Nouvelles stratégies thérapeutiques des infections fongiques graves: association d’antifongiques? Bertrand Dupont Maladies infectieuses et tropicales Hôpital Necker
Nouvelles stratégies thérapeutiques des infections fongiques graves:association d’antifongiques?
Bertrand Dupont
Maladies infectieuses et tropicales
Hôpital Necker
Nouveaux antifongiques
Anciens produits: nouvelles formes galéniques Amphotéricine B lipidiques: Abelcet*, AmBisome*
Nystatine lipidique: Nyotran Itraconazole cyclodextrine: Sporanox* solution et IV
Ancienne famille (azolés): nouveaux produits: triazolés Voriconazole (Pfizer) UK 109496 (Vfend*)
Posaconazole (Schering) SCH 56592 Ravuconazole (BMS) BMS 207147
Nouvelle famille: échinocandines Caspofungine (MSD) MK 0991 (Cancidas*) Anidulafungine (Versicor) V 002 Micafungine (Fujisawa) FK 463
Itraconazole IV = Sporanox*
• Spectre: Aspergillus, champignons dimorphiques, Cryptococcus, Candida, phaeohyphomycoses (champignons noirs)
• Métabolite actif: OH-ITZ (2/1)
• Nombreuses interactions médicamenteuses
• Toxicité: faible, >fluco
Nouveaux triazolés
UK 109496
SCH 56592
BMS 207147
Pfizer
Schering
B.M.S.
Voriconazole Vfend*
Posaconazole
Ravuconazole
PO, IV
PO
PO, prodrug IV
Spectre élargi par rapport au fluconazole
Candida non albicans : C. krusei, C. glabrata Aspergillus Scedosporium (apiospermum > prolificans) Autres filamenteux, dimorphiques ± mucorales: posaco
itra et vori dans le traitement des aspergilloses invasives
itra IV
31 pts hémato
RC + RP 48%
vori IVper os
116 pts hémato
RC + RP 48%
vori (144pts)
vs amB (133pts)
RC + RP
Survie (12 sem)
53% vs 32%
71% vs 58%
Caillot et al CID 2001Denning et al CID 2002Herbrecht et al NEJM 2002
VORICONAZOLE/ TOLERANCE-EFFETS SECONDAIRES
• Troubles visuels: fréquents, bénins
• Troubles digestifs
• Photosensibilisation
• Toxicité hépatique
• Interations médicamenteuses
membrane
paroi
-(1,3)-glucane
-(1,6)-glucane
-(1,3)-glucane synthase ergostérole
Caspofungine: mécanisme d’action Caspofungine: mécanisme d’action
Caspofungine: spectre in vitro
• Candida: toutes espèces même résistantes au fluco; plutôt fongicide (réserve pour C. parapsilosis)
• Aspergillus: toutes espèces (fongicide?)• Inactif sur Cryptococcus et Trichosporon
- difficile à tester sur les filamenteux- pas de résistance acquise
Caspofungine et aspergillose invasive
Etude ouverte: 70mg IV j1 puis 50mg/j Patients majoritairement d’hématologie
• ITT (n = 83 pts) RC + RP = 44.6 % 5 jours de Tt (n = 66) = 56.1 %
• Infection réfractaire (n =71) = 39.4 %
• Patients intolérants (n = 12) = 75 %
Caspofungine et candidose systémique
• Etude randomisée: caspo IV 70 mg j1, puis 50mg/j versus amphoB 0.6-1mg/kg/jour
• caspo n=109 ampho n=115
Pts neutrop. 12.8% 8.7%
Hémoc + 82.6 79.1
ITT: RC+RP 73.4 61.7
5j de Tt 80.7 64.9
mortalité 34.2 30.4
stop pour ES 2.6 23.2
ns
s
CASPOFUNGINETOLERANCE-EFFETS SECONDAIRES
• Irritation veineuse
• Toxicité hépatique
• Fièvre
excellente tolérance
Traitement de l’aspergillose invasiveStratégie actelle (?)
• 1er choix: vori 6mg/kg/12h 4mg puis relais per os = 200mg
• 2ème choix: amBc: 1 –1.5 mg/kg/j ou plutôt amb lipidiques: Abelcet 5mg/kg/j ou AmBisome
3mg/kg/j, caspo: 50-(70)mg/j; itra IV: 400mg 200mg puis per os: 400mg
• Associations: 1ère (?) ou 2ème ligne ambc ou lipidique + caspo caspo + vori 5-FC (bi ou trithérapie)
Candidémies: stratégie actuelle
Tt de 1ère intention: « idées reçues »• Pas de FCZ si patient instable (Edwards CID 1997)
= pas de différence FCZ/ampho: 30% d’échec!
• Pas de FCZ si patient neutropénique = aucune référence! (Anaissie 1996, petit nbre de pts)
Candidémie: stratégie actuelle?
1er choix: fluco: sauf si C. glabrata ou C. krusei Tt récent fluco ou épidémio locale
= ampho c/l ou caspo
OK: idem
( switch fluco si S)IR: caspo/vori amB lipidique
échec
OK= idem x 14jéchec= salvage - caspo - vori - amphov B c/l - 5 FC - associations?
place de l’itra ?5-FC: selon local. ou spp? retrait cathé
LES ASSOCIATIONS ANTIFONGIQUES
NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUE?
Insuffisance des antifongiques actuels
• Malgré l’amélioration liée à: -précocité du diagnostic -détection d’antigène, de matériel génétique -nouveaux antifongiques
• Mortalité -cryptococcose 13-25% -candidose 19-60%
-aspergillose 40-90%
Invasive Aspergillosis: Responses by Host Group
0
20
40
60
Com
plet
e/P
artia
l Res
p. (%
)
BMT/Allo BMT/Auto Leuk/Lymph Solid Organ AIDS Other
Patterson TF, et al. Medicine (Baltimore) 2000;79:250-60
0
20
40
60
80
100
Cas
e F
atal
ity
Rat
e (%
)
Overall(1941)
BMT (285) Leuk/Lymph(288)
Pulm (1153) CNS/Dissem(175)
Invasive aspergillosis mortality: review of literature 1995 (1941 pts, 50 studies)
Lin S-J et al, Clin Infect Dis 2001; 32:358-66
Associations in vitro: résumé
• portent surtout sur Aspergillus sp.• surtout AmBc ou lipidiques + échinocandines
jamais d’antagonisme addition ou synergie (parfois marquée)méchanisme inconnu:
CMI d’AmB ou CMI de caspo
Associations:études chez l’animal
• 1) AmBc + cilofungin candidose murine
= survie et cfu dans les reins
• 2) AmBc + FK 463 asperg. pulm. murine
= survie et histologie
• 3) caspo + vori AI dis. du cobaye neutrop
survie: idem
58-75% des organes = culture négative
1) Sugar, 1991; 2) Nakajima, 2000 et Kohno, 2000; 3) Kirkpatrick, 2002
Associations en pathologie humaine
Cryptococcoses: association bénéfique
• Méningites:
5FC + AmBc: Bennett NEJM 1977
5FC + AmBc: Dismukes NEJM 1987
5FC + AmBc: van der Hoorst NEJM 1997
+FCZ 400 puis entretien = FCZ 200 si ID
5FC + AmBc > FCZ: Larsen Ann Int Med 1990
5FC + FCZ > FCZ: Myanza Kizza CID 1998
Candidémies : AmB + FCZ
FCZ : 800 mg/j + placebo vs FCZ + AmB (0,7 mg/kg/j)
FCZ FCZ + AmB
p
Succès (modèle) 56% 68% .045
Échec/hémoc + 17% 7% .02
Décès 39% 40% NS
• Toxicité rénale significativement accrue avec AmB• Changement de cathéter : clairance significativement + rapide• Pas influence des CMI ou administration antérieure de FCZ
[Rex et al. CID 2003, 36 1221-8
Associations en pathologie humaine
• Petit nombre d’observations anecdotiques E. Gatbois et al: J. Mycol. Med. 2002; 12: 90-92
-guérison d’une aspergillose pulmonaire et cérébrale réfractaire à 15mg/kg/j d’AmBisome* avec caspo+ vori
G. Chedeville et al: CID (soumis) -guérison d’une péritonite à C. albicans
(leucémie) et d’une ostéo-arthrite du genou (GSC) avec caspo + vori
AUTRES EXEMPLES EN CLINIQUE
A. Thiebaut: 14 pts: ampho + caspo ou vori
aspergil. réfractaire (LAM, LAL, myelome)
= réponse favorable: 35.7%
T. Gentina: 6 pts: caspo + vori ou AmBi
API réfractaire
= réponse favorable: 100% (ICAAC et SFMM 2002)
MICAFUNG + SYST. ANTIF. AGENTS IN REFRACTORY IA IN BMTV. Ratanatharathorn et al. ASH 2002 Abstr. 2472
• Mica: 75mg 69 adults, 16 pediatrics 75 alloBMT 10 autoBMT
• Mica + AmBc ou AmB-L 71pts Mica + azole 1 pt mica + azole + AmB 13 pts• Mean duration mica: 63d (7-638), 53 pts escalated• Average daily dose: 112mg (11-292)• Success:39% (ind exp panel =28%), prov: 32%, prob:
49%• Alive at EOT = 89% , at end of study = 33%
RATIONNEL POUR L’UTILISATION D’UNE ASSOCIATION
• Tests in vitro favorables (Aspergillus > Candida ou Cryptococcus)
• Expérimentation animale encourageante• Cas cliniques spectaculaires…mais encore
anecdotiques• Etudes randomisées comparatives attendues +++• Etudes ouvertes (en attendant) en curatif: 1ère ou
2ème intention et en empirique ou prophylaxie• Enquête rétrospective en cours
END
Scedosporium and Fusarium spp.Voriconazole
Overall success: complete or partial response • Scedosporium spp
– S. apiospermum 17/27 (63%)– S. prolificans 2/7 (29%)Literature review = overall mortality of 79%–87%
• Fusarium spp - 6/16 (40%) -alternative: lipid ampho
– Fusarium carries 50%–80% attribut. mortality
Torre-Cisneros J, et al. Program and Abstracts of 38th IDSA, 2000; Perfect J, et al. Presented at ECMM, 2000.
Antifongiques et spectre in vitro
ampho fluco itra vori* caspo**
C. albicans + + (-) + + +
C. krusei + - - + +
C. glabrata + (+) + +
C. neoformans + + + + -
Trichosporon + + + -
Aspergillus + - + + +
Scedosporium (+) - (+) + +?
Mucorales ± - - (-) ?
Dimorphiques + (+) + + ?
* Vfend **Cancidas
Itraco IV: une étude dans l’A.I.
Caillot et al. CID 2001;33:e83-e90
• 31 pts. (hémato) avec API probable/prouvée
• Itra IV (200x2 j1+j2200/j) x12j, puis gélules (400/j) x12 semaines
• Fin de Tt. = RC + RP: 48%, stable: 20%
Associations:études in vitro (2)
• 5) caspo + vori Aspergillus (fumig, ter, flav)
additif/synergique: 87.5% des 48 souches• 6) caspo + AmBc Cryptococcus : augmente
l’activité de AmBc (et FCZ) sur Crypto.• 7) caspo + vori Candida, Crypto.,Asperg.,
add./syn sur 81,8% des souches
5)Perea,2002; 6)Franzot, 1997; 7)Hossain, 2001
PROBLEMES ET DIFFICULTES DES TRAITEMENTS ANTIFONGIQUES
• Augmentation du nombre des patients à risques• Plus grande diversité des espèces• Emergence de résistance (levures, filamenteux)• Mortalité élevée inacceptable (>30-50-90%)• Toxicité, limitation du spectre, interactions
médicamenteuses, cinétique, galénique limitent l’usage des molécules actuelles
• Rapport coût/efficacité
CASPOFUNGINEActivité in vitro sur Candida CASPOFUNGINEActivité in vitro sur Candida
Candida albicans * Candida lipolytica*
Candida dubliniensis ** Candida lusitaniae *
Candida glabrata * Candida parapsilosis *
Candida guilliermondii * Candida pseudotropicalis *
Candida kefyr * Candida tropicalis *
Candida krusei *
Candida albicans * Candida lipolytica*
Candida dubliniensis ** Candida lusitaniae *
Candida glabrata * Candida parapsilosis *
Candida guilliermondii * Candida pseudotropicalis *
Candida kefyr * Candida tropicalis *
Candida krusei *
* Barchiesi and coll., Eur J Clin Microbiol infect Dis (1999) 18:302-304
** M-A Pfazler and coll., Journal of clinical microbiology (1999) 37:870-872
Certaines espèces de Candida chez malades à risque * (Uzun & Anaissie, CID 1996) : C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae
Complications : endocardite, endophtalmie, méningite [IDSA guidelines; Rex JH et al. CID 2000; 30: 662-78.]
Maladie rapidement fatale, neutropénique (cliniquement instable, Conférence de Consensus, CID 1997), hémoc + > 48h, score APACHE élevé
* Pas de démonstration claire de l’efficacité de l’association échinocandines + AmB ou azolés
Candidémies:place de la 5-FC
Voriconazole: spectre in vitro
• Actif sur levures et filaments
= Candida sp., Candida résistant au fluco,
Cryptococcus, Trichosporon
= Aspergillus fumigatus et autres espèces
= Scedosporium: apiospermum > inflatum
= Fusarium• Plutôt statique sur Candida et cide sur Aspergillus• Peu actif sur les agents de mucormycoses
Denning et al: invasive aspergillosis: clinical response to voriconazole (6mg/kg/12h J13mg/12h
Denning DW, et al. CID 2002
ResponseITT Population*
(n=116)
Success 48%Complete 16 (14%)Partial 40 (34%)
Failure 52%Stable 24 (21%)Failure 36 (31%)
IA prouvée: 48 (41%)
IA probable: 68 (59%)
Vori 1er Tt: 60 (52%)
Réponse favorable:
poumon/trachée (n=84): 60%
cerveau (n=19): 16%
hémopathies (n=67): 58%
alloCST (n= 23): 26%
VORI VERSUS AMPHO FOLLOWED BY OLAT FOR PRIMARY Rx. OF PROBABLE OR DEFINITE IA
R. HERBRECHT et al. ICAAC 2001 abst .J-681
• Critères EORTC, sauf: antigène non pris en compte, halo ou croissant considéré seult. chez neutrop./HSCT et LBA+ = dg. prouvé chez alloBMT et neutropéniques
• Vori IV = 6 mg/kg x 2 J1 puis 4 mg/kg/J switch p.os = 200x2 après 7 jours IV
• Ampho B IV = 1-1.5 mg/kg/J• switch « OLAT » si rep. insuff. ou toxicité
Vori is superior to ampho B at week 12 and at end of initial randomized therapy
Successful response rate Vori Ampho B
n=144 n=133
Week 12 76 (53%) 42 (32%)
95% CI (difference vori - ampho B): 10 - 33%
End of initialrandomized therapy 77 (53%) 29 (22%)
95% CI (difference vori - ampho B): 21 - 42%
Number of patients at risk144 131 125 117 111 107 102 Voriconazole arm133 117 99 87 84 80 77 Amphotericin B arm Overall logrank test p = 0.015
0 2 4 6 8 10 120
20
40
60
80
100
Weeks
Voriconazole arm 71 58Amphotericin B arm
Sur
viva
l (%
)Overall survival
CASPOFUNGIN AS SALVAGE THERAPY IN PROBABLE AND DEFINITE INVASIVE ASPERGILLOSIS: 85 pts
Favorable response ITT 37/83 (44.6%)
>7d TREATMENT 37/66 (56.1%)
REFRACTORY 28/71 (39.4%)
INTOLERANT 9/12 (75%)
pulmonary disease 32/64 (50%) extrapulm. disease 5/19 (26.3%)
(1/1: CNS)
Caspofungin versus amphotericin B incandidemia and invasive candidosis
Neutropenic pts.
Non neutrop. pts.
Apache II 20
20
Blood culture +
C.albicans (45%)
Mean duration Rx
Rx without fluco with fluco
Caspo: 7050 n =109
14
95
88
21
82.6%
35.6%
12.1 d
75.2%
24.8%
Ampho: 0.6—1n = 115
10
105
92
23
79.1%
54.1%
11.7 d
65.2%
38.8%
Caspo versus ampho B in candidemia and invasive candidosis : results
MITT
Evaluable pts
Relapse: w 6-8
Last follow up
• MITT • eval. pts
Death rate
Stop for AE
Caspo
73.480.7
6.4
73/109 (67%)65/88 (73.9%)
34.2%
2.6%
Ampho B
61.764.9
7
65/115(54.8%)56/97 (57.7%)
30.4%
23.2%
P
0.080.03
0.07
0.03
Role of surgery invasive pulmonary aspergillosis(Caillot et al. Dijon 1996)
54 patients with IPA : 1998 – 1995
Before 10/91
n = 32
After 10/91
n = 32
p
Lung surgery 0% 41% 0,001
Death due to IA
41% 12% 0,002
Lethal hemoptysis
14% 0% 0,006
Candidoses: retrait du cathé
• Choc septique
• Candida parapsilosis
• Thrombo-phlébite suppurée
• Persistance d’hémocultures positives
• Systématique: recommandé, « tolérance » 3-4j chez neutrop. car PE digestive (mucite)
Infection à Scedosporium ou Fusarium
Overall success: complete or partial response • Scedosporium spp
– vori: S. apiospermum 17/27 (63%) S. prolificans 2/7 (29%)
Littérature = 79%–87% de mortalité
• Fusarium spp - vori: 6/16 (40%) - alternative: lipid ampho
Littérature = 50%–80% de mortalité
Torre-Cisneros J, et al. Program and Abstracts of 38th IDSA, 2000; Perfect J, et al. Presented at ECMM, 2000.
Indications de l’itraconazole (Sporanox*)
• Gelules 100mg (30 gel.) AMM: dermatophytoses (pas onyxis); P. versicolor, (pas candidoses); aspergilloses, mycoses endémiques, mycoses rares à germe S.
Solution buccale 10mg/mL (150mL) AMM: candidose oropharyngée et œsophagienne du VIH
Cyclodextrine IV 200mg/25mL AMM (en attente)
Prescription du VoriconazoleIntraveineux
Oral
Patients ≥ 40 kg Patients < 40 kg
Dose de charge
Deux doses de 6 mg/kg séparées de 12h à J1
Deux doses de400 mg séparées de 12h à J1
Deux doses de200 mg séparées de 12h à J1
Posologies d’entretien
4 mg/kg ttes 12h***
200 mg ttes 12h**
100 mg ttes 12h*
Modifications des posologies :Modifications des posologies :En cas de réponse inadéquate, augmenter la posologie :En cas de réponse inadéquate, augmenter la posologie :* 150 mg ttes 12h* 150 mg ttes 12h**** 300 mg ttes 12h 300 mg ttes 12h*** Si le patient ne tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la posologie à 3 mg/kgx2/j*** Si le patient ne tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la posologie à 3 mg/kgx2/j
Modifications des posologies :Modifications des posologies :En cas de réponse inadéquate, augmenter la posologie :En cas de réponse inadéquate, augmenter la posologie :* 150 mg ttes 12h* 150 mg ttes 12h**** 300 mg ttes 12h 300 mg ttes 12h*** Si le patient ne tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la posologie à 3 mg/kgx2/j*** Si le patient ne tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la posologie à 3 mg/kgx2/j
Membrane
Cell wall
-(1,3)-glucan
-(1,6)-glucan
-(1,3)-glucan synthase Ergosterol
Mechanism of action of caspofunginMechanism of action of caspofungin