Noiuni generale despre medicament. Substan medicamentoas. Form
farmaceutic
1.1.1. Definiie
Substana medicamentoas este o structur chimic capabil s produc
un efect farmacodinamic.Forma farmaceutic este modul de prezentare
a unei substane medicamentoase asociat cu substane auxiliare
potrivite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale n interes
terapeutic.Medicamentul este o substan medicamentoas, o form
farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra n
interes terapeutic dup o anumit posologie.-hormonii, enzimele,
diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca
medicamente.Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul
medicamentelor este doza care poate s produc un efect
farmacodinamic. La doze mari, medicamentele pot deveni toxice.
Substanele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburri
funcionale sau chiar moartea organismului dup administrare. innd
cont de acest aspect, administrarea medicamentelor necesit o atenie
deosebit.
1.1.2. Efectul farmacologic al medicamentelor
Efectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse de
o substan medicamentoas dup ptrunderea acesteia n organism. Pentru
a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie s
ndeplineasc cteva condiii, i anume:a. S posede anumite proprieti
pentru a reaciona cu o structur fiziologic. Acest deziderat este
dependent de structura chimic a substanei medicamentoase
(nucleu+grupare funcional).
b. Asigurarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune
afarmaconului.Pentru atingerea concentraiei terapeutice sunt
importante, pelng alegerea corect a cii de administrare, i alte
proprieti ale substanei medicamentoase, ca de exemplu: b.1.
Solubilitatea (lipo- i hidrosolubilitatea). Aceast proprietate este
dependent att de structura nucleului de baz, ct i de diferiii
substitueni grefai pe acest nucleu. Prezena gruprilor nepolare
favorizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor polare favorizeaz
hidrofilia. Majoritatea substanelor medicamentoase sunt electrolii
slabi, avnd n molecul att grupri hidrofile, ct i lipofile n
procente variabile i dependent de compusul respectiv. n funcie de
acest procent pentru fiecare substan este caracteristic un
coeficient de partiie lipide/ap. b.2. Coeficientul de partiie este
reprezentat de raportul concentraiei substanei medicamentoase
obinut n dou lichide nemiscibile, un lichid nepolar (solvent
organic) i un lichid polar (o soluie apoas tampon cu pH=7,4), n
urma agitrii acesteia cu lichidele menionate. Pentru a fi facilitat
transferul prin membranele biologice, este foarte important ca
substana medicamentoas s aib un coeficient de repartiie n favoarea
lipofiliei. b.3. Constanta de ionizare (pKa). Acest parametru este
caracteristic fiecrei substane medicamentoase i influeneaz hotrtor
transferul acestora prin membranele biologice. Forma disociat
(ionizat) este mai hidrosolubil, iar forma nedisociat este mai
liposolubil. Moleculele disociate n ioni nu traverseaz membranele
biologice prin difuziune simpl b.4. Legarea de structuri biologice
cu rol de cru sau complexarea, sunt de asemenea, aspecte de
importan deosebit pentru transferul substanelor prin membranele
biologice. b.5. Masa molecular. Acest parametru este specific
fiecrei substane medicamentoase i influeneaz caracteristicile
farmacocinetice. Moleculele mici i solubile n ap pot penetra prin
membranele biologice la nivelul porilor apoi dac dimensiunea
acestora nu depete diametrul porilor (de aproximativ 8 m).1.3.
Etapele parcurse de medicament de la administrare pn la eliminarea
din organism
n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante
care, ntr-o oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume:
a.Faza farmaceuticAceast faz se desfoar la locul de administrare
i cuprinde urmtoarele etape:-eliberarea substanei medicamentoase
din forma farmaceutic;-i dizolvarea substanei n lichidele biologice
existente la loculadministrrii, astfel ca substana s poat fi
absorbit sistemic.n cadrul acestei faze, substana medicamentoas
este disponibilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru
a fi absorbit pe o anumit cale de administrare.
b.Faza farmacocinetic (ADME)Aceast faz cuprinde urmtoarele
etape:-absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul
intern);-distribuia (transferul substanei medicamentoase din
comparti-mentul central n alte compartimente
hidrice);-metabolizarea (biotransformarea substanelor
medicamentoase);-eliminarea substanelor medicamentoase sau a
metaboliilor din organism.Faza farmacocinetic prin fazele
prezentate descriu traseul pe care substana medicamentoas l
parcurge n organism, de la absorbie pn la eliminare.
c.Faza farmacodinamicAceast faz cuprinde urmtoarele etape:
fixarea, interaciunea farmaconului sau a produsului de metabolizare
cu structura receptoare i producerea efectului farmacodinamic.
C A P I T O L U L III FARMACOCINETICA GENERAL
3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism
de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative
i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administra- t i
de calea de administrare utilizat. Etapele farmacocinetice se
deruleaz, n cea mai mare parte a timpului, simultan. Diferite
aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic
sunt specifice fiecrei substane medicamentoase. Etapele
farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul anterior i sunt
urmtoarele:a. Absorbia Este procesul prin care are loc transferul
substanei medicamen- toase din mediul extern n mediul intern al
organismului, i n special n spaiul intravascular.b. Distribuia Este
procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din
compartimentul central n alte compartimente hidrice.c.
Metabolizarea (biotransformarea) Este procesul prin care substanele
medicamentoase care traverseaz membranele biologice pe principiul
lipofiliei sunt transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n
modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism.d.
Eliminarea Este procesul prin care substanele medicamentoase sau
metaboliii rezultai n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din
organism.
3.3. Etape farmacocinetice
Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd
substana medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular,
la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema
absorbiei.Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase
(exceptnd formele administrate intravenos, unde lipsete absorbia),
se succed i se suprapun parial n mod specific fiecrei substane
medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil
farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un
procent mare peroral, absorbia realizndu-se la diferite niveluri
ale tractului digestiv.Prin administrarea peroral, absorbia are loc
predominant la nivelul intestinului subire, care are o suprafa
total de absorbie deaproximativ 100 m2.Dup absorbie, substana este
preluat de circulaia portal, ajungnd la nivelul ficatului, unde
poate suferi o metabolizare puternic (primul pasaj hepatic), iar
cantitatea de substan neextras ajungnd n diferite compartimente ale
organismului dup trecerea de pasajul pulmonar. Fraciunea de substan
extras cu ocazia celor trei pasaje este dependent de proprietile
fizico - chimice ale acesteia. Medicamentele cu liposolubilitate
ridicat i cele cu dimensiuni mici traverseaz uor diferitele
membrane biologice, indiferent de calea de administrare. Eliminarea
substanelor medicamentoase hidrosolubile i a metaboliilor se
realizeaz predominant renal.
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. DefiniiePrin absorbie se nelege fenomenul de transfer
al substanelor medicamentoase din mediul extern n mediul intern al
organismului (n care un rol deosebit l are diseminarea sanguin),
utiliznd ci naturale sau ci artificiale.3.3.1.2. Factorii care
influeneaz absorbia medicamentelorProcesul absorbiei este influenat
de diveri factori, i anume:a. Factori care depind de medicament, i
anume:- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze
etc.);- proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.);-
coeficientul de partiie;- gradul de dispersie;- forma polimorf,
alotopia;- concentraia;- forma farmaceutic;b. Factori care depind
de organism:- calea de administrare;- suprafaa de absorbie;-
factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);- factori
fiziopatologici (inflamaii etc.);- timpul de contact.3.3.1.3. Ci de
administrare a medicamentelorSubstanele medicamentoase pot fi
transferate n mediul intern al organismului utiliznd diferite ci de
administrare.Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i
anume:- ci naturale;- i ci artificiale.Alegerea cilor de
administrare depinde de mai muli factori, i anume:- locul aciunii;-
starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte
etc.);- viteza de instalare a efectului;- i alte aspecte legate de
proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase.3.3.1.4.
Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe
diferite ciA. Ci naturaleA.1 .Absorbia pe cale bucal
(sublingual)Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor
care influeneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic,
de aproximativ 0,02 m2, i timpul de contact cu medicamentele este
relativ scurt, factor care influeneaz negativ absorbia.Substanele
medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n vena cav
superioar, apoi n inim, ajungnd n continuare n mica i respectiv
marea circulaie, evitnd n acest mod primul pasaj intestinal i
hepatic ct i alte posibile degradri ale substanelor medicamentoase
n tractul digestiv. Avantajele acestei administrri sunt: o absorbie
ridicat a substanelor medicamentoase, ct i o instalare mai rapid a
efectului farmacodinamic.n general, pe aceast cale se absorb bine
substanele puternic liposolubile i active n doze mici, ca de
exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc.La
acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume:
difuziunea i filtrarea.A.2. Administrarea pe cale peroralAceast
cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avan-tajul
autoadministrrii.Absorbia medicamentelor administrate n acest mod
este realizat la mai multe niveluri, i anume n: stomac; intestinul
subire; i rect.Absorbia substanelor medicamentoase la aceste
niveluri este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: factori
fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice,
motilitate, circulaie sanguin etc.); factori fiziologici
particulari (vrst, graviditate etc.); factori patologici (hipo- sau
hiperaciditate, tulburri de motilitate etc.); asocieri
medicamentoase; form farmaceutic; particulariti farmaceutice ale
substanei; momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare,
dimineaa, seara etc.) etc;.n continuare se vor prezenta modalitile
de absorbie a substanelor medicamentoase la aceste niveluri.a.
Absorbia substanelor medicamentoase din stomacSuprafaa de absorbie
la acest nivel este de aproximativ 0,5- 1 m2, iar pH-ul gastric
este de 1-2 uniti pH. Conform celor afirmate, din stomac se absorb
bine: substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la
acest nivel al tractului digestiv (ex. compui barbiturici);
substane cu grad de liposolubilitate mare etc.Anumii factori pot
modifica absorbia, i anume: prezena alimentelor n stomac;
administrarea de antiacide; administrarea de alcalinizante etc.n
mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase
sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina
etc.La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer:
difuziunea pasiv.b. Absorbia din intestinIntestinul subire este
principalul loc de absorbie a medicamentelor din tractul digestiv,
avnd o suprafa de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este
slab acid sau alcalin, variind n urmtoarele limite: pH=4,8-7 n
duoden; i 7,5-8 n jejun i ileon.Absorbia la acest nivel este
influenat de diveri factori, ca de exemplu: produsul administrat
(forma farmaceutic, coeficientul de partiie al substanei
medicamentoase, excipieni utilizai etc.); factori anatomici, ca
prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2); factori fiziologici (pH,
motilitate, sruri biliare etc.); circulaia sanguin local; prezena
alimentelor; particulariti farmacocinetice ale substanei
medicamentoase; prezena unor sisteme solubilizante (transport
activ) etc.n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine
urmtoarele categorii de substane medicamentoase: substane
medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu: efedrina,
atropina etc.; substane medicamentoase sub form de acizi slabi
nedisociate i avnd suficient liposolubilitate. substane cu
structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de
exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice,
care se absorb prin diferite modaliti de transfer specializat; ioni
monovaleni; ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii
monovaleni);La acest nivel se absorb n proporie redus :substane
puternic disociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu
(neostigmina), butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se
absorb n cantiti mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus,
ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc.La nivelul intestinului
subire au loc toate modalitile de transfer.A.3. Administrarea
medicamentelor pe cale rectalLichidele biologice din aceast
cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea rectal este utilizat
att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), ct i
pentru tratamente sistemice. Formele farmaceutice administrate la
acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc.Din rect se absorb bine
substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu
liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin
venele hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar,
evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Dozele de substane
medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt aproximativ
aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.La nivelul rectului
au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea, filtrarea i
pinocitoza.Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n
urmtoarele situaii: cnd substanele medicamentoase administrate sunt
puternic corosive pentru mucoasa gastric; n caz de suferine
gastrice evidente; pentru substane medicamentoase inactivate
digestiv (polipeptide); cnd calea peroral nu este utilizabil
etc.Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite
categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare
nesteriodiene (AINS), antipiretice, analgezice, aminofilina
etc.Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie
incomplet a substanelor medicamentoase.A.4. Administrarea
medicamentelor prin inhalaieAdministrarea medicamentelor prin
aceast modalitate are ca scop att tratamente topice ale unor
afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite tratamente
sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c mucoasa
aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenial
mai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot
administra diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii
uleioase, aerosoli etc.Pulmonar se absorb bine substane gazoase,
volatile, dar i alte substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici
ale moleculelor. Mucoasa alveolar este subire i are o suprafa total
de aproximativ 100 m2, factori care favorizeaz transferul rapid al
substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de
aerosoli inhalatori se administreaz diferite substane, ca de
exemplu: antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare,
mucolitice etc. Pentru tratamente sistemice este important ca
aerosolii s ajung n alveolele pulmonare, iar pentru atingerea
acestui deziderat este important ca aerosolii s aib o anumit
dimensiune. n continuare se va prezenta modul n care penetreaz
aerosolii n diferite segmente ale tractului respirator n funcie de
dimensiunea fazei interne:- particulele cu diametrul mai mare de 30
m se rein n trahee;- particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung
n bronhii;- particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n
bronhiole;- particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale
alveolare;- particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole
pulmonare;- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt
expirate.A.5. Administrarea topic pe mucoase i pielePrin
administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale.
Totui, n anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot
obine i efecte sistemice. La acest nivel se administreaz diferite
forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluii apoase, soluii
uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferena
ntre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat
care funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane.
Prin piele se absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat
care, n funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da
efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii, urmrind efect
sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane
medicamentoase:- antiinflamatoare nesteroidiene;- hormoni
estrogeni;- nitrii etc. Prin fricionarea puternic a pielii se poate
mrii absorbia datorit provocrii unei vasodilataii i mrirea n acest
mod a debitului sanguin local. Pentru substanele hidrosolubile,
absorbia sistemic este mic, transferul acestora n mediul intern
fiind realizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee,
glande sudoripare etc.), un rol important n aceast direcie avnd
gradul de fricionare a pielii.Prin administrarea medicamentelor pe
mucoase (conjunctival, faringian, vaginal etc.) se urmrete, n
general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemntoare
celor administrate pe piele. Sunt situaii cnd prin administrarea pe
mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul
antidiuretic administrat pe mucoasa nazal etc.Administrarea pe
piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci cnd epiteliile
sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte sistemice nedorite sau
diferite reacii adverse.B. Ci artificiale (administrarea
parenteral)Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar
au fa de cile naturale urmtoarele avantaje:- biodisponibilitate
superioar;- sunt utilizabile n cazuri de urgene;- se pot folosi cnd
calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale, bolnavi n
com etc.);Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are
i cteva dezavantaje, i anume:- administrarea necesit personal
calificat;- formele parenterale trebuie preparate n condiii
speciale;- preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite
condiiipentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie,
izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc.Cile parenterale pot
fi mprite n dou grupe:- ci intravasculare;- i ci
extravasculare.B.1. Cile intravascularea. Calea intravenoasEste
calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas
administrat ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu-se prima
etap farmacocinetic, i anume absorbia. Aceast cale este utilizat
cnd este nevoie de efect prompt i de atingerea rapid a unor
concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate
intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile perfuzabile sub
form de soluii apoase sau emulsii U/A.Nu se pot administra
intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii uleioase, substane care
aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele
plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu
risc vital. O alt cerin legat de administrarea intravenoas este c
administrarea trebuie fcut lent.Formele farmaceutice parenterale
trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie sterile, apirogene,
s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate i izotone atunci cnd
sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste exigene
sunt mai mari la perfuzii datorit volumului mare administrat la
aceast form.Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou
direcii:- alte compartimente hidrice;- sau este eliminat.Modul n
care descrete concentraia sanguin de substan medicamentoas dup
administrarea intravenoas este dat de urmtoarea ecuaie:C=C0 x
e-KetC0=D0/Vd.C0 = concentraia sanguin a substanei medicamentoase
imediat dup administrare;D0 = doza administrat;Vd = volumul de
distribuie;e = baza logaritmului natural;t = timpul;Ke = constanta
de eliminare.b. Calea intraarterial Aceast cale este utilizat
foarte rar, i anume n explorri funcio-nale, ca de exemplu:
diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial
este o cale de referin absolut, deoarece pentru substanele
medicamentoase administrate n acest mod este eliminat att primul
pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar. Administrarea
intra-arterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul
arterial etc.B.2. Ci extravascularea. Calea subcutanatSubcutanat se
pot administra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 5-8.
Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este
dependent de vascularizaia zonei respective. Moleculele de substan
cu mas molecular relativ mai mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin
capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar
peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice. Pentru a mri
viteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit l are
hialuronidaza, o enzim care lizeaz substana fundamental din esutul
conjunctiv.Cantitatea de soluie medicamentoas administrat
subcutanat este mic, i anume 1-2 ml.b. Calea intramuscularAceast
cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii
medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece
muchiul este mai puternic vascularizat.Intramuscular se pot
administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:- soluii
apoase;- soluii uleioase;- emulsii;- suspensii etc.Administrarea de
soluii uleioase sau suspensii este preferat cnd se urmrete obinerea
unui efect retard, substana medica- mentoas dizolvndu-se treptat
(lent) n lichidul interstiial, deunde este vehiculat n snge. c.
Cile intraseroase Administrarea medicamentelor pe aceste ci
cuprinde: administrarea intraarticular, intrapleural,
intrapericardic, intraarti- cular etc. n continuare se va prezenta
n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:
c.1. Calea intraperitonealAceast cale se utilizeaz n diferite
situaii, i anume: dializa peritoneal, administrarea de citotoxice n
caz de tumori abdominale etc.c.2. Calea intraarticularMembrana
sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite situaii,
se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect
predominant local.Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc
medicamentele administrate n acest mod sunt aceleai ca i pentru
alte preparate parenterale. Intraarticular se administreaz: soluii,
suspensii etc.d. Calea intrarahidianUtiliznd aceast cale,
substanele sunt administrate n lichidul cefalorahidian, lichid care
este situat ntre arahnoida i piamater. Administrarea subarahnoidian
se face printre vertebrele L2. - L5. Soluiile administrate
intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care se impun
formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care
amintim : s nu fie iritante etc. Administrarea medi-camentelor la
acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale.
3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism
3.3.3.1. Definiie. Generaliti Metabolizarea substanelor
medicamentoase este, n general, operaia de detoxifiere prin care
organismul transform aceste substane n metabolii ca urmare a unor
reacii biochimice. Compuii rezultai pot fi inactivi farmacodinamic
sau cu o alt aciune diferit fa de substana iniial, dar care prezint
o hidrosolubilitate mrit, factor important pentru eliminarea pe
cale renal. Absorbia substanelor n organism este realizat pe
principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe
principiul hidrofiliei. innd cont de aceast afirmaie, n organism,
dup absorbia unei substane medicamentoase, se creeaz premisele
necesare pentru a opri difuzia substanei n alte compartimente
hidrice i totodat de a-i grbi eliminarea pe cale renal. Procesul
metabolic prin care se realizeaz acest deziderat este introducerea
de grupri hidrofile n molecula farmaconului. Sunt situaii n care
metabolizarea este urmrit din start (cazul pro-drugurilor), cnd se
administreaz medicamente inactive din punct de vedere terapeutic,
sub form de esteri etc., dar care devin active n urma metabolizrii.
Din cele afirmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu
predilecie substanele cu liposolubilitate ridicat. 3.3.3.2.
Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor medicamentoase n
organism Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor
medicamentoase n organism este important din urmtoarele puncte de
vedere: este util din punct de vedere farmacoterapic; prezint
importan farmacografic pentru stabilirea cii de administrare,
ritmului de administrare etc.; i de asemenea prezint importana din
punct de vedere farmacocinetic i farmacodinamic etc.3.3.3.3.
Diferene existente ntre diferite substane medica-mentoase privind
metabolizarea Din punct de vedere a metabolizrii exist diferite
categorii de medicamente:
a. Medicamente care sunt inactivate total sau parial Substanele
medicamentoase din aceast categorie i pierd parial sau total
efectul farmacodinamic n urma metabolizrii. Aceste substane sunt
transformate n compui cu liposolubilitate mai mic i uor eliminabili
pe cale renal sub form de glucuronconjugai. b. Medicamente care
sunt transformate n metabolii toxici, ca de exemplu: petidina n
norpetidin (compus toxic);c. Medicamente care sunt biotrasformate n
medicamente cu alt efect terapeutic, ca de exemplu: fenilbutazona
(medicament antiinflamator), este transformat n urma metabolizrii n
doi metabolii, din care metabolitul doi are efect uricozuric .d.
Medicamente care n urma metabolizrii sunt bioactivate, ca de
exemplu: diazepamul este metabolizat n oxazepam; bromhexinul este
metabolizat n ambroxol; fenacetina este metabolizat n paracetamol
etc. La unele medicamente s-a trecut, n urma cunoaterii
metaboliilor rezultai, la fabricarea pe cale industrial a
diferitelor forme farmaceutice coninnd aceti metabolii, ca de
exemplu: paracetamolul, n locul fenacetinei, care este din ce n ce
mai puin utilizat.e. Medicamente care se transform n metabolii
activi cu alt profil farmacocinetic, ca de exemplu: diazepamul se
transform n nordazepam, care are timp de njumtire mai lung,
prelungind sau mrind astfel efectele adverse. f. Substane inactive
farmacodinamic care n urma metabolizrii devin active (pro-druguri),
ca de exemplu: enalaprilul se transform n enalaprilat.g.
Medicamente care se elimin neschimbate, ca de exemplu: eter,
penicilin etc.3.3.3.4. Locul n care se desfoar biotransformrile
substanelor medicamentoase Din acest punct de vedere avem diferite
categorii de substane medicamentoase, ca de exemplu:
a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii, ca
de exemplu: neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de
sodiu); trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influena
lipazei pancreatice se transform n acid ricinoleic, avnd efect
purgativ; sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit
toxic) i mesalazin (acid 5 aminosalicilic). Unele substane nu se
administreaz digestiv, deoarece produii de metabolizare rezultai
sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu: penicilina G etc.
Exist medicamente care pun n libertate substana medicamentoas activ
numai dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol,
propionat de eritromicin etc.b. Substane medicamentoase care sunt
biotransformate n snge La acest nivel sunt metabolizate diferite
substane, dintre care amintim urmtoarele: procaina, care n urma
hidrolizei se transform n acid paraaminobenzoic i
dietilaminoetanol.c. Substane medicamentoase care se transform n
esuturi (ficat, rinichi etc.) Ficatul este principalul organ de
metabolizare i epurare din organism este. La acest nivel,
metabolizarea este realizat de dou tipuri de enzime: enzime
microzomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri
diferite i avnd specificitate de substrat redus; enzime
nemicrozomiale, care transform substane medicamen-toase cu
structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de
substrat nalt.d. Substane medicamentoase transformate la locul de
aciune, ca de exemplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt
metabolizate de monoaminooxidaz (MAO) i catecolortometiltransferaza
(COMT) etc.e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la
locul de eliminare, ca de exemplu: sulfafurazolul, care este
metabolizat la nivel renal.3.3.3.5. Tipuri de reacii ntlnite n
cazul biotransformrilor Reaciile de metabolizare decurg n general n
dou faze, i anume: a. Reacii ale stadiului I n aceast grup sunt
ncadrate reaciile de oxidare, hidroliz, reducere, reacii prin care
crete polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial.b. Reacii
ale stadiului II n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt
conjugai cu diferite substanei endogene, cum sunt: acidul
glucuronic, glicina, glutationul etc., reacia respectiv fiind numit
glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare. n urma
reaciilor stadiului II rezult compui intens polari, hidrosolubili,
cu capacitate redus de a traversa membranele biologice, dar care se
elimin renal.3.3.3.6. Factori cu rol important n metabolizarea
medicamentelor Diferii factori pot influena n mod difereniat
metabolizarea substanelor medicamentoase. Dintre aceti factori
amintim:a. Structura chimic Are rol important n biotransformri, att
din punct de vedere al nucleului, ct i din punct de vedere al
substituenilor grefai pe nucleul de baz. Uneori chiar substane cu
acelai nucleu de baz pot fi metabolizate de enzime diferite, ca de
exemplu: cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt
metabolizate att de monoaminooxidaz (MAO), ct i de ctre
catecolortometiltransferaz (COMT);b. Specia Unele medicamente sunt
toxice la anumite specii, n schimb sunt lipsite de toxicitate la
altele, i anume:- iepurii sunt rezisteni la atropin datorit
existenei la aceast specie a unei enzime numit atropinesteraza,
enzim care lipsete la om. Datorit acestor diferene din punct de
vedere al sistemelor enzimatice, exist diferene ntre efectele
farmacodinamice observate la animalele de experien, comparativ cu
efectele rezultate la om.c. Sexul La femei, metabolizarea unor
medicamente are loc diferit comparativ cu brbaii, ca de exemplu:
barbituricele se metabolizeaz mai lent la femei dect la brbai,
motiv pentru care efectele sunt mai puternice cnd aceste
medicamente sunt administrate n doze similare la femei. d. Starea
fiziopatologic Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic
la bolnavi care au tulburri de somn (hiposomnii), comparativ cu
persoane sntoase. n anumite stri fiziologice, ca: graviditatea,
lactaia, datorit nivelurilor crescute de hormoni estrogeni, poate
fi influenat metabolizarea altor medicamente prin conjugare,
datorit competiiei pe acelai situs de legare. n diferite stri
patologice, cum sunt: ciroza, insuficiena cardiac rezult un flux
sanguinic hepatic (principalul organ epurator) sczut, cu consecine
asupra metabolizrii diferitelor substane medicamentoase.e.
VrstaPersoanele de vrste extreme (copii, btrni) sunt mai sensibile
la efectul mrit a diferitelor medicamente, efect rezultat n urma
supradozrii, datorit metabolizrii reduse a acestor substane.
Scderea biotransformrilor la aceste categorii de vrst poate avea
diferite cauze, ca de exemplu: insuficien enzimatic la copii;
reducerea capacitii de metabolizare la vrstnici etc.f. Perioada de
nictemerMetabolizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada
din zi n care sunt administrate, fiind mai intens n anumite ore ale
zilei.g. Existena unor interaciuni medicamentoase Anumite
medicamente pot influena metabolizarea altor medica-mente prin
urmtoarele mecanisme:g.1. Inducie enzimatic Unele medicamente, ca
de exemplu: fenobarbitalul, fenitoina etc., cresc metabolizarea
altor medicamente prin creterea procentului de enzime microzomiale
care metabolizeaz anumite substane.g.2. Inhibiie enzimatic
Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt:
josamicin etc., scad metabolizarea altor medicamente, ca de exemplu
teofilina, prin scderea procentului de enzime microzomiale care
metabolizeaz anumite substane.g.3. Autoinducie enzimatic Prin acest
mecanism, unele medicamente grbesc propria lor metabolizare
h. Reactivitatea individual Pacieni diferii pot reaciona n mod
specific la administrarea unor medicamente. Datorit acestui motiv,
este important ca tratamentul s fie individualizat.3.3.4.
Eliminarea medicamentelor din organism
3.3.4.1. Definiie-generaliti Eliminarea, ultima etap
farmacocinetic, este procesul de excreie a substanelor
medicamentoase din organism. Din punct de vedere aleliminrii, este
important s cunoatem urmtoarele aspecte:a. Calea de eliminare
Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de
exemplu: renal, biliar, salivar, piele etc. b. Mecanismele
implicate n eliminare Acestea sunt dependente de substana
medicamentoas, de calea de administrare i de substana
medicamentoas.c. Viteza eliminriid. Efecte posibile la locul
eliminriie. Posibile interaciuni care pot aprea la locul
eliminriif. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau
metabolit)3.3.4.2. Excreia renal Eliminarea renal este depinde de
diveri factori i anume: starea fiziologic sau patologic a
rinichilor (eliminarea scade la un clearance al creatininei sub
10-20 ml/minut); pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid
la un pH alcalin al urinei i invers); tipul de distribuie a
substanei medicamentoase (medicamentele cu distribuie limitat se
elimin mai rapid); legarea de proteinele plasmatice (substane
legate n procent ridicat de proteine se elimin mai lent).
Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:
filtrarea glomerular; reabsorbia tubular; secreia tubular.a.
Filtrarea glomerular Majoritatea substanelor medicamentoase, avnd
greutate molecular relativ < dect 70.000, filtreaz glomerular.
Trecerea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor n urina
primar este direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i cu
concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice.b.
Reabsorbia tubular Este procesul prin care substanele
medicamentoase filtrate glomerular trec din urina primar prin
epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intravascular.
Transferul substanelor medicamentoase din urina primar, n diferite
spaii hidrice ale organismului, are loc prin fenomen pasiv, prin
difuziune. La acest nivel, substanele reabsorbite sunt substane
liposolubile cu coeficient de partiie ridicat. Substanele ionizate,
ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate. Polarizarea,
ionizarea diferitelor substane este dependent de pH. Alcalinizarea
urinei va stimula disocierea substanelor acide i totodat va crete
eliminarea. Acidularea urinei va crete disocierea substanelor
alcaline i totodat va crete eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului
este foarte important din punct de vedere toxicologic, cnd trebuie
urgentat eliminarea unui toxic.c. Secreia tubular Anumite
medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active. La acest
nivel exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau
pentru baze organice, iar substanele medicamentoase cu structur
asemntoare pot intra n competiie cu diferite substane endogene sau
exogene pentru secreia tubular, ca de exemplu: probenecidul scade
eliminarea penicilinei, crescnd concentraia plasmatic a acesteia.
Eliminarea renal este caracterizat printr-o constant de eliminare
notat cu Ke, care se poate afla din urmtoarea relaie:Ke = Cl / VdCl
= clearance renal al substanei respective;Vd = volum aparent de
distribuie. Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent
de clearance-ul creatininei, care n condiii fiziologice are valori
de 120-140 ml/minut. La valori mici ale clearance-ului, de 10-20
ml/minut, avem de a face cu insuficien renal avansat.3.3.4.3.
Eliminarea pe cale digestiv Digestiv se elimin substane
medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, ca de exemplu:
sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.3.3.4.4. Eliminarea
biliar Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar,
prin mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt
transferate n bil n funcie de structura chimic a substanelor
respective, existnd urmtoarele sisteme de transport: pentru acizi
organici; pentru baze organice; pentru steroizi. Desigur exist
posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme transportor a
unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar este
dependent de fluxul biliar. Printre medicamentele care se elimin
biliar, amintim substane medicamentoase cu importan terapeutic, n
diferite afeciuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina,
rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte medicamente, ca de
exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente
eliminate biliar se reabsorb din intestin, realiznd circuitul
enterohepatic.3.3.4.5. Eliminarea prin saliv Eliminarea la acest
nivel se realizeaz n procent mai mic, fiind desigur de importan
redus. Totui, unele substane care se elimin prin saliv pot realiza
la locul eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind
astfel posibil dozarea lor din saliv, n situaii cnd nu se poate
recolta snge. Prin saliv se elimin substane ca de exemplu: mercurul
(Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I-), bromul (Br-)
etc.3.3.4.6. Eliminarea prin secreie lactat Este o modalitate de
eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece medicamentele
eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraii ridicate n
secreia lactat sunt realizate de substane lipofile. Substane cu
consecine grave asupra nou-nscutului i care se elimin prin lapte
sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc.3.3.4.7.
Eliminarea pulmonar Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase
(anestezice generale), eliminarea realizndu-se la nivelul
alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot elimina i alte
substane, ca de exemplu: iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminarea
acestora realizndu-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care
sunt eliminate substanele la acest nivel este dependent de volumul
respirator, ct i de volumul secreiilor glandelor bronhice.3.3.4.8.
Eliminarea prin piele Prin piele, substanele medicamentoase pot fi
eliminate n dou moduri: prin secreiile glandelor sudoripare; i prin
secreiile glandelor sebacee. Uneori eliminarea la acest nivel poate
fi util n farmacoterapie, ca de exemplu: griseofulvina, utilizat
pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele se elimin
substane ca arsen (As), iod (I-), brom (Br-), metale grele, uleiuri
volatile etc.