NOUVEAUX TRAITEMENTS MEDICAUX DU CANCER DE LA PROSTATE Roanne 21 mars 2013 Aline Guillot Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
NOUVEAUX TRAITEMENTS MEDICAUX DU CANCER DE LA PROSTATE Roanne 21 mars 2013
Aline Guillot Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
Traitements du CPRC avancé � Hormonothérapie
� Analogues LH RH � An5 androgènes: bicalutamide � Antagoniste de la LH RH: Degarelix (FIRMAGON®)
� Chimiothérapie � Docetaxel (TAXOTERE®) � Mitoxantrone (NOVANTRONE®) � Cabazitaxel (JEVTANA®)
� Radiothérapie externe � Radiothérapie métabolique
� Stron5um, samarium
� Bisphosphonates
Mise à jour des traitements médicaux du cancer de prostate en 2013
� Hormonothérapie ◦ Enzatulamide ◦ Acétate d’abiraterone
� Chimiothérapie: ◦ cabazitaxel
� Prise en charge des métastases osseuses ◦ Alpharadin ◦ denosumab
Mise à jour des traitements médicaux du cancer de prostate en 2013
� Point sur les autres thérapies ◦ Les échecs…. � Suni5nib, dasa5nib bevacizumab
◦ Promesses… � Cabozan5nib � Sipuleucel T (PROVENGE®) � Tasquinimod � Ipilimumab (YERVOY®) � OGX 011
Mécanisme d’acEon du MDV3100 (enzalutamide)
DHT
T
RA 1 X
X RA
X
2
3
Inhibi5on de la liaison des androgènes au RA
Inhibi5on de la transloca5on nucléaire/RA
Inhibi5on de l’associa5on du RA avec l’ADN
Cytoplasme cellule
Noyau Apoptose
MDV3100
ASCO® 2012 -‐ D’après De Bono JS et al., abstr. 4519 actualisé
l Cancer de prostate, Résistant à la castration l Après échec de docetaxel l Corticoïdes autorisés mais non obligatoires (30% des patients)
Population de patients
l n= 1199 patients progressifs mCRPC
Enzalutamide 160 mg /j (n = 800)
* En échec de docetaxel
2:1
Placebo (n = 399)
Objectif principal: Survie globale
l Age médian 69 ans l Statut ECOG 0-1 (8%
de PS 2) l 92% de métastases
osseuses l 8-11% de M+ hépatiques l 15% de M+ pulmonaires l 70% de M+ non
osseuses
Toxicité Grade ≥ 3
Enza (%) Placebo (%)
FaEgue 7,3 6,3 Tr cardiaques 0,9 2 Bio HépaEque 0,4 0,8 Epilepsie 0,6 0 (effet neuroprotecteur de certains androgènes?)
Scher et al. N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367(13):1187-‐97
AFFIRM : étude de Phase III randomisée Enzalutamide (MDV 3100) vs Placebo
l En survie globale: 18.4 vs 13.6 mois l Moindre bénéfice si corticoïdes *
l En survie sans progression l En qualité de vie l Profil de toxicité très favorable...
Confirmation de l’efficacité du MDV 3100 chez les patients résistants à la castration post-docetaxel
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Durée en mois
HR = 0,631 (0,529;0,752) P<0.0001 37% reduction in risk of death
Enzalutamide: 18,4 months 95% CI: 17,3; NYR
Placebo: 13,6 months 95% CI: 11,3; 15,8 Su
rvie G
loba
le
60
50
40
30
20
10
0 Total score
43 18
Physical WB
31 17
Social/Family WB
25 16
Emotional WB
42 22
Functional WB
42 20
FACT-‐G
45 21
PCS
54 26
TOI
35 17 Patient
s with im
prov
emen
t (%
)
*
* ℗ ̂
* * *
*
*
*p<0.001 ˆp=0.006
MDV3100 (n=651) Placebo (n=257)
De Bono et al. ASCO 2012. Abstract 4519
Bénéfices de l’Enzalutamide Qualité de Vie
Scher et al. N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367(13):1187-‐97 Scher et al.ASCO GU 2013.Abstract 6 PREVAIL: MDV 3100 pré chimio
COU-‐AA 301: abiraterone post chimiothérapie
De Bono and al.NEnglJMed.2011 May 26;364(21):1995-2005 Fizazi and al. Lancet Oncol 2012 Oct;13(10):983-92*
N=1195 post docetaxel
R = 2:1 (797 patients/ (398 patients) prednisone 5 mg X2 +1000 mg d’ abiraterone acetate) ou placebo
SG actualisée 15.8 vs 11.2 MOIS*
CPRCM pré chimiothérapie : Etude COU-‐AA 302 Abiraterone
� Étude de phase III multicentrique, randomisée, double-aveugle versus placebo conduite dans 151 sites de 12 pays ; États-Unis, Europe, Australie, Canada
� Stratification par performance status ECOG 0 versus 1
Abiratérone 1 000 mg/j +
prednisone 5 mg x 2/j (n = 546)
Critères de jugement Co-principaux • SSP par revue
centralisée • SG
Secondaires • Temps à utilisation
opiacés (douleur) • Temps à instauration
de chimiothérapie • Temps à détérioration
PS (ECOG) • Temps à progression
du PSAs
Placebo journalier + prednisone 5 mg x 2
(n = 542)
• CPRCm chimio-‐naïf en progression (n planifié = 1 088)
• Asymptomatique ou faiblement symptomatique
R
Schéma de l’étude
ASCO® 2012 - D’après Ryan CJ et al., LBA4518 actualisé
Forte tendance à à l’amélioration de la SG
100
80
60
40
20
0 0
Su
rvie
san
s p
rog
ress
ion
(%
)
3 6 9 15 18 12
546 542
489 400
340 204
164 90
12 3
0 0
AA Placebo
46 30
Temps jusqu’à progression ou décès (mois)
AA + P PL + P
AA + P (médiane, mois) : NON ATTEINTE Placebo + P (médiane, mois) : 8,3mois HR = 0,43 ; IC95 : 0,35-‐0,52 (p < 0,0001)
ASCO 2012 - D’après Ryan CJ et al., LBA4518 actualisé
Patients à risque (n)
CPRCM pré chimiothérapie :Etude COU-‐AA 302 Acétate d’abiraterone
Amélioration statistiquement significative de tous les critères de jugement secondaires
ASCO 2012 - D’après Ryan CJ et al., LBA4518 actualisé
Abiratérone + prednisone
Placebo + prednisone
Médiane (mois) Médiane (mois) HR (IC95) p
Temps à opiacés (douleur cancéreuse)
NR 23,7 0,69
(0,57-‐0,83) 0,0001
Temps à instaura5on chimiothérapie 25,2 16,8
0,58 (0,49-‐0,69)
< 0,0001
Temps à détériora5on PS (ECOG)
12,3 10,9 0,82
(0,71-‐0,94) 0,0053
Temps à progression du PSA 11,1 5,6
0,49 (0,42-‐0,57)
< 0,0001
CPRCM pré chimiothérapie : Etude COU-‐AA 302 Abiraterone
AdministraEon et surveillance
� 4 comprimés en une prise à distance des repas
� Associa5on obligatoire avec des cor5coïdes � Pas de Spironolactone ( ac5va5on RA) � Surveillance TA, kaliémie, réten5on hydrique une fois par mois
� Biologie hépa5que ◦ 1er trimestre: deux fois par mois ◦ 2ème trimestre: une fois par mois ◦ Immédiate si suspicion d’hépatotoxicité
Autres � TAK 700: orteronel ◦ Inhibi5on du CYP 17
� ARN 509 ◦ inhibiteur du RA
PerspecEves � Associa5ons? � Séquences ? � Essais dans la récidive biologique, avec RT …
Cabazitaxel 25 mg/m²/3 sem. + prednisone 10 mg/j pour 10 cycles
(n = 378)
Mitoxantrone 12 mg/m²/3 sem. + prednisone 10 mg/j pour 10 cycles
(n = 377)
Patients avec CPRCm ayant progressé
durant ou après docétaxel 146 sites, 26 pays (n = 755)
Étude TROPIC (1) : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration en échec du docétaxel Étude d’enregistrement de phase III du cabazitaxel versus mitoxantrone
Chimiothérapie: cabazitaxel
§ Objectif principal : survie globale § Objectifs secondaires : survie sans
progression, taux de réponse et tolérance
§ Inclusion : les patients avec maladie mesurable doivent avoir progressé (RECIST), avoir de nouvelles lésions ou être en progression PSA
Facteurs de stratification ECOG PS (0-1 versus 2) maladie mesurable versus non mesurable
De Bono JS et al., Lancet.2010 Oct 2;376(9747)
Chimiothérapie: cabazitaxel Étude TROPIC (2) : survie globale (analyse en intenEon de traiter)
PaEents à risque (n)
Survie (%
)
80
60
40
20
0
100
0 6 12 18 24 30 Mois
377 378
300 321
188 231
67 90
11 28
1 4
MP CBZP
CBZP
MP
MP CBZP
Médiane survie globale 12,7 15,1
HR 0,7
IC95 0,59-‐0,83
p < 0,00001
De Bono JS et al., Lancet.2010 Oct 2;376(9747)
CBZP : cabazitaxel + prednisone ; MP : mitoxantrone
Administra5on et surveillance � Chimiothérapie IV � Associa5on avec des cor5coïdes � Effets secondaires ◦ Neutropénie ◦ Diarrhée ◦ Toxicité hépa5que
� Surveillance NFP et bilan hépa5que avant traitement
� NFP en cas de fièvre � Facteurs de croissance associés (58%gr ≥3)
Métastases osseuses: Alpharadin
Brady et al.CancerJ 2013 Jan;19(1):71-8.
Range of alpha-‐particle
Radium-‐223 Bone surface
Etude « ALSYMPCA » l 921 Patients l Critères d’Inclusion:
è CRPC symptomatique è > 2 lésions osseuses è Pas d’atteinte viscérale è Post Docetaxel ou CI ou refus
chimio)
Alpharadin (n=615) 50kBq/kg /4 semaines x 6
Placebo (n=307) 1 inj./4 semaines x 6
2:1
l Objectif principal : survie globale
l Radium-223: l mimétique du Ca2+ l Excrétion dans le tube digestif l Cible les métastases osseuses l Faible pénétration dans les tissus
adjacents
“Nouveau standard pour le traitement du Cancer de prostate avec métastases osseuses” (C. Parker)
Événements osseux: l Objectif secondaire l Temps jusqu’au 1er événement osseux: Radium-‐223,n=541
Médiane SG: 14,9 mois
27
HR 0,695; 95% Cl, 0,581-‐0,832
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Placebo, n=268 Médiane SG: 11,3 mois
%
p=0.00007
SURVIE GLOBALE
è Alpha Radin : 12.2 mois è Placebo : 6.7 mois è HR : 0;658 95% CI [0.522-‐0.830] è p = 0.00037
Métastases osseuses : Alpharadin
Brady et al.CancerJ 2013 Jan;19(1):71-8.
PDGF, BMPs TGF-‐β, IGFs FGFs, Ca2+
Denosumab: anEcorps anE RANK Ligand
Osteoblasts
RANKL
RANK
Denosumab Tumor Cell
FormaEon Inhibited
ApoptoEc Osteoclast
PTHrP, BMP, TGF-‐β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT
Essai de phase III Denosumab vs Acide zolédronique
l ATCD d’au moins 1 lésion osseuse visible radiologiquement
l Pas d’uElisaEon antérieure d’un biphosphonate par voie IV
Denosumab 120 mg SC + Placebo IV
Sur 15 minutes / 4 semaines
Placebo SC + Acide Zoledronic 4 mg IV
Sur 15 minutes / 4 semaines
n = 1901
l ObjecEf ateint: Denosumab retarde l’appariEon des evnts osseux è Durée du traitement ? è Effet rebond à l’arrêt ? è Effet pour tous les paEents ? è Impact sur la QdV ?
l QuesEons :
Fizazi et al. Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22
ObjecEf principal: temps jusqu’au premier évènement osseux ( non infériorié)
ObjecEfs secondaires temps jusqu’au 1er evnt osseux (supériorité) temps jusqu’au 1er evnt osseux suivant toxicité
Métastates osseuses : denosumab
Le Denosumab prolonge le temps sans métastase osseuse chez les patients à haut risque
l Objectif principal : Survie sans progression osseuse
Denosumab en prévenEon des métastases osseuses paEents avec cinéEque agressive de PSA.
Population N Survie
sans M+ osseuse
Différence entre les 2 bras
Hazard ratio 95% CI P value
Tous Patients D: 716 P: 716
D: 29.5 P: 25.2 4.2 8.5 0.73-0.9
8 0.028
PSADT <6 mois
D: 419 P: 427
D:25.9 P: 18.7 7.2 0.77 0.64-0.9
3 0.0064
D= denosumab; P= placebo
Placebo
Denosumab 120mg SC: mois n = 1432
PSA ≥8 ng/ml et/ou
PSA DT ≤ 6 mois
ASCO® 2012 - D’après Saad F et al., abstr. 4510 actualisé
Denosumab: XGEVA® � Risque d’ONM < 2% � Contrôle et mise en état dentaire avant traitement
� Contrôle phosphocalcique avant première administra5on
� Contrôle calcémie � avant administra5ons suivantes � Prise obligatoire de calcium et vitamine D3 � Une injec5on sous cutanée par mois � Pas d’adapta5on à la fonc5on rénale
Autres thérapies: ciblées, immunothérapie, autres � Les échecs ◦ Sunitinib, sorafenib, temsirolimus,
bevacizumab (1) ◦ ASCO GU 2013: Aflibercept, dasatinib…
� A venir ◦ Cabozantinib (2)
◦ Immunothérapie: � Sipuleucel T ( PROVENGE®) (3) � tasquinimod � ipilimumab (YERVOY®)
◦ OGX 011(Custirsen) (1) Fizazi K et al. Lancet. 2011;377:813–22. (2) Smith et al. Jclin Oncol 2013;31(4):412. (3)N Engl J Med.2010 Jul 29;363(5):411-‐22
Cancer de la prostate métastaEque
D’après Hussain M et al., abstr. 4516 actualisé
Inhibiteur de MET et VEGFR2
cabozantinib
Smith and al..J Clin Oncol2013 Feb 1;31(4):412-9
SSP 23.9 mois vs 5.9 A venir essais COMET 1 et 2
tasquinimod � Immunomodulateur � Anti angiogénique � Etude de phase III en première ligne
métastatique
ipilimumab � Ac monoclonal anti CTL4 � CTL4:récepteur inhibant l’action des
cellules T � Etudes de phase III en première ligne
métastatique pré ou post TXT en attente
immunothérapie
� Sipuleucel T: PROVENGE® ◦ Essai de phase III : IMPACT ◦ Cellules CD 54 + exposant le PAP ◦ N=512 ◦ Résultats: SG 25.8 vs 21.7 mois en faveur du sipuleucel T ◦ Approba5on FDA
Kantoff PW et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castrate-resistant prostate cancer. N Engl J Med.2010;363(5):411-422.
Immunothérapie: sipuleucel T
Kantoff PW et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castrate-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422.
Approuvé par la FDA en 2010 Essais en Europe mis en place
Conclusions � Progrès thérapeu5ques MAJEURS � dans le CPRC avancé � Choix thérapeu5que qui fait discuter de la stratégie en séquence et pour les HT en associa5on
� Etudes dans les phases plus précoces � Coûts et toxicités à gérer…. � bénéfice à évaluer pour les nouvelles thérapeu5ques
MDV 3100 Les effets du MDV3100 sur le récepteur aux androgènes ≠ de ceux du bicalutamide
1. Affinité de fixaEon aux récepteurs aux androgènes (RA) • DHT ~5nM • Bicalutamide ~160 nM • MDV3100 ~35 nM
2. TranslocaEon nucléaire du RA • DHT ++++ • Bicalutamide ++++ • MDV3100 ++
3. FixaEon à l’ADN • DHT ++++ • Bicalutamide ++ • MDV3100 -‐
4. Recrutement des coacEvateurs • DHT ++++ • Bicalutamide ++ • MDV3100 -‐
Ligand HD
DBD
NTD
HSP9
0
LBD
POLII
2
3
4
1
ADN
1
ASCO 2009 -‐ D’après Scher X et al., abstract 5011 actualisé
96