijn toen verrast door de rol die internet speelde als instrument van de vaccintegenstanders”, zei pro- grammamanager Marina Conyn van het CIb. Ongeveer 45 procent van de 13- tot 16-jarigen haalde de hele serie van drie prikken. De meiden die de prikken wel haalden, overkwam niet wat de onheilsboodschappen van de priktegenstanders voorspelden. In Nederland stierven geen meisjes door het vaccin. Ook raakte niemand ver- lamd. Alleen veel pijn, jeuk en een ro- de huid rond de prikplek; buikpijn, hoofdpijn (bij 8 op de 10) en soms (2 op de 1.000) flauwvallen. Afgelopen dinsdag promoveerde in Nijmegen Charlotte Lenselink op een Prik en test Baarmoederhalskanker is in Nederland een zeldzame kanker, maar er hoeven minder vrouwen aan te sterven. Door HPV-vaccinatie en door beter bevolkingsonderzoek. Wim Köhler Na het eerste jaar seks is al 10 procent van de meisjes met HPV besmet Voorstadia van baarmoederhalskanker zijn zichtbaar als HPV de basale cellen ( ) onderin de ‘huid’ van de baarmoederhalsmond infecteert ( ). Deze CIN1- en CIN2-afwijkingen zijn meestal na 1,5 jaar weer weg. epitheelcellen basale cellen Een virus veroorzaakt al- leen kanker als het niet in staat is om in de gastheer- cel veel nieuwe virusdeel- tjes te maken. Het lijkt een vreemde theorie, maar hij gaat in ieder ge- val voor een paar virussen op, schrijft de Britse viro- loog John Doorbar in een review over humane pa- pillomavirussen (HPV ) (Cli- nical Science, mei 2006). Papillomavirussen infec- teren niet alleen mensen. Zo is er een PV dat heel goed Noord-Amerikaanse katoenstaartkonijnen in- fecteert, zich dan vlot ver- menigvuldigt en geen kanker veroorzaakt. In tamme konijnen doet dat katoenstaartkonijn- PV het omgekeerde: slechte ver- spreiding, wel kanker. An- dere virussen (zoals SV50) hebben dat ook: ze veroor- zaken kanker als ze in de ‘verkeerde’ gastheer te- rechtkomen. Viroloog Doorbar oppert dat een virus binnen een geschikte gastheer ook in een ‘verkeerd’ weefsel te- recht kan komen. En daar kanker veroorzaakt. De mensinfecterende HPV’s type 2 en 4 veroorzaken huidwratten en zijn in de huid verder onschuldig. Maar in slijmvliezen in de mensenkeel veroorzaken ze een heel enkele keer wel kanker. Dat zou ook de reden kunnen zijn dat HPV kanker veroorzaakt in het overgangsweefsel tus- sen vagina en baarmoeder, aan de baarmoedermond. De virusreproductie ver- loopt daar niet lekker. HPV is een virus met een negental genen die op een stuk dubbelstrengs DNA liggen. Het genetisch ma- teriaal (DNA) is dus hetzelf- de als dat van de mens. An- dere virussen, zoals bij- voorbeeld het griepvirus, hebben hun genen op en- kelstrengs RNA-moleculen liggen. Het zestigtal HPV-typen smetten moet voor een aanhoudende besmetting de basale cellaag bereiken en daar de delende basale cellen infecteren. baarmoeder- halskanker proefschrift over seksueel gedrag van jonge vrouwen en HPV in het ‘pre-vac- cintijdperk ’. Straks meer over dat sek- sueel gedrag, maar in een van Lense- links hoofdstukken staat dat 88 pro- cent van de ouders eind 2005 zei een HPV-vaccinatie van hun 10- tot 12-jari- ge dochters te zullen accepteren. Een schril contrast met de 45 procent die in 2009 realiteit werd. N AT T E V I N G E R W E R K “Wacht even”, zegt Lenselink een dag na haar pro- motie aan de telefoon, “de 45 procent van vorig jaar waren oudere meisjes. Die nemen vaker zelf een beslissing en dan is de opkomst wat lager.” En in Engeland, zei Roel Coutinho van het CIb, haalde 60 procent van de 17- en 18-jarige vrouwen de HPV-prik en 89 procent van de 12-jarigen. “Ik denk, ik hoop dat in Nederland nu 70 procent van de 12-jarigen op- komt”, zegt gynaecoloog-in-oplei- ding Lenselink, “maar het is nattevin- gerwerk hoor. Ik heb naar de nieuwe campagne gekeken. Het is duidelijk dat ik niet tot de doelgroep behoor, maar het lijkt me dat hij een stuk be- ter is dan vorig jaar. Hij is gericht op de meisjes, op de ouders en ook op de scholen en de pers. En er wordt goede informatie gegeven. Die ontbrak vo- rig jaar vrijwel.” Die informatie staat op www.prikenbescherm.nl . Toch zijn de cijfers in Lenselinks proefschrift nog steeds preciezer dan die op www.prikenbescherm.nl. Het antwoord op de vraag ‘Hoe groot is de kans dat je een HPV-infectie oploopt?’ is daar: ‘HPV komt veel voor. Meer dan 80 procent van de mensen die seksu- eel actief is, heeft wel eens een HPV-in- fectie gehad. Het virus komt het meest voor bij jongere vrouwen en mannen.’ Hoe vaak, dat liet Lenselink zien bij een onderzoek onder ruim 2.000 18- tot 29-jarige vrouwen. Van de 18-jari- gen in haar onderzoek was op dat mo- ment al 10 procent besmet. Dat is in- teressante informatie voor jongeren. Die prevalentie (het aantal besmettin- gen op een bepaald moment) loopt in rechte lijn op tot ruim 20 procent be- smetten bij 24-jarige vrouwen. Tot het dertigste levensjaar blijft dat de besmettingsgraad. Er ontstaat een plateau. Daarna neemt het aantal be- smettingen af. BESMET Interessanter misschien, voor ouders en hun nog jongere doch- ters die nu gaan beslissen of ze zich la- ten vaccineren, is de kans om snel be- smet te raken. Lenselink rangschikte haar cijfers ook naar het aantal jaren dat haar proefpersonen al seksueel ac- tief waren. Van de vrouwen die nog geen jaar geleden voor het eerst seks hadden was al ruim 10 procent met HPV besmet. Na zeven jaar werd een plateau bereikt. Toen was al één op de vier vrouwen besmet. In reviewartikelen over HPV staat dat 20 tot 40 procent van de 25-jarigen be- smet is. Het is regioafhankelijk. Ge- meten over 5 jaar is in zo’n groep twintigers 60 procent van de vrouwen al eens besmet geweest, of is het nog steeds. Lenselink laat zien dat de kans om be- smet te raken groot is bij vrouwen die vaak vrijen (meer dan twee keer per week) en over een langere periode veel verschillende partners hebben. Twee tot zes partners is behoorlijk riskanter dan één partner. En meer dan zes is weer wat gevaarlijker. W R AT T E N Er bestaan ruim 100 ver- schillende typen HPV , waarvan er 60 via seks de cellen in vagina en baar- moederhals kunnen infecteren. Van 15 hoogrisicotypen staat vast dat ze baarmoederhalskanker kunnen ver- oorzaken. Een paar daarvan veroorza- ken vooral genitale wratten (de HPV- typen 6 en 11) en bijna nooit (in 0,04 procent van de patiënten) baarmoe- derhalskanker. De 40 overige HPV-ty- pen zorgen bijvoorbeeld voor wratten op handen en voeten. Ze worden niet via seks overgebracht, maar via de vloer van de gymzaal. Een HPV-besmetting is dus heel ge- woon. Doe een meting bij seksueel ac- tieve twintigers en minstens één op de vier is met HPV besmet. Wie twee jaar later bij dezelfde groep zou me- ten, vindt evenveel besmettingen, maar vaak bij andere mensen in die groep. Een HPV-besmetting mag dan ge- woon zijn, de baarmoederhalskanker die het virus kan veroorzaken is zeld- zaam. De tumorsoort staat in Neder- land net niet in de toptien van meest- voorkomende kankers bij vrouwen. Nog geen 2 procent van de 41.418 nieuw ontdekte tumoren in 2007 was een baarmoederhalskanker. Het wa- ren er 734. Nog geen 1 procent van de vrouwen die ooit in het leven met HPV besmet zijn geweest krijgt baarmoederhals- kanker. Vaststaat dat verreweg de meeste HPV-besmettingen verdwij- nen, na een paar maanden of na an- derhalf jaar. De vakterm is klaring. Zeker is ook dat maar twee subtypen (HPV 16 en HPV 18) 70 procent van alle tumoren veroorzaakt, terwijl die twee typen nog geen 25 procent van alle besmettingen veroorzaken. HPV 16 en 18 slagen erin om langer dan de andere HPV-typen in het li- chaam aanwezig te blijven. Als ze zich definitief vestigen in basale epitheel- cellen (zie kader) bevorderen ze daar met hun weinige virale eiwitten de celdeling. En tijdens die jarenlang verhoogde, slecht gecontroleerde cel- delingen ontstaan er mutaties in de delende cellen die uiteindelijk een cel tot kankercel kunnen maken. UITNODIGING De kans is klein, maar de jonge vrouw, van zeg 17, die tijdens haar eerste sekservaringen een met HPV besmette partner treft en daar 30 jaar later baarmoederhalskanker door krijgt bestaat echt. En ze is niet de enige, hoewel baarmoederhals- kanker ook al ruim tien jaar na be- smetting kan ontstaan. Op haar 47-ste zou ze al vier keer (toen ze 30, 35, 40, 45 was) een uitno- diging voor het maken van een uit- strijkje hebben gehad. Zo’n decennia- lange besmetting zou bij die onder- zoeken toch wel aan het licht zijn ge- komen? “Dat hoeft niet”, zegt pathologie- hoogleraar Chris Meijer. “Nederland heeft een van de beste bevolkingson- derzoeken naar baarmoederhalskan- ker ter wereld”, zegt Meijer, “maar er blijven vrouwen bij wie tussen de uit- strijkjes door toch baarmoederhals- kanker aan het licht komt.” Bij het bevolkingsonderzoek zoals dat nu wordt uitgevoerd, met om de vijf jaar een uitstrijkje, wordt per vijf- jaarsinterval bij één op de duizend van de deelnemende vrouwen tussen- tijds baarmoederhalskanker ontdekt. Meijer: “We hebben kennelijk met el- kaar afgesproken dat dat intervalrisi- co van 0,1 à 0,2 procent acceptabel is.” Anders zou de uitnodiging voor het uitstrijkje vaker worden gestuurd. En zou er beter naar adenocarcinomen worden gespeurd. “Als je niet naar de cellen van het uit- strijkje kijkt, maar op DNA van HPV test, dan vind je tijdens een scree- ningsronde veel meer kanker en daalt de kans op een intervalkanker tot 0,05 procent”, schetst Meijer het voordeel van de HPV-test. Die test is inmiddels zo uitgebalanceerd dat hij niet te gevoelig is. Meijer: “Anders krijgt iedere vrouw met een tijdelijke HPV-infectie een verontrustende uit- slag. De test is nu zo dat net zo veel vrouwen als nu – achteraf onterecht – voor nader onderzoek worden door- verwezen naar de gynaecoloog. Al- leen vindt die meer echte tumo- ren.”. Bij zoenen is er geen gevaar voor een infectie met papillomavirussen die baarmoederhalskanker kunnen veroorzaken. Maar bij wat er daarna kan gebeuren, kan dat makkelijk. Boven Vorig jaar lieten bijna 150.000 13- tot 16- jarige meisjes zich vaccineren tegen baarmoederhalskanker, zoals dit meisje in de Citysporthal in Helmond. Wie niet kwam krijgt deze maand weer een uitnodiging. FOTO’ S JUPITERIMAGES EN DIERK HENDRIKS Blijvende infecties ontstaan pas als HPV zijn DNA in het DNA van basale cellen integreert ( ). Alle nakomelingen zijn dan met HPV geïnfecteerd. Zo ontstaan het gevaarlijke voorstadium (CIN3) en baarmoederhalskanker. epitheelcellen basale cellen Nadat het virus een cel is binnengedrongen ont- mantelt het zichzelf en laat het zijn circulaire DNA-molecuul naar de cel- kern transporteren. Een paar virale eiwitten rege- len vervolgens dat de gast- heercel de productie van viruseiwitten ter hand neemt, waaruit door zelf- assemblage nieuwe virus- deeltjes ontstaan. Als de cel deelt, wordt vaak ook het circulaire DNA gekopi- eerd, zodat ook de doch- tercel geïnfecteerd kan zijn. De basale cellen rij- pen en schuiven langzaam naar het oppervlak waar ze uiteindelijk – zoals alle huid- en slijmvliescellen – door ouderdom of scha- ven en schuren loslaten. Deze infecties zijn heel ge- woon en kunnen bij een uitstrijkje de afwijkende celvormen te zien geven die als CIN1 of CIN2 worden gekarakteriseerd. Afwij- kend, maar niet veront- rustend. Het afweersys- teem werkt het virus er na een paar weken tot ander- half jaar uit. Of de besmet- ting gaat over doordat het DNA niet meer deelt. Dat wordt al moeilijker als het circulaire DNA uit- eindelijk in het eigen DNA van de geïnfecteerde cel wordt opgenomen. Dan is iedere nieuwe cel blijvend geïnfecteerd. Dan nemen ook de regelgenen E6 en E7 van het virus de contro- le over de celdeling over. Ze zorgen ervoor dat de cel blijft delen, ook als die door moet hebben dat het DNA beschadigd is. Een celmechanisme moet dan kiezen tussen repareren van het DNA of de gepro- grammeerde celdood (apoptose). Door een cel op te offeren wordt voorkomen dat er kanker in het weefsel ont- staat. Regelende stoffen (p53, p27 en p21) die iedere cel voor dat controlepro- ces heeft, worden door de HPV-eiwitten E6 en E7 on- derdrukt. De E6- en E7-ei- witten van de gevaarlijk- ste HPV’s – HPV16 en HPV18 – doen dat het best als ze in cellen zitten waarin ze zich niet lekker kunnen vermenigvuldigen. NH 13-03-10 katern 4 pagina 10