Nouveaux critères diagnostiques du myélome Evaluation initiale Pronostic Dr Aurore Perrot Vendredi 13 Octobre 2017
Nouveaux critères diagnostiques du myélomeEvaluation initiale
Pronostic
Dr Aurore Perrot
Vendredi 13 Octobre 2017
Généralités
Solly S. Med Chir Trans London 1844; 27: 435-461Bence-Jones H. Lancet 1847; II: 88-92
Waldenstrom J. Harvey Lectures 1961; 56: 211-231
• Myélome multiple (maladie de Kahler)Hémopathie maligne caractérisée par la prolifération d’un clone plasmocytaire envahissant la moelle hématopoïétique et produisant le plus souvent une immunoglobuline monoclonale détectable dans le sang et les urines
• Historiqueo Premier cas décrit en 1844o Concept de protéinurie de Bence Jones en 1847 o Terme de myélome multiple introduit en 1873 par Von Rustizkyo Individualisation des plasmocytes entre 1875 et 1895 par Waldeyer et Marschalkoo Description d’un cas par Otto Kahler en 1889o Diagnostic par myélogramme à la fin des années 1920o Caractérisation protéique par immunoélectrophorèse dans les années 1950 et
concept de gammapathie monoclonale par Waldenström dans les années 1960
Généralités (2)
Bergsagel DE, Sprague CC, Austin C, Grif th KM. Cancer Chemother Rep 1962; 21: 87-99Alexanian R, Haut A, Khan AU, et al. JAMA 1969; 208: 1680-1685
Durie BG, Salmon SE. Cancer 1975; 3: 842-854Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. N Engl J Med 1996; 335: 91-97
Greipp PR, San Miguel J, Durie BG. J Clin Oncol 2005; 23: 3412-3420Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Blood 2007; 109: 3489-3495.
R Wester et P Sonneveld, Haematologica 2016;101:518-520
• Avancées pronostiques et thérapeutiqueso Activité anti-tumorale du Melphalan rapportée en 1962 par Bergsaselo Protocole Alexanian (MP) décrit en 1969 o Classification de Salmon & Durie en 1975o Intérêt de l’intensification avec autogreffe (1996)o Score ISS (2005) – anomalies cytogénétiques (2007)
Epidémiologie
Arnulf B. Rev Prat 2013;63:101-8Palumbo A. Blood 2011;118:4519-29
• 1 % des cancers• 12 % des hémopathies malignes• Deuxième hémopathie la plus fréquente après les LNH• 5 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France
• Age médian au diagnostic : 70 ans
• Répartition par tranche d’âge au moment du diagnostic
< 65 ans 65-74 ans ≥ 75 ans
37 % 26 % 37 %
Epidémiologie
HOMMES FEMMES
Données 2010
5 445 nouveaux cas
Taux d'incidence
Taux d'incidence annuelévolution 2000-2005
Nombre de décès
Taux de mortalité
Taux de mortalité annuelÉvolution 2000-2005
46%
2,9
1 396
1,6
+1,1
+0,5
54%
4,6
1 393
2,3
+1,5
+0,5
Origine des manifestations cliniques
Manifestations liées à la prolifération tumorale et/ou au composant monoclonal
Circonstances diagnostiques
• Découverte fortuite chez des patients asymptomatiques (30 %)
o Pic sur une électrophorèse des protéines sériques
• Surveillance d’une MGUS
• Symptômes
o Douleurs osseuses (58 %) importantes et siégeant au niveau des sites d’hématopoïèse active (rachis, côtes, bassin, sternum, crâne, fémurs, humérus)
o Fatigue (32 %), en partie liée à une anémie
o Infections récidivantes (10 %), ORL, sinusiennes ou broncho-pulmonaires (pneumocoque, H. influenzae)
• Complications évolutives
o Fractures, compressions médullaires
o Hypercalcémie
o Insuffisance rénaleRoussel M, Gastinne T, Leleu X. Rev Prat 2009;59:1143-52
Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc 2003;78:21-33
Enjeux de la démarche diagnostique
Rajkumar SV et al. Lancet Oncol 2014;15:e538-48Van de Donk,et al. Haematologica 2014;99:984-96
Mateos MV, San Miguel J. Hematol Oncol 2015;33:33-7
MGUSPrésence d’un composant monoclonal sans
clone malin formellement prouvé
DIAGNOSTIC D’EXCLUSION
Myélome indolent
NOUVEAUX CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DEPUIS 2014
Myélome “actif ”, +/- atteinte d’organes
NOUVEAUX CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DEPUIS 2014
AFFECTION “BÉNIGNE”, mais• Risque (faible) de survenue d’une
complication liée au composant monoclonal**,
en raison d’un clone “dangereux”• Risque de 0,5 à 1 % / an
de progression vers un myélome
MALADIE INDOLENTE, mais
Risque de progression vers un myélome “actif”, pouvant atteindre 50 % chez certains patients
MALADIE ACTIVEEN CAS D’ATTEINTE D’ORGANES,
COMPLICATIONS PARFOIS IRRÉVERSIBLES OU URGENCES
(hypercalcémie, insuffisance rénale aiguë, compression médullaire.)
Pas d’indication de traitement,sauf pour éliminer un clone
à l’origine d’une complicationmais
nécessité d’une surveillance adaptée au risque de progression
Pas d’indication de traitement
maisnécessité d’une surveillance
adaptée au risque de progression
Indication de traitement spécifique
± prise en charge des complications
Distinguer MGUS / SMM / MM pour proposer une prise en charge adaptée
Nouveaux critères diagnostiques
Rajkumar SJ, IMW 2015
• RationnelHétérogénéité des MM dits indolents concernant le risque évolutifFacteurs de risque : - MM de type IgA, pic ≥ 40 g/L
- disparition des plasmocytes normaux (CMF), immunoparésie- ratio CLS entre 8 et 100- cytogénétique défavorable (t(4;14), del(17p), amplification 1q)- plasmocytes circulants
Nouveaux critères diagnostiques
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014)
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
• MGUS non IgMo Protéine monoclonale < 30 g/Lo Plasmocytose médullaire < 10 %o Pas d’atteinte d’organe en lien avec la dyscrasie plasmocytaire (CRAB,
amylose)
• Risque de progression : 1 % par an
• Doit-on réaliser un myélogramme devant tout pic monoclonal ?➢ Le myélogramme peut être différé si MGUS de faible risque
Isotype IgG Composant monoclonal < 15 g/L Ratio de CLS (Freelite®) normal
Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014)
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
• MGUS IgMo Protéine monoclonale < 30 g/Lo Lymphoplasmocytose médullaire < 10 %o Pas d’atteinte d’organe en lien avec la dyscrasie plasmocytaire (anémie,
hyperviscosité, adénopathie, hépatosplénomégalie)
• Risque de progression : 1 à 5 % par an
Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014)
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
• MGUS à chaines légèreso Ratio CLS anormal (< 0,26 ou > 1,65)o CLS impliquée élevée (Ƙ élevée et ratio > 1,65 / L élevée et ratio < 0,26)o Pas d’Ig entière en immunofixationo Protéine monoclonale urinaire < 500 mg/24ho Plasmocytose médullaire < 10 %o Pas d’atteinte d’organe en lien avec la dyscrasie plasmocytaire (CRAB,
amylose)
• Risque de progression : 0 à 3 % par an
Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014)
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
• Myélome « indolent », asymptomatique (SMM)o Protéine monoclonale IgG ou IgA ≥ 30 g/Lou protéine monoclonale urinaire ≥ 500 mg/24 h
et/ouo 10 % ≤ plasmocytes médullaires < 60 %
eto Absence d’événement définissant le myélome (CRAB, marqueur
d’évolutivité, amylose)
Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014)
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
• Myélome (symptomatique)
Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014)
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
• Myélome (symptomatique)
Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014)
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
Myélome (symptomatique) •
plasmocytes o médullaires ≥ 10 % ou plasmocytome médullaire ou extra-médullaire
ETAu moins un événement o définissant le myélome
Au moins un signe CRAB▪
hyperCalcémie > 2,75 mmol/L ou 110 mg/L (ou plus de 0,25 mmol/L de la valeur seuil)
insuffisance Rénale
Anémie < 10 g/dL (ou plus de 2 g/dL en dessous de la valeur seuil)atteinte osseuse ( Bone)
et/ouAu moins un marqueur de malignité▪
Plus d ’une lésion focale à l’IRMPlasmocytose médullaire ≥ 60 %Ratio de CLS (CLL impliquée/CLL non impliquée) ≥ 100
(pas de composant monoclonal si myélome non secrétant)
Nouveaux critères : ce qui change
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
• Nouveau critère d’insuffisance rénale
Avant Maintenant Rationnel
Créatininémie > 173 μmol/L
(20 mg/L)
Débit de filtration glomérulaire DFG < 40 mL/mn
(estimé d’après la formule MDRD ou CKD-EPI**)
ou créatininémie > 177 mmol/L
Évaluation plus précise de la fonction rénale par le DFG estimé
Précocité du diagnostic de la néphropathie à cylindres myélomateux NCM (urgence)
Clarification du critère CRAB d’atteinte rénale en rapport avec un myélome, excluant désormaisles formes d’atteinte rénale autres que la NCM
Nouveaux critères : ce qui change
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
• Nouveau critère CRAB de lésions osseuses
Avant Maintenant Rationnel
Présence d’au moins une lésion
lytique, d’une ostéopénie sévère ou d’une fracture pathologique sur les radiographies
du squelette standard
Présence d’au moins 1 lésion lytique (≥ 5 mm)
sur les radiographies du squelette standard, au scanner,
notamment scanner corps entier low dose, ou au TEP-scan
Suppression des critères d’atteinte osseuse concernant la
présence isoléed’une ostéopénie sévère
ou d’une fracture pathologique
Meilleure sensibilité du scanner, notamment corps entier low dose, versus les radiographies du squelette standard pour la détection des lésions lytiques osseuses :identification de lésions non vues sur les clichés standard et estimation plus précise du nombre de lésions
Scanner corps entier low dose = nouvelle référence pour l’évaluation des lésions lytiques osseuses du myélome
Identification plus précoce des myélomes “actifs”
Nouveaux critères : ce qui change
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48Caers J, Oncologist 2016;21:333-42
• Nouveau critère non CRAB fondé sur la recherche IRM d’une atteinte médullaire
• IRM : examen de référence pour la détection d’une atteinte médullaire(avant les lésions de la structure osseuse environnante)
• Risque de progression vers un MM de 70 % à 2 ans
• Autres intérêts de l’IRM : – évaluer les zones douloureuses– faire le bilan d’une compression médullaire
Au moins 2 lésions médullaires focales ≥ 5 mm à l’IRM en présence d’une prolifération plasmocytaire médullaire ≥ 10 %
Nouveaux critères : ce qui change
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48Caers J, Oncologist 2016;21:333-42
• Nouveau critère non CRAB fondé sur la plasmocytose médullaire
• Quantification de la plasmocytose par biopsie ou myélogramme
• Risque de progression vers un MM de 95 % à 2 ans
Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60 %
Nouveaux critères : ce qui change
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48Caers J, Oncologist 2016;21:333-42
• Nouveau critère non CRAB fondé sur le ratio k/l des chaines légères
• Dosage quantitatif dans le sérum des CL kappa ou lambda non liées à des chaines lourdes d’Ig complètes (test de référence Freelite®)
• Risque de progression vers un MM de 72 %à 2 ans
Ratio kappa/lambda ou lambda/kappa ≥ 100
Nouveaux critères : ce qui change
Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48
• Suppression du critère diagnostique de mise en évidence du composant monoclonal mais examens à réaliser pour évaluation ultérieure de la réponse
Examens à réaliser
Objectifs Commentaires
EPS + IFS
EPU + IFU(de préférencesur les urines
de 24 h)
EPS : mise en évidence d’un pic d’allure monoclonaleIFS : caractérisation de l’isotype de l’Ig (identification de sa chaîne lourde et de sa chaîne légère) = preuve
du caractère monoclonal
EPU/IFU : détection de chaînes légères dans les urines (protéinurie de Bence Jones) et caractérisation de
l’isotype
Avec l’EPS, détection parfois difficile de la protéine
monoclonale, du fait d’une concentration trop faible
ou d’une migration dans la zone des β ou des α-globulines
(MM IgA)
IFS/IFU obligatoires
Dosage des chaînes légères libres sériques
Détermination du ratio κ/λTaux de la chaîne légère libre clonale
et de la chaîne légère libre non clonale
Documentation de la RCs, immunophénotypique
ou moléculaireDocumentation des réponses
en cas de composant monoclonal non mesurable
dans le sang ou dans les urines
Facteurs pronostiques
• Liés au patiento Ageo Facteurs de vulnérabilité : comorbidités, autonomie dans la vie quotidienne,
altération des fonctions cognitives..
• Liés à la tumeuro Score ISS : albumine, bêta2-microglobulineo Caractéristiques cytogénétiques analysées par FISHo LDH
➢ Score ISS révisé
Pronostic cytogénétique
Répartition des anomalies cytogénétiques
Cytogénétique défavorable
• t(4;14)(p16.3;q32)o 15 à 20 % des patientso Détection par FISH interphasique ou RT-PCR (IgH-MMSET)
• del(17p)(p13)o Del 17p13 : 7 à 10 % des patients, mutation p53 : 5 % au diagnostico p53 inactivée par délétion ou mutationo Importance du seuil de positivité : 60 % Avet-Loiseau H, Blood 2007
Lode L, Haematologica 2010
Cytogénétique défavorable
• t(4;16)(q32;q23)o 2 à 10 % des patientso IGH-C-MAF
• autreso Del 1p22 et 1p32o Gain 1qo t(11;14) Avet-Loiseau H, Blood 2011
Avet-Loiseau H, J Clin Oncol 2012
Pronostic : score R-ISS
Palumbo A, J Clin Oncol 2015;33:2863-2869
• Analyse de 4445 patients avec myélome nouvellement diagnostiqué, inclus dans 11 essais internationaux
Pronostic : score R-ISS
Palumbo A, J Clin Oncol 2015;33:2863-2869
Pronostic : score R-ISS
Palumbo A, J Clin Oncol 2015;33:2863-2869
Traitement non intensif Traitement intensif
Inhibiteurs du protéasomeImids
Evaluation initiale
Palumbo A, J Clin Oncol 2015;33:2863-2869
Evaluation initiale
Gouquet G, Leleu X, EMC 2017
Imagerie au diagnostic
Radiographies standards •
(sensibilité 80 %)
TDM corps entier • low doseNouvelle référenceSensibilité supérieure
Imagerie au diagnostic
• IRM corps entierBonne sensibilité
• PET-scanner (18 FDG)Détection de lésions focalesLésions diffusesSUV ??
IRM ou PET-scanner au diagnostic ?
Etude IMAGEM
Take home messages
• Nouveaux critères diagnostiqueso MGUSo SMMo MM
o Critères CRAB modifiéso Evénements définissant le myélome
• Evaluation pronostique : R-ISSo Albumineo Bêta2-microglobulineo Cytogénétiqueo LDH
• Bilan au diagnostico Biologieo Imagerie : TDM low-dose, body IRM ou PET-scanner