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NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, Que establece las
pruebas y procedimientos para demostrar queun medicamento es
intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros
Autorizados que realicen laspruebas de intercambiabilidad.
Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad.
Requisitos a que debensujetarse los Terceros Autorizados, Centros
de Investigacin o Instituciones Hospitalarias que realicen las
pruebasde biocomparabilidad.
Al margen un sello con el Escudo Nacional, que dice: Estados
Unidos Mexicanos.- Secretarade Salud.
MIKEL ANDONI ARRIOLA PEALOSA, Comisionado Federal para la
Proteccin contra RiesgosSanitarios y Presidente del Comit
Consultivo Nacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento
Sanitario,con fundamento en los artculos 39, de la Ley Orgnica de
la Administracin Pblica Federal; 4, de la LeyFederal de
Procedimiento Administrativo; 3o., fracciones XXIV y XXV, 17 bis,
fracciones III y VI, 100, 102, 194,194 bis, 195, 214, 221, 222, 222
Bis, 257, 258, 259, 260, fraccin I, 376, 376 Bis y 391 Bis, de la
Ley Generalde Salud; 3o., fraccin XI, 38, fraccin II, 40,
fracciones I, V, XI y XII, 41, 43 y 47, fraccin IV, de la
LeyFederal sobre Metrologa y Normalizacin; 2o., fracciones VII bis
2 y XIII bis I, 11, 72, 73, 100, 122, 177 Bis 1,177 Bis 2, 177 Bis
3, 177 Bis 4, 177 Bis 5 y 211, del Reglamento de Insumos para la
Salud; 28, delReglamento de la Ley Federal sobre Metrologa y
Normalizacin; 2o., Apartado C, fraccin X, 36 y 37,del Reglamento
Interior de la Secretara de Salud y 3, fracciones I, literal b y
II, 10, fracciones IV y VIII, delReglamento de la Comisin Federal
para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios, y
CONSIDERANDO
Que en cumplimiento a lo previsto en el artculo 46, fraccin I,
de la Ley Federal sobre Metrologa yNormalizacin, el Subcomit de
Insumos para la Salud present el 10 de abril de 2013 al Comit
ConsultivoNacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento
Sanitario, el anteproyecto de esta Norma.
Que con fecha del 6 de mayo de 2013, en cumplimiento del acuerdo
del Comit y de lo previsto en elartculo 47, fraccin I, de la Ley
Federal sobre Metrologa y Normalizacin, se public en el Diario
Oficial de laFederacin el proyecto de la presente Norma, a efecto
de que dentro de los siguientes sesenta das naturalesposteriores a
dicha publicacin, los interesados presentarn sus comentarios al
Comit Consultivo Nacionalde Normalizacin de Regulacin y Fomento
Sanitario.
Que con fecha previa, fue publicada en el Diario Oficial de la
Federacin, la respuesta a los comentariosrecibidos por el
mencionado Comit, en los trminos del artculo 47, fraccin III, de la
Ley Federal sobreMetrologa y Normalizacin.
Que en atencin a las anteriores consideraciones, contando con la
aprobacin del Comit ConsultivoNacional de Normalizacin de Regulacin
y Fomento Sanitario, he tenido a bien expedir y ordenar
lapublicacin en el Diario Oficial de la Federacin de la:
NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-177-SSA1-2013, QUE ESTABLECE
LASPRUEBAS Y PROCEDIMIENTOS PARA DEMOSTRAR QUE UN MEDICAMENTO
ES
INTERCAMBIABLE. REQUISITOS A QUE DEBEN SUJETARSE LOS
TERCEROSAUTORIZADOS QUE REALICEN LAS PRUEBAS DE
INTERCAMBIABILIDAD.REQUISITOS PARA REALIZAR LOS ESTUDIOS DE
BIOCOMPARABILIDAD.REQUISITOS A QUE DEBEN SUJETARSE LOS TERCEROS
AUTORIZADOS,CENTROS DE INVESTIGACIN O INSTITUCIONES HOSPITALARIAS
QUE
REALICEN LAS PRUEBAS DE BIOCOMPARABILIDAD
PREFACIO
En la elaboracin de la presente Norma participaron las
siguientes instituciones y organismos:
SECRETARA DE SALUD.
COMISIN FEDERAL PARA LA PROTECCIN CONTRA RIESGOS SANITARIOS.
Comisin de Autorizacin Sanitaria.
Comisin de Control Analtico y Ampliacin de Cobertura.
Comisin de Operacin Sanitaria.
Comisin de Fomento Sanitario.
Comisin de Evidencia y Manejo de Riesgos.
Coordinacin General Jurdica y Consultiva.
CONSEJO DE SALUBRIDAD GENERAL.
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Comisin Interinstitucional del Cuadro Bsico de Insumos del
Sector Salud.
Grupo de expertos en pruebas de Intercambiabilidad.
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL.
Divisin Institucional de Cuadros Bsicos de Insumos para la
Salud.
INSTITUTO POLITCNICO NACIONAL.
Centro de Investigacin y de Estudios Avanzados.
Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas.
Escuela Superior de Medicina.
INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES
DEL ESTADO.
Direccin Mdica. Cuadros Bsicos.
INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS ISMAEL COSO
VILLEGAS.
Unidad de Investigacin en Farmacologa.
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO.
Facultad de Qumica.
Facultad de Medicina.
COMISIN PERMANENTE DE LA FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS
MEXICANOS.
CMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACUTICA.
ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS FARMACUTICAS, A.C.
ASOCIACIN FARMACUTICA MEXICANA, A.C.
COLEGIO NACIONAL DE QUMICOS FARMACUTICOS BILOGOS MXICO, A.C.
PRODUCCIN QUMICO FARMACUTICA, A.C.
ASOCIACIN MEXICANA DE LABORATORIOS FARMACUTICOS.
ASOCIACIN MEXICANA DE TERCEROS AUTORIZADOS PARA LA
INTERCAMBIABILIDAD DEMEDICAMENTOS, A.C.
Axis Clinicals Latina, S.A. de C.V.
Centro de Estudios de Bioequivalencia, A.C.
Clnica de Enfermedades Crnicas y de Procedimientos Especiales,
S.C.
Investigacin Farmacolgica y Biofarmacutica, S.A.P.I. de C.V.
Ipharma, S.A. de C.V.
Laboratorios Clnicos de Puebla de Bioquivalencia, S.A. de
C.V.
Qually Corporacin, S.A. de C.V.
Red FARMED.
NDICE0. Introduccin
1. Objetivos
2. Campo de aplicacin
3. Referencias
4. Definiciones
5. Smbolos y abreviaturas
6. Criterios y requisitos generales de Intercambiabilidad
(biodisponibilidad o bioequivalencia)
7. Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de
disolucin como prueba de intercambiabilidadpara formas farmacuticas
de liberacin inmediata
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8. Criterios y requisitos para realizar pruebas de
intercambiabilidad (biodisponibilidad o bioequivalencia)en
humanos
9. Criterios y requisitos para el anlisis de muestras biolgicas
de un estudio de biodisponibilidad obioequivalencia
10. Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados que
realicen los estudios de intercambiabilidad.
11. Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados,
Centros de Investigacin o InstitucionesHospitalarias que realicen
los estudios de biocomparabilidad
12. Concordancia con normas internacionales y mexicanas
13. Bibliografa
14. Observancia de la Norma
15. Procedimiento de Evaluacin de la Conformidad
16. Vigencia
APNDICE A NORMATIVO. PROTOCOLOS CLNICOS PARA ESTUDIOS DE
INTERCAMBIABILIDAD.
APNDICE B NORMATIVO. INFORME FINAL DE UN ESTUDIO DE
INTERCAMBIABILIDAD.
APNDICE C NORMATIVO. ANLISIS ESTADSTICO DE ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA.
APNDICE D NORMATIVO. PROTOCOLO PARA PERFILES DE DISOLUCIN.
APNDICE E NORMATIVO. INFORME FINAL EN UN ESTUDIO DE
INTERCAMBIABILIDAD PORPERFILES DE DISOLUCIN.
APNDICE F NORMATIVO. CONTENIDO DEL INFORME FINAL DE
ASEGURAMIENTO DE CALIDAD.
APNDICE G NORMATIVO. LISTA DE PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE
OPERACIN.
APNDICE H NORMATIVO. FORMATO DE PROTOCOLO CLNICO PARA ESTUDIOS
DEBIOCOMPARABILIDAD.
APNDICE I NORMATIVO. FORMATOS DE PROTOCOLO PRECLNICO.
0. Introduccin
En la actualidad existen medicamentos con categora de genricos
los cuales deben de cumplir conpruebas de intercambiabilidad, as
como medicamentos biotecnolgicos biocomparables que deben
cumplircon pruebas de biocomparabilidad.
Los medicamentos con la categora de genricos, son las
especialidades farmacuticas que cumplen conlas pruebas de
intercambiabilidad sealadas por el Consejo de Salubridad
General.
Para establecer la intercambiabilidad de los medicamentos
genricos es necesario realizar, de maneracientfica, pruebas que
demuestren que stos son equivalentes con respecto al medicamento de
referenciadentro de un intervalo definido. Entre las principales
pruebas, estn las de biodisponibilidad, bioequivalencia, yla
comparacin de perfiles de disolucin, las cuales estn incluidas en
esta Norma. Para asegurar la validezde los estudios, es necesario
que stos se realicen de manera cientfica y tcnica, as como con
calidad y enapego a la regulacin, por Terceros Autorizados
especficamente para este propsito, que sean capaces dedemostrar su
competencia tcnica y cumpliendo con lo establecido en esta Norma y
en las demsdisposiciones jurdicas aplicables.
Los medicamentos biotecnolgicos biocomparables, son aquellos
medicamentos biotecnolgicos deprueba que demuestran ser
biocomparables con un medicamento biotecnolgico de referencia.
Para establecer la biocomparabilidad de los medicamentos
biotecnolgicos se requieren llevar a cabopruebas que demuestren su
seguridad, eficacia y calidad. Para efectos de lo anterior, la
Secretara con baseen la opinin del Comit de Molculas Nuevas, previa
consulta que ste realice al Subcomit de evaluacin deproductos
biotecnolgicos determinar las pruebas de biocomparabilidad caso por
caso. Para asegurar lavalidez de las pruebas preclnicas, clnicas y
analticas es necesario que stas se realicen, de maneracientfica,
tcnica, con calidad y apego a la regulacin, por Terceros
Autorizados, Centros de Investigacin oInstituciones Hospitalarias
que sean capaces de demostrar su competencia tcnica y cumpliendo
con loestablecido en esta Norma y en las dems disposiciones
jurdicas aplicables.
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1. ObjetivosEsta Norma establece los criterios y
especificaciones que deben observarse en:1.1 La realizacin de las
pruebas para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos
genricos, as
como los requisitos a que debern sujetarse los Terceros
Autorizados que lleven a cabo dichas pruebas.1.2 La realizacin de
las pruebas para demostrar la biocomparabilidad de los
medicamentos
biotecnolgicos, as como los requisitos a que debern sujetarse
los Terceros Autorizados, Centros deInvestigacin o Instituciones
Hospitalarias que lleven a cabo dichas pruebas.
2. Campo de aplicacin2.1 Esta Norma es de observancia
obligatoria, en todo el territorio nacional, para todos los
Terceros
Autorizados que realicen las pruebas para demostrar la
intercambiabilidad. Las pruebas debern realizarse enterritorio
nacional con poblacin mexicana.
2.2 Esta Norma es de observancia obligatoria, en todo el
territorio nacional, para todos los TercerosAutorizados, Centros de
Investigacin o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas
para demostrar labiocomparabilidad. Las pruebas debern realizarse
en territorio nacional con poblacin mexicana.
3. ReferenciasPara la correcta aplicacin de esta Norma es
necesario consultar las siguientes normas oficiales
mexicanas o las que las sustituyan:3.1 Norma Oficial Mexicana
NOM-004-SSA3-2012, Del expediente clnico.3.2 Norma Oficial Mexicana
NOM-007-SSA3-2011, Para la organizacin y funcionamiento de los
laboratorios clnicos.3.3 Norma Oficial Mexicana
NOM-008-SCFI-2002, Sistema General de Unidades de Medida.3.4 Norma
Oficial Mexicana NOM-012-SSA3-2012, Que establece los criterios
para la ejecucin
de proyectos de investigacin para la salud en seres humanos.3.5
Norma Oficial Mexicana NOM-016-SSA3-2012, Que establece las
caractersticas mnimas de
infraestructura y equipamiento de hospitales y consultorios de
atencin mdica especializada.3.6 Norma Oficial Mexicana
NOM-019-STPS-2011, Constitucin, integracin, organizacin y
funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene.3.7
Norma Oficial Mexicana NOM-026-STPS-2008, Colores y seales de
seguridad e higiene, e
identificacin de riesgos por fluidos conducidos en tuberas.3.8
Norma Oficial Mexicana NOM-036-SSA2-2012, Prevencin y control de
enfermedades. Aplicacin de
vacunas, toxoides, faboterpicos (sueros) e inmunoglobulinas en
el humano.3.9 Norma Oficial Mexicana NOM-051-ZOO-1995, Trato
humanitario en la movilizacin de animales.3.10 Norma Oficial
Mexicana NOM-052-SEMARNAT-2005, Que establece las caractersticas,
el
procedimiento de identificacin, clasificacin y los listados de
los residuos peligrosos.3.11 Norma Oficial Mexicana
NOM-054-SEMARNAT-1993, Que establece el procedimiento para
determinar la incompatibilidad entre dos o ms residuos
considerados como peligrosos por la Norma OficialMexicana
NOM-052-SEMARNAT-1993.
3.12 Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2013, Buenas prcticas
de fabricacin de medicamentos.3.13 Norma Oficial Mexicana
NOM-062-ZOO-1999, Especificaciones tcnicas para la produccin,
cuidado
y uso de los animales de laboratorio.3.14 Norma Oficial Mexicana
NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica
a
la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el
3 de agosto de 1996).3.15 Norma Oficial Mexicana
NOM-087-SEMARNAT-SSA1-2002, Proteccin ambiental - Salud ambiental
-
Residuos peligrosos biolgico-infecciosos - Clasificacin y
especificaciones de manejo.3.16 Norma Oficial Mexicana
NOM-164-SSA1-2013, Buenas prcticas de fabricacin para frmacos.3.17
Norma Oficial Mexicana NOM-176-SSA1-1998, Requisitos sanitarios que
deben cumplir los
fabricantes, distribuidores y proveedores de frmacos utilizados
en la elaboracin de medicamentos deuso humano.
3.18 Norma Oficial Mexicana NOM-206-SSA1-2002, Regulacin de los
servicios de salud. Que establecelos criterios de funcionamiento y
atencin en los servicios de urgencias de los establecimientos
deatencin mdica.
3.19 Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, Instalacin y
operacin de la farmacovigilancia.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
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4. DefinicionesPara efectos de esta Norma se entiende por:4.1
Aditivo, a toda sustancia que se incluya en la formulacin de los
medicamentos y que acte como
vehculo, conservador o modificador de alguna de sus
caractersticas para favorecer su eficacia, seguridad,estabilidad,
apariencia o aceptabilidad.
4.2 Alternativa farmacutica, a los productos que se administran
por la misma va, contienen la mismadosis molar del frmaco(s) o
sustancia(s) activa(s) que pueden diferir en la forma farmacutica
(tabletas ocpsulas), en la forma qumica del frmaco o sustancia
activa (diferentes sales, diferentes steres) o enambas y que
cumplen con las especificaciones de la FEUM. (La cual debe de ser
previamente autorizada porla autoridad sanitaria).
4.3 Aseguramiento de calidad, a un sistema planeado de
actividades que provee la certeza de que losproductos y los
servicios cumplen los requisitos de calidad y proporciona los
elementos para la mejoracontinua. Esencialmente, el aseguramiento
de calidad describe los medios para hacer cumplir los estndaresdel
control de calidad y se utiliza para confirmar que un sistema es
eficaz.
4.4 Biodisponibilidad, a la proporcin de frmaco que se absorbe a
la circulacin general despus de laadministracin de un medicamento y
el tiempo que requiere para hacerlo.
4.5 Biodisponibilidad comparativa, a la relacin entre
biodisponibilidades de dos formas farmacuticasadministradas por va
extravascular.
4.6 Bioequivalencia, a la relacin entre dos equivalentes
farmacuticos o alternativas farmacuticascuando al ser administrados
bajo condiciones similares producen biodisponibilidades
semejantes.
4.7 Biofrmaco, a toda substancia que haya sido producida por
biotecnologa molecular, que tengaactividad farmacolgica, que se
identifique por sus propiedades fsicas, qumicas y biolgicas y que
rena lascondiciones para ser empleada como principio activo de un
medicamento biotecnolgico.
4. Bioterio, al conjunto de instalaciones, muebles e inmuebles
destinados al alojamiento y manutencin deanimales de laboratorio
durante una o varias de las fases de su ciclo vital; esto es,
nacimiento, desarrollo,reproduccin y muerte.
4.9 Buenas Prcticas Clnicas, al conjunto de lineamientos y
actividades relacionadas entre s,destinadas a regir los estudios
clnicos de suerte que su diseo, ejecucin y el correspondiente
informe sobrelas actividades realizadas ofrezcan garanta pblica que
los datos son confiables y que los derechos,integridad y
confidencialidad de los sujetos han sido debidamente
protegidos.
4.10 Buenas Prcticas de Laboratorio, al conjunto de reglas,
procedimientos operacionales y prcticasestablecidas para asegurar
la calidad e integridad de las actividades realizadas en el
laboratorio y de los datosanalticos obtenidos de ensayos o
pruebas.
4.11 Calibracin, a la demostracin de que un instrumento
particular o dispositivo produce resultadosdentro de lmites
especificados, en comparacin con los producidos por una referencia
o estndar trazablesobre un intervalo de mediciones establecido.
4.12 Calificacin de la ejecucin o desempeo de los equipos, a la
evidencia documentada de quelos equipos se desempean cumpliendo los
criterios de aceptacin previamente establecidos.
4.13 Calificacin operacional de los equipos, a la evidencia
documentada que demuestra que losequipos operan consistentemente,
de acuerdo a las especificaciones de diseo establecidas.
4.14 Calificacin de la instalacin de los equipos, a la evidencia
documentada de que los equipos sehan instalado de acuerdo a las
especificaciones de diseo previamente establecidas.
4.15 Cegado, al desconocimiento de pacientes y/o investigadores
de si los sujetos estn recibiendo lasintervenciones en investigacin
o las de control (o estndar) en un ensayo clnico.
4.16 Centros de Investigacin, a todas aquellas instituciones que
realicen investigacin en el reade la salud.
4.17 Certificado de anlisis, al resumen de los resultados
obtenidos de las determinaciones efectuadas amuestras de productos,
materias primas, materiales o cualquier otro insumo, que incluya
las referencias de losmtodos de anlisis o de prueba utilizados y la
determinacin del cumplimiento a especificacionespreviamente
establecidas, avalado por la persona autorizada.
4.18 Certificado de Buenas Prcticas de Fabricacin, al documento
emitido por la Autoridad Sanitariade un pas, posterior a una visita
de verificacin sanitaria realizada a un establecimiento, para
confirmar suestado de cumplimiento de las Buenas Prcticas de
Fabricacin conforme al marco regulatoriosanitario aplicable.
4.19 Comit de Bioseguridad, al encargado de determinar y normar
al interior del establecimiento el usode radiaciones ionizantes o
de tcnicas de ingeniera gentica, con base en las disposiciones
jurdicasaplicables.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
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4.20 Comit de tica en Investigacin, al responsable de evaluar y
dictaminar los protocolos deinvestigacin en seres humanos,
formulando las recomendaciones de carcter tico que correspondan,
ascomo de elaborar lineamientos y guas ticas institucionales para
la investigacin en salud, debiendo darseguimiento a sus
recomendaciones.
4.21 Comit de Investigacin, al responsable de evaluar y
dictaminar los protocolos de investigacin enseres humanos,
formulando las recomendaciones de carcter cientfico que
correspondan.
4.22 Comit Interno para el cuidado y uso de los animales de
laboratorio, al que tiene como funcin elasegurar la existencia de
un mecanismo institucional encargado de revisar que el cuidado y
uso de losanimales de laboratorio con propsitos de investigacin,
pruebas y/o enseanza sea de manera apropiada yhumanitaria.
4.23 Comit de Molculas Nuevas, al rgano auxiliar de consulta y
opinin previa a las solicitudes deregistros de medicamentos y dems
insumos para la salud que sean presentados ante la Secretara y
quepuedan contener una molcula nueva en trminos del Reglamento de
Insumos para la Salud y la normatividadaplicable en la materia.
4.24 Concentracin, a la cantidad del frmaco presente en el
medicamento expresada como peso/peso,peso/volumen o unidad de
dosis/volumen.
4.25 Confidencialidad, a la garanta de no divulgar la identidad
u otra informacin de los sujetos deinvestigacin sanos o pacientes,
conforme a la disposiciones jurdicas aplicables, as como la
identidad de losprofesionales de la salud, instituciones y
organismos que formulan las notificaciones de sospecha delas
reacciones adversas. As como mantener confidencial la informacin
proporcionada por el patrocinador.
4.26 Consentimiento informado, al acuerdo por escrito, mediante
el cual el sujeto de investigacin o, ensu caso, su representante
legal autoriza su participacin en la investigacin, con pleno
conocimiento de lanaturaleza de los procedimientos y riesgos a los
que se someter, con la capacidad de libre eleccin y sincoaccin
alguna.
4.27 Contaminante, a las impurezas indeseables de naturaleza
qumica o microbiolgica o de materiaextraa, introducidas a una
materia prima, intermedio o frmaco durante la produccin, muestreo,
empaque oreempaque, almacenamiento o transporte.
4.28 Control de calidad, a un sistema de actividades
operacionales rutinarias puestas en el lugar dondese desarrollan
los procesos para identificar y corregir las desviaciones de los
requisitos establecidos.
4.29 Corrida analtica, al conjunto de muestras analizadas en
forma continua, bajo las mismascondiciones experimentales.
4.30 Cromatograma o espectrograma, a la figura grfica de la
respuesta analtica derivada de laaplicacin de la tcnica y el mtodo
analtico correspondiente.
4.31 Curva de calibracin, al conjunto de concentraciones que
describen el intervalo en el cual secuantifica el compuesto por
analizar.
4.32 Denominacin Comn Internacional, al nombre que identifica
una sustancia farmacutica oprincipio activo farmacutico mediante un
nombre nico que es reconocido a nivel mundial y es dedominio
pblico.
4.33 Documento fuente, a los documentos, datos y registros
originales o primarios.4.34 Efecto de acarreo, al efecto generado
por la aparicin o aumento de la seal del analito o estndar
interno causado por la contaminacin de muestras anteriores.
4.35 Eficacia, al grado en que una intervencin o tratamiento
origina un resultado esperado en ciertascondiciones, medido en el
contexto de un Ensayo Clnico o Preclnico Controlado.
4.36 Enmienda al protocolo, a la descripcin escrita de una
modificacin o clarificacin formal deun protocolo.
4.37 Equivalente farmacutico, a la especialidad farmacutica con
el mismo frmaco y formafarmacutica, con igual concentracin o
potencia, que utiliza la misma va de administracin y que cumple
conespecificaciones farmacopeicas u otros estndares
internacionales. Los aditivos pueden ser diferentes que losdel
medicamento de referencia.
4.38 Estabilidad, a la capacidad de un frmaco, biofrmaco o un
medicamento de permanecer dentro delas especificaciones de calidad
establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de
vida til.
4.39 Estabilidad a largo plazo, a la propiedad del compuesto por
analizar en una matriz biolgica, deconservar sus caractersticas,
desde el momento del muestreo hasta el anlisis de todas las
muestras ascomo reanlisis (en caso de realizarse este ltimo).
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
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4.40 Estudio de biocomparabilidad, a las pruebas, ensayos y
anlisis que sean indispensables parademostrar que un medicamento
biotecnolgico de prueba tiene las mismas caractersticas de
calidad,seguridad y eficacia de un medicamento biotecnolgico de
referencia.
4.41 Estudios clnicos, a las pruebas realizadas en seres humanos
para demostrar la calidad, seguridady eficacia de los
medicamentos.
4.42 Estudios preclnicos, a los estudios in vitro o en animales
para demostrar la calidad, seguridad yeficacia del producto y cuyos
resultados pudieran ser extrapolados a los humanos.
4.43 Estudio piloto, al estudio con carcter exploratorio
(descriptivo, comparativo o informativo), cuyoobjetivo es
investigar o conocer las caractersticas farmacocinticas y/o
seguridad de un frmaco en lapoblacin en estudio, para establecer
los procesos, los tiempos de muestreo, sensibilidad del
mtodoanaltico, determinacin del nmero de sujetos participantes o
alguna otra necesidad con base a los objetivosdel estudio, que
quedarn definidos en un protocolo clnico final.
4.44 Exactitud, a la concordancia entre el valor obtenido
experimentalmente y el valor de referencia.4.45 Expediente clnico,
al conjunto nico de informacin y datos personales de un paciente,
que se
integra dentro de todo tipo de establecimiento para la atencin
mdica, ya sea pblico, social o privado, elcual, consta de
documentos escritos, grficos, imagenolgicos, electrnicos,
magnticos, electromagnticos,pticos, magneto-pticos y de cualquier
otra ndole, en los cuales, el personal de salud deber hacer
losregistros, anotaciones, en su caso, constancias y
certificaciones correspondientes a su intervencin en laatencin
mdica del paciente, con apego a las disposiciones jurdicas
aplicables.
4.46 Formato de reporte de caso, a un documento impreso, ptico o
electrnico diseado para registrartoda la informacin requerida del
sujeto de investigacin a ser reportada al patrocinador.
4.47 Gestin de calidad, a las actividades coordinadas para
dirigir y controlar una organizacin en lorelativo a la calidad y
que est conformada por cuatro elementos: planificacin, control,
aseguramiento ymejora continua de la calidad.
4.48 Inactivacin viral, a la reduccin de la actividad viral,
causada por modificacin qumica o fsica.4.49 Inmunogenicidad, a la
capacidad de una sustancia de inducir una respuesta inmune.4.50
Instalacin, a las reas, los equipos y los servicios destinados para
realizar una operacin o proceso
especfico.4.51 Intervalo de trabajo, al intervalo de un mtodo
analtico definido por las concentraciones
comprendidas entre los niveles superior e inferior del
compuesto, en el cual se ha demostrado que el mtodoes preciso,
exacto y lineal.
4.52 Justificacin, al informe que contiene los datos tcnicos y
la evaluacin de profesionales expertosque fundamentan las
decisiones correspondientes.
4.53 Linealidad, a la capacidad de un mtodo analtico, en un
intervalo de trabajo, para obtener unarespuesta proporcional a la
concentracin del compuesto en la muestra.
4.54 Lnea Celular, al tipo de poblacin celular originada por
subcultivos consecutivos de una poblacincelular que puede ser
almacenada.
4.55 Lmite inferior de cuantificacin de la curva de calibracin,
a la concentracin ms baja delanalito que puede medirse cumpliendo
con la precisin y exactitud, determinada en funcin de
lasnecesidades de cuantificacin del estudio.
4.56 Lmite superior de cuantificacin de la curva de calibracin,
a la concentracin ms alta delanalito que puede medirse con la
precisin y exactitud, determinada en funcin de las necesidades
decuantificacin del estudio.
4.57 Lote, a la cantidad de un frmaco o un medicamento, que se
produce en un ciclo de fabricacin ycuya caracterstica esencial es
su homogeneidad.
4.58 Lote de produccin, es la cantidad de unidades producidas en
un solo ciclo de fabricacin ydestinado para comercializacin.
4.59 Material de referencia, al material o sustancia, en la cual
uno o ms valores de sus propiedades sonsuficientemente homogneos y
bien definidos, para ser utilizados para calibracin de aparatos, la
evaluacinde un mtodo de medicin o para asignar valores a
materiales.
4.60 Matriz biolgica, al material de origen biolgico en el cual
se encuentra el analito o frmaco deinters.
4.61 Medicamento biotecnolgico de prueba, al medicamento
biotecnolgico proveniente de un loteescalado o de produccin, que se
fabrique conforme a las buenas prcticas de fabricacin,
cuyosprocedimientos hayan sido validados y que cumplan con los
atributos de calidad establecidos en laFarmacopea de los Estados
Unidos Mexicanos, cuando en sta no aparezca la informacin, podr
recurrirse aotras farmacopeas o bibliografas reconocidas
internacionalmente.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
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4.62 Medicamento Biotecnolgico de referencia, al medicamento
biotecnolgico innovador que seutilice de referencia para el
registro de medicamentos biotecnolgicos biocomparables y que sea
reconocidocomo tal por la Secretara de Salud. Cuando el medicamento
Biotecnolgico innovador no se encuentreregistrado en Mxico, se podr
reconocer como tal a un medicamento biotecnolgico
biocomparablepreviamente registrado ante la Secretara de Salud.
4.63 Medicamento de prueba, al medicamento proveniente de un
lote de produccin o de un tamao nomenor al 10% del mismo cuando ste
sea mayor a 100 000 unidades, manteniendo el equipo y el proceso
demanufactura, que se fabrique conforme a la Norma Oficial Mexicana
NOM-059-SSA1-2013, (vase punto 3.5,del captulo de referencias) y
que cumpla con los estndares de calidad oficiales establecidos en
laFarmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.
4.64 Medicamento de referencia, al medicamento indicado por la
Secretara como tal, que cuenta con elregistro de dicha dependencia,
que se encuentra disponible comercialmente y es seleccionado
conforme a loscriterios establecidos en las Normas.
4.65 Mejora de la calidad, a incrementar la capacidad de cumplir
con los requisitos establecidos.4.66 Muestra blanco, a la matriz
biolgica sin la adicin del analito o sustancia de inters y sin el
estndar
interno.4.67 Muestra cero, a la matriz biolgica con la adicin
del estndar interno.4.68 Muestras control, a las muestras de matriz
adicionada con el analito en concentracin especfica
usada para validar y monitorear el desempeo de un mtodo
analtico.4.69 Muestra control baja, a la muestra de la matriz
adicionada de analito en concentracin equivalente
hasta 3 veces el lmite inferior de cuantificacin.4.70 Muestra
control media, a la muestra de la matriz adicionada de analito en
concentracin intermedia
entre muestra control baja y la muestra control alta.4.71
Muestra control alta, a la muestra de la matriz adicionada de
analito en concentracin entre el
75-85% de la concentracin del lmite superior de
cuantificacin.4.72 Muestra control diluida, a la muestra de la
matriz adicionada de analito en concentracin mayor al
lmite superior de cuantificacin de la curva de calibracin, que
se diluye con matriz exenta del analito a unaconcentracin dentro
del intervalo de la curva de calibracin.
4.73 Patrocinador, a la persona fsica o moral que acepta
responsabilidades que se expresan por escrito,para participar y
financiar total o parcialmente un proyecto o protocolo de
investigacin.
4.74 Placebo, a la muestra que contiene todos los componentes de
un producto a excepcin del frmaco.4.75 Plan de manejo de riesgos,
al documento que describe las actividades e intervenciones
designadas
para caracterizar y prevenir los potenciales riesgos previamente
identificados, relacionados con losmedicamentos, incluyendo la
medicin de la efectividad de dichas intervenciones. Se llevan a
cabo en lasfases preclnica, clnica y de comercializacin. Deben
tener objetivos prcticos, especficos y medibles parapoder alcanzar
la meta y esto depender del tipo, frecuencia y severidad del
riesgo. Consta de tres partes:1) especificacin sobre la seguridad
del producto y caractersticas epidemiolgicas a tratar, 2) plan
defarmacovigilancia y 3) actividades de minimizacin de riesgos
(acciones propuestas de cmo minimizar laspreocupaciones
relacionadas a asuntos de seguridad).
4.76 Perfil de disolucin, a la determinacin experimental de la
cantidad de frmaco disuelto a diferentestiempos, en condiciones
experimentales controladas, a partir de la forma farmacutica.
4.77 Polifrmaco, a aquel medicamento que en su formulacin
contiene dos o ms frmacos.4.78 Precisin, al grado de concordancia
entre resultados analticos individuales cuando el procedimiento
se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra
homognea; se evala como repetibilidad yreproducibilidad.
4.79 Productos bioequivalentes, a los equivalentes farmacuticos
en los cuales no se observa diferenciasignificativa en la velocidad
y cantidad absorbida del frmaco, cuando son administrados ya sea en
dosisnica o dosis mltiple bajo condiciones experimentales
similares.
4.80 Producto intermedio, al material obtenido durante etapas de
la produccin de un frmaco, que sufreotros cambios moleculares o
purificacin antes de convertirse en un frmaco. Puede o no estar
aislado.
4.81 Proporcionalidad de frmulas, a la relacin constante entre
el frmaco y los excipientes dentro deuna formulacin con distintas
dosis y misma forma farmacutica.
4.82 Protocolo, al documento que describe el objetivo(s),
justificacin, diseo, metodologa,consideraciones estadsticas,
organizacin de un estudio, la forma en que se cumplir con los
requerimientosregulatorios y, en su caso, las enmiendas
correspondientes.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
25
4.83 Protocolo de validacin, al documento donde se definen y
describen las pruebas, criterios yprocedimientos para realizar y
demostrar que un mtodo analtico cumple con lo establecido.
4.84 Pruebas Toxicolgicas, a los ensayos que evalan las
relaciones nocivas entre la cantidad de unmedicamento administrado
y el efecto txico que produce.
4.85 Reaccin adversa, a cualquier efecto perjudicial y no
deseado que se presenta a las dosisempleadas en el hombre para la
profilaxis, el diagnstico, la teraputica o la modificacin de la
funcinfisiolgica.
4.86 Repetibilidad, a la precisin bajo las mismas condiciones de
operacin en un intervalo corto detiempo.
4.87 Reproducibilidad intralaboratorio, a la precisin bajo las
variaciones que comnmente puedenocurrir dentro del laboratorio:
diferentes das, diferentes analistas, diferentes equipos.
4.88 Requisito, a la necesidad o expectativa generalmente
implcita u obligatoria.4.89 Seguridad, a la valoracin del beneficio
que produce un medicamento frente a sus posibles riesgos
en un momento dado.
4.90 Selectividad, a la capacidad de un mtodo analtico para
diferenciar y cuantificar el compuesto aanalizar, en presencia de
otros compuestos en la muestra.
4.91 Sistema de gestin, a la estructura aprobada para la gestin
y mejora continua de las polticas,procedimientos y procesos de la
organizacin.
4.92 Sistema de Gestin de Calidad, al conjunto de actividades
coordinadas para dirigir y controlar unaorganizacin con respecto a
la calidad.
4.93 Sistema vector-hospedero, al elemento gentico capaz de
introducir cido desoxirribonucleico ycausar su replicacin y
expresin en una clula hospedera.
4.94 Subcomit de Evaluacin de Productos Biotecnolgicos, al
Subcomit del Comit de MolculasNuevas responsable de la evaluacin de
la informacin cientfica presentada para el proceso de solicitud
deregistro sanitario de medicamentos biotecnolgicos innovadores y
biotecnolgicos biocomparables, conformeal artculo 177 Bis 2, del
Reglamento de Insumos para la Salud.
4.95 Sustancia de referencia, a la sustancia de uniformidad
reconocida destinada a utilizarse encomprobaciones analticas,
fsicas, qumicas o microbiolgicas en el transcurso de las cuales sus
propiedadesse comparan con las sustancias en evaluacin.
4.96 Sujeto de investigacin, al sujeto sano o paciente de
investigacin que haya expresado librementey por escrito su
consentimiento informado para participar en el estudio.
4.97 Tercero Autorizado, a la persona autorizada por la
Secretara de Salud para realizar con probidad,imparcialidad y de
manera calificada actividades en apoyo al control sanitario, as
como la evaluacin tcnicade actividades, establecimientos,
procedimientos y servicios en el territorio nacional o en el
extranjero, ascomo proporcionar informacin y realizar estudios
respecto del cumplimiento de requisitos establecidos por lapropia
Secretara de Salud o en las disposiciones jurdicas aplicables,
cuyos informes tcnicos podrn auxiliara la autoridad sanitaria.
4.98 Trazabilidad, a la propiedad del resultado de una medicin o
del valor de un estndar, por la cualsta puede relacionarse por un
material de referencia reconocido a travs de una cadena
ininterrumpida decomparaciones, teniendo todas las incertidumbres
determinadas. Sus requisitos deben especificarse para uncierto
periodo o desde un cierto momento de la partida.
4.99 Unidades Analticas, a aquellas que cuentan con la capacidad
para implementar el proceso analticode acuerdo a la presente
Norma.
4.100 Unidades Clnicas, a aquellas que cuentan con la capacidad
para implementar el proceso clnicode acuerdo a la presente
Norma.
4.101 Unidades Preclnicas, a aquellas que cuentan con la
capacidad para implementar el procesopreclnico de acuerdo a la
presente Norma.
4.102 Verificacin, a la constatacin ocular o comprobacin
mediante muestreo, medicin, pruebas delaboratorio, o examen de
documentos que se realizan para evaluar la conformidad en un
momentodeterminado.
4.103 Verificacin del Sistema, a la verificacin de que el
sistema analtico opera con base en criteriospreestablecidos, que
permitan asegurar su desempeo ptimo.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
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5. Smbolos y abreviaturas.Cuando en esta Norma se haga
referencia a las siguientes abreviaturas, se entender:5.1 Grado
Celsius.5.2 + Ms, menos.5.3 % Por ciento.5.4 < Menor que.5.5
< Menor o igual que.5.6 > Mayor que.5.7 > Mayor o igual
que.5.8 m Micrmetro.5.9 % desv. Por ciento de la desviacin
relativa.5.10 AgsVHB Antgeno de superficie del Virus de la
Hepatitis B.5.11 ABC rea bajo la curva.5.12 ABC0- rea bajo la curva
de concentracin plasmtica extrapolada a infinito.5.13 ABC0-t rea
bajo la curva de concentracin plasmtica desde la administracin
hasta
el tiempo t.5.14 ABC0-tau rea bajo la curva de la concentracin
srica, plasmtica o en sangre total
durante un intervalo de dosificacin en estado estacionario.5.15
ABC0-72 rea Bajo la Curva de 0 a 72 horas de muestreo en estudios
truncados.5.16 Add-on Estudio secuencial en dos etapas.5.17 Aet
Excrecin urinaria acumulada del frmaco inalterado desde la
administracin
al tiempo t.5.18 Ae Excrecin urinaria acumulada del frmaco
inalterado extrapolada a infinito.5.19 Aex/t Tasa (velocidad) de
excrecin urinaria, expresada como el cambio de la
cantidad excretada con respecto al tiempo.5.20 ANADEVA Anlisis
de varianza.5.21 BPC Buenas Prcticas Clnicas (ICH-GCP-E6)5.22
CONBIOTICA Comisin Nacional de Biotica.5.23 BPL Buenas Prcticas de
Laboratorio.5.24 Cavee Concentracin srica, plasmtica o en sangre
total promedio al estado
estacionario.5.25 CCAYAC Comisin de Control Analtico y Ampliacin
de Cobertura.5.26 C mxee Concentracin srica, plasmtica o en sangre
total mxima en estado
estacionario.5.27 Cmnee Concentracin srica, plasmtica o en
sangre total mnima en estado
estacionario.5.28 Cl Depuracin o aclaramiento.5.29 CME Cuadrado
Medio del Error.5.30 CNFV Centro Nacional de Farmacovigilancia.5.31
Cmx Concentracin srica, plasmtica o en sangre total mxima.5.32 Cmn
Concentracin srica, plasmtica o en sangre total mnima.5.33 COFEPRIS
Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios.5.34
CV% Coeficiente de variacin.5.35 DCI Denominacin Comn
Internacional.5.36 dL Decilitro.5.37 EI Estndar interno.5.38 f2
Factor de similitud.5.39 FEUM Farmacopea de los Estados Unidos
Mexicanos.5.40 FMN Factor Matriz Normalizado.5.41 FTM Fluctuaciones
a travs del mximo (Cmxee-Cmnee)/Cavee.5.42 h Hora.5.43 HPLC
Cromatografa Lquida de Alta Resolucin.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
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5.44 IC Intervalo de confianza.5.45 ICH International Conference
on Harmonisation.5.46 IPP Informacin para prescribir.5.47 Ke
Constante de eliminacin.5.48 kg/m2 Kilogramo por metro
cuadrado.5.49 LC-MS Cromatografa de lquidos acoplada a un
espectrmetro de masas.5.50 LC-MS-MS Cromatografa de lquidos
acoplada a un espectrmetro de masas/masas.5.51 LIC Lmite inferior
de cuantificacin de la Curva de Calibracin.5.52 LSC Lmite superior
de cuantificacin de la Curva de Calibracin.5.53 Log-terminal Fase
terminal para obtener la constante de velocidad de eliminacin.5.54
m/s Metro sobre segundo.5.55 m3 Metro cbico.5.56 M.B. Medicamento
biotecnolgico.5.57 M.B.B. Medicamento biotecnolgico
biocomparable.5.58 MC Muestra control.5.59 MCA Muestra control
alta.5.60 MCB Muestra control baja.5.61 MCD Muestra control
diluida.5.62 MCM Muestra control media.5.63 mg Miligramo.5.64 mL
Mililitro.5.65 mm Milmetro.5.66 N Normalidad.5.67 NOM Norma Oficial
Mexicana.5.68 OGM Organismo Genticamente Modificado.5.69 OMS
Organizacin Mundial de la Salud.5.70 pH Potencial de hidrgeno.5.71
PK/PD Farmacocintica/farmacodinamia.5.72 PNO Procedimiento
normalizado de operacin.5.73 r Coeficiente de correlacin.5.74 r2
Coeficiente de determinacin.5.75 Rmx Proporcin mxima de excrecin
urinaria.5.76 Rpm Revoluciones por minuto.5.77 S Segundo.5.78
Secretara Secretara de Salud.5.79 t Vida media de eliminacin.5.80
tmx Tiempo en el que se alcanza la concentracin plasmtica mxima
desde la
administracin del medicamento.5.81 Tmx,ee Tiempo en alcanzar la
concentracin plasmtica mxima en estado
estacionario.5.82 TMR Tiempo medio de residencia.5.83 UV
Ultravioleta.5.84 Vd Volumen aparente de distribucin.5.85 VDRL
Prueba de utilidad en el diagnstico de sfilis.5.86 VHC Virus de la
Hepatitis C.5.87 VIH Virus de la Inmunodeficiencia Humana.6.
Criterios y requisitos generales de Intercambiabilidad
(biodisponibilidad o bioequivalencia)6.1 Pruebas de
Intercambiabilidad.6.1.1 Para el cumplimiento de esta Norma, los
tipos de prueba que pueden practicarse estn basados en
el Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar la
intercambiabilidad de medicamentos genricosy sus
actualizaciones.
6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad debern realizarse por
Terceros Autorizados en territorio nacionalcon poblacin
mexicana.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
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6.2 Medicamentos.
6.2.1 Las pruebas de intercambiabilidad se deben realizar con un
lote de produccin, elaborado deacuerdo con la NOM-059-SSA1-2013
(vase punto 3.12, del captulo de referencias), y que cuente con
uncertificado de anlisis de acuerdo a la FEUM; cuando en sta no
aparezca la informacin, puede recurrirse afarmacopeas de otros
pases o utilizar mtodos analticos validados.
6.2.2 El medicamento de referencia ser el indicado por la
autoridad sanitaria competente y deber seradquirido por el
patrocinador o por el Tercero Autorizado, contenido en su envase
original y con copia de lafactura de compra. Las guas de criterios
para la determinacin de los medicamentos que sern consideradoscomo
Medicamentos de referencia, se encuentran disponibles en
http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Registros%20Sanitarios/RegistroSanitarioMedicamentos.aspx.
6.2.2.1 En caso de que no se comercialice el medicamento de
referencia, se podr utilizar otromedicamento de referencia as
reconocido a nivel internacional, siempre y cuando ste se encuentre
en elprotocolo autorizado por la COFEPRIS.
6.2.3 Cuando el medicamento de prueba contenga ms de un frmaco
de efecto sistmico, realizar laprueba de intercambiabilidad para
cada uno de ellos, de acuerdo a esta Norma.
6.2.4 El medicamento de prueba y de referencia deben tener una
fecha de caducidad vigente al momentode ser utilizados en el
estudio clnico, de tal manera que su vigencia abarque toda la
duracin del estudio, asmismo para el medicamento empleado en el
estudio de perfil de disolucin.
6.2.5 Los medicamentos de prueba y de referencia deben
proporcionarse al Tercero Autorizado encantidad suficiente para
realizar una vez el estudio y que mantenga en resguardo otro
tanto.
6.2.6 Los medicamentos de prueba y de referencia deben contar
con un certificado de anlisis en el quese sealen las pruebas de
control de calidad realizadas, ya sea proporcionado por el
patrocinador o por unlaboratorio de prueba, Tercero Autorizado.
6.2.7 Las pruebas de control de calidad de los medicamentos de
prueba y de referencia, entre las que seincluyen valoracin y
uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido y si
aplica, disolucin;deben realizarse siguiendo los mtodos descritos
en la FEUM, en farmacopeas reconocidasinternacionalmente o mtodos
analticos validados.
6.2.8 El porcentaje de valoracin del medicamento de prueba debe
estar dentro de los lmitesfarmacopeicos y no debe diferir en ms del
5% del medicamento de referencia.
6.2.9 Las conclusiones de la prueba de intercambiabilidad slo
son vlidas para los lotes subsecuentes delmedicamento de prueba que
se elaboren de acuerdo con la NOM-059-SSA1-2013 (vase punto 3.12,
delcaptulo de referencias), que incluyan la validacin del proceso
de produccin y no presenten cambios en laformulacin o en el proceso
de produccin del medicamento que puedan modificar la farmacocintica
delmedicamento.
6.3 Prueba de bioequivalencia para otras concentraciones.
6.3.1 En caso de que no se comercialice la concentracin a
comparar del medicamento de referencia, sepodr utilizar una
concentracin proporcionalmente mayor o menor, siempre y cuando est
definido comoreferencia y previa consulta a la COFEPRIS.
6.3.2 Para salvaguardar la integridad de los sujetos de
investigacin participantes en un estudio, la pruebade
bioequivalencia se podr realizar a una dosis diferente a la mxima,
cuando se establezca que el uso de ladosis mxima provoca reacciones
adversas conocidas, que podran poner en riesgo la integridad de
lossujetos de investigacin. Esto debe establecerse claramente en el
protocolo.
6.4 Exencin de la prueba de bioequivalencia para otras
concentraciones.
6.4.1 Para aquellos medicamentos que se presentan en ms de una
concentracin, en la misma formafarmacutica, se puede realizar el
estudio de bioequivalencia con una de las concentraciones, siempre
ycuando estn consideradas en el medicamento de referencia. Los
resultados pueden ser extrapolables paralas otras concentraciones,
cumpliendo con los siguientes requisitos:
6.4.1.1 Existe proporcionalidad en el contenido del (os)
frmaco(s) y aditivo(s) en la frmulacuali-cuantitativa con respecto
al medicamento que fue declarado bioequivalente. La
proporcionalidad sedetermina bajo los siguientes criterios:
6.4.1.1.1 El o los frmaco(s) y el o los aditivo(s) se encuentran
en la misma proporcin entre las diferentesconcentraciones.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
29
6.4.1.1.2 El o los frmaco(s) y el o los aditivo(s) no se
encuentran exactamente en la misma proporcinentre las diferentes
dosis, pero la relacin de ingredientes activos con respecto al peso
total de la forma dedosificacin puede variar hasta un 10% sin que
exista impacto en la velocidad de disolucin del frmaco.
6.4.1.1.3 Para frmacos de alta potencia, en donde la cantidad de
stos dentro de la forma de dosificacines muy baja (menores a 10
mg), y el peso total de la forma de dosificacin es igual en todas
las dosis, existeproporcionalidad, si stas no varan en ms del 10%
del peso total de la forma de dosificacin.
6.4.1.1.4 En el caso de formulaciones de liberacin inmediata,
los componentes de la recubierta,colorantes, saborizantes y
cubierta de la cpsula no deben ser considerados en los clculos para
establecer laproporcionalidad de las frmulas.
6.4.1.2 El perfil de disolucin es similar entre el medicamento
bioequivalente y el medicamento con laconcentracin a exentar, mismo
que deber ser realizado por un Tercero Autorizado.
6.4.1.3 Deber presentar la evidencia cientfica suficiente, para
demostrar que el medicamento presentauna farmacocintica lineal en
el intervalo de las concentraciones solicitadas.
6.4.1.4 Los procesos de fabricacin estn validados.
7. Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de
disolucin como prueba deintercambiabilidad para formas farmacuticas
de liberacin inmediata
7.1 Verificacin y calibracin del equipo de disolucin.
7.1.1 El equipo y la realizacin de la prueba de disolucin debe
cumplir con las especificaciones descritasen los mtodos generales
de anlisis MGA 0291 o MGA 0521 de la edicin vigente de la FEUM y
sussuplementos.
7.2 Perfil de disolucin como prueba de intercambiabilidad.
7.2.1 Todos los mtodos analticos empleados para la cuantificacin
de muestras provenientes de un perfilde disolucin, deben ser
validados por el Tercero Autorizado, en el sitio de anlisis.
7.2.2 Las condiciones para la prueba de perfiles de disolucin
deben ser las establecidas en la FEUM ysus suplementos vigentes.
Cuando en stos no aparezca la informacin, podr recurrirse a
farmacopeas deotros pases cuyos procedimientos de anlisis se
realicen conforme a especificaciones de organismosespecializados y,
en ltima instancia, a otra bibliografa cientfica reconocida
internacionalmente.
7.2.3 El estudio del perfil de disolucin se debe registrar en un
protocolo antes de su realizacin.El protocolo debe contener lo
indicado en el Apndice D Normativo. La informacin contenida en
dichoApndice, se actualizar en el sitio oficial de la COFEPRIS
(www.cofepris.gob.mx).
7.2.4 En los casos donde se especifiquen estudios de perfiles de
disolucin en tres medios se llevarn acabo con el aparato I
(canasta) a 100 rpm o el aparato II (paletas) a 50 rpm empleando
900 mL de los mediosde disolucin siguientes:
7.2.4.1 Solucin 0.1 N de cido clorhdrico pH 1.2 o fluido gstrico
simulado sin enzima.
7.2.4.2 Solucin reguladora pH 4.5.
7.2.4.3 Solucin reguladora pH 6.8 o fluido intestinal simulado
sin enzima.
7.2.5 En el caso de que se justifique, se puede utilizar fluido
gstrico o intestinal simulado con enzima.
7.2.6 Realizar los perfiles de disolucin con 12 unidades, tanto
del medicamento de prueba como el dereferencia, en cada uno de los
medios de disolucin.
7.2.7 Para realizar el perfil de disolucin, deben seleccionarse
por lo menos 5 tiempos de muestreo, quepermitan caracterizar
apropiadamente la curva ascendente y la fase de meseta. nicamente
dos puntosestarn en la meseta de la curva y los otros tres
distribuidos entre la fase ascendente y de inflexin.
7.2.8 En los medios de disolucin en los que tanto el medicamento
de prueba como el medicamento dereferencia se disuelva en ms del
85% en 15 minutos o menos, no es necesario emplear el f2 y por lo
tanto noes necesario caracterizar la curva ascendente.
7.2.9 En cada uno de los medios de disolucin utilizar una curva
de calibracin del estndar de referenciapara calcular por
interpolacin la concentracin del frmaco disuelto.
7.2.10 El volumen extrado puede o no reemplazarse; cuando no se
reemplace el volumen, no se debeextraer ms del 10% del medio de
disolucin. En cualquier caso para el clculo de porcentaje disuelto
sedebe considerar el volumen de la alcuota tomada en cada
muestreo.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
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7.3 Perfil de disolucin para exencin.7.3.1 El medicamento de
prueba cuya concentracin se busca exentar debe cumplir con lo
sealado en el
punto 6.2, de esta Norma, en los requerimientos que aplique.
7.3.2 El perfil de disolucin se debe realizar entre la
concentracin del medicamento de prueba quedemostr bioequivalencia y
la concentracin del medicamento de prueba que se solicita
exentar.
7.3.3 Las condiciones para la prueba de perfiles de disolucin
deben ser las establecidas en la FEUM ysus suplementos vigentes.
Cuando en sta no aparezca la informacin, podr recurrirse a
farmacopeas deotros pases cuyos procedimientos de anlisis se
realicen conforme a especificaciones de organismosespecializados u
otra bibliografa cientfica reconocida internacionalmente.
7.3.4 El informe de perfil de disolucin para exencin debe
contener lo sealado en el Apndice ENormativo. La informacin
contenida en dicho Apndice, se actualizar en el sitio oficial de la
COFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
7.4 Validacin del mtodo analtico para cuantificar el (los)
frmaco(s) disuelto(s).7.4.1 Los mtodos de anlisis para la
cuantificacin del frmaco de inters deben validarse por el
Tercero
Autorizado de acuerdo a esta Norma.
7.4.2. La validacin del mtodo debe estar descrita en un
protocolo, aprobado por el responsable del reaanaltica, el mtodo
analtico para cuantificar muestras de perfiles de disolucin, debe
cumplir al menos conlos siguientes parmetros de desempeo:
7.4.3 Parmetros de validacin con el frmaco.7.4.3.1 Linealidad.
Preparar una curva, por duplicado, al menos con 5 puntos de
concentracin, sin incluir
el punto cero.
7.4.3.1.1 r > 0.99.7.4.3.1.2 Error relativo debido a la
regresin no mayor que el 2%.7.4.3.2 Precisin. Con los datos de
linealidad del sistema calcular el CV% del factor de
respuesta.7.4.3.2.1 CV% del factor de respuesta menor o igual al
2%.7.4.3.3 Estabilidad de la muestra. Determinar las condiciones de
temperatura y tiempo entre otros, en las
que el compuesto permanezca estable.
7.4.3.3.1 La diferencia absoluta del promedio del porcentaje
cuantificado en el anlisis inicial y final debeser menor o igual a
3%.
7.4.3.4 Influencia del filtro. Determinar que no exista
adherencia del frmaco al filtro.7.4.3.4.1 La diferencia absoluta
entre el promedio de los datos de por lo menos 6 muestras de
solucin
filtrada y sin filtrar debe ser igual o menor al 2%.
7.4.4 Parmetros de validacin con el medicamento.Validar el
mtodo, tanto para el medicamento de prueba como para el medicamento
de referencia.
7.4.4.1 Linealidad. El mtodo debe demostrar una linealidad con
al menos 5 puntos (que incluya lospuntos extremos excepto el cero)
por triplicado, con un coeficiente de regresin mayor o igual que
0.99 y unerror relativo debido a la regresin no mayor que el
3%.
7.4.4.2 Exactitud. Calcular el promedio del porcentaje de la
recuperacin de los datos de linealidad, el cualno debe variar en ms
del 3% con respecto a la cantidad nominal en cada punto.
7.4.4.3 Precisin.7.4.4.3.1 Repetibilidad. Con los datos de
exactitud del mtodo, calcular el CV% del porcentaje
cuantificado.
7.4.4.3.1.1 El CV% del porcentaje cuantificado debe ser menor o
igual al 3%.7.4.4.3.2 Reproducibilidad. En caso de que participen
dos o ms analistas evaluar su efecto en la precisin
del mtodo. Para cada condicin de inters analizar, como indica el
mtodo propuesto, una muestrahomognea de la disolucin del producto,
por triplicado y calcular el porcentaje cuantificado.
7.4.4.3.2.1 El CV% global, del porcentaje cuantificado, debe ser
menor o igual al 3%.7.4.4.4 Selectividad. Se debe demostrar la
selectividad del mtodo para el frmaco ante otros
componentes de la muestra, cualquier interferencia no debe
producir un error mayor al aceptado en precisiny exactitud.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
31
7.5 Evaluacin de perfiles de disolucin.
7.5.1 El porcentaje disuelto debe calcularse con respecto a la
dosis nominal del frmaco.
7.5.2 Se deben reportar los porcentajes disueltos a cada tiempo
de muestreo en cada unidad dedosificacin, as como los porcentajes
disueltos promedio, los coeficientes de variacin y los valores
mximo ymnimo en cada uno de los medios de disolucin.
7.5.3 Se deben graficar los porcentajes disueltos promedio en
cada uno de los medios de disolucin.
7.5.4 Si el CV% del porcentaje disuelto es menor o igual que el
20% para el primer tiempo de muestreo ymenor o igual que el 10%
para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles de
disolucin usando el f2definido en la siguiente ecuacin:
Donde:
t = nmero de tiempos de muestreo.
Ri= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de
referencia en el i-simo tiempo de muestreo.
Pi= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de prueba
en el i-simo tiempo de muestreo.
7.5.5 Calcular el valor de f2 en cada uno de los medios de
disolucin, comparar los valores promediodesde el primer tiempo de
muestreo hasta mximo un tiempo de muestreo despus de que el
medicamentode referencia ha alcanzado el 85% del frmaco disuelto
con un mnimo de 3 puntos, si el valor de f2 es mayoro igual a 50,
en el medio o en los 3 medios de disolucin, segn aplique los
perfiles de disolucin sonsimilares.
7.5.6 A otros valores de pH, en caso de no existir disolucin
suficiente para aplicar el modelo de f2, podrnutilizarse modelos
alternativos soportados con diferencias de no ms del 10% y en su
caso justificar larelevancia del pH en la absorcin u otros factores
que pudieran afectar como la descomposicin qumica; lostiempos de
muestreo debern ser los mismos de la muestra de alta disolucin.
7.5.7 En el caso que tanto el medicamento de prueba como el
medicamento de referencia se disuelvan85% o ms en 15 minutos o
menos tiempo, en el medio de disolucin, no es necesario emplear el
f2 y losproductos se clasifican como de muy rpida disolucin.
7.5.8 Si el CV% del porcentaje disuelto es mayor al establecido
en el punto 7.5.4, de esta Norma, realizarla comparacin utilizando
un procedimiento de regin de certeza multivariado independiente de
modelo, unenfoque dependiente de modelo o modelo de series de
tiempo.
7.6 Informe del Estudio de perfil de disolucin.
7.6.1 El informe debe contener lo indicado en el Apndice E
Normativo. La informacin contenida en dichoApndice, se actualizar
en el sitio oficial de la COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx).
8. Criterios y requisitos para realizar pruebas de
intercambiabilidad (biodisponibilidad obioequivalencia) en
humanos.
8.1 Estos criterios y requisitos aplican para los medicamentos
con prueba "C" de intercambiabilidadsealados en el Acuerdo que
determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de
medicamentosgenricos.
8.2 Los estudios deben realizarse con base en lo dispuesto en la
Ley General de Salud, en el Reglamentode la Ley General de Salud en
Materia de Investigacin para la Salud, en las Normas Oficiales
Mexicanas(vase captulo de referencias), en lo dispuesto por la
CONBIOTICA, en las BPC, en las Buenas Prcticasde Documentacin y en
las dems disposiciones jurdicas aplicables.
8.3 Las pruebas de intercambiabilidad determinadas por el
Consejo de Salubridad General, que serealicen en humanos, se podrn
llevar a cabo en sujetos de investigacin, sanos o en pacientes,
acorde a lascaractersticas de los frmacos a evaluar y a las
recomendaciones de la Secretara.
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32
8.4 Diseo experimental.
8.4.1 El diseo del estudio debe estar basado en el anlisis del
frmaco inalterado, a menos que no seaposible su cuantificacin por
limitaciones analticas, debido a una biotransformacin rpida o
necesidadesespecficas del estudio, en cuyo caso, se debe incluir
una justificacin cientfica apropiada en el protocoloclnico
correspondiente, para el (los) analito(s) que ser(n)
evaluado(s).
8.4.2 El diseo del estudio debe ser realizado de tal manera que
el efecto de la formulacin pueda serdistinguido de otros efectos y
debe estar previamente establecido y justificado cientficamente en
el protocolo.
8.4.3 El procedimiento estadstico utilizado debe evitar la
posibilidad de aceptar errneamente unabioequivalencia que no existe
y limitar el riesgo de negar una equivalencia real, es decir un
nivel designificancia = 0.05 y una potencia (1- ) mayor o igual a
0.8 para el clculo del tamao de muestra.
8.4.4 Se podr realizar un estudio piloto antes de proceder con
un estudio completo de bioequivalencia, eltamao de muestra estar
definido con base en el objetivo del estudio y no podr ser menor de
8 sujetos deinvestigacin.
8.4.5 En el caso de no existir referencia bibliogrfica sobre la
variabilidad intrasujeto, el diseo del estudiopiloto deber ser un
diseo replicado; cualquier otro diseo empleado deber ser
justificado cientficamente.
8.4.6 Un estudio piloto no puede emplearse para dictaminar la
bioequivalencia.
8.4.7 Los estudios podrn realizarse mediante un diseo cruzado,
cuando esto no sea posible puedenelegirse otros diseos cuyo empleo
debe justificarse en el protocolo.
8.4.8 Se pueden aplicar diseos alternativos, como:
8.4.8.1 Los diseos cruzados o paralelos con muestreo truncado a
un mnimo de 72 h para frmacos convida media larga.
8.4.8.2 Los diseos replicados para frmacos de alta variabilidad
(CV% intrasujeto mayor o igual al 30%).
8.4.8.3 Diseos de William para comparar ms de dos
formulaciones.
8.4.8.4 Diseos para realizar el estudio de bioequivalencia en ms
de una etapa.
8.4.8.5 Diseos a dosis mltiple hasta alcanzar el estado
estacionario.
8.4.9 Cuando por razones cientficamente justificadas y
sustentadas en el protocolo, no se pueda llevar acabo el estudio de
bioequivalencia mediante el anlisis de variables farmacocinticas,
podrn ser admitidosestudios farmacodinmicos y clnicos comparativos.
Ver puntos C.7 y C.8, del Apndice C Normativo.
8.4.10 La asignacin de sujetos de investigacin a la secuencia de
tratamiento o al producto deinvestigacin, debe hacerse de acuerdo
con una tabla de aleatorizacin o mediante otro mtodode
aleatorizacin documentado en un PNO.
8.4.11 La administracin de los medicamentos debe ser de acuerdo
a lo indicado en el protocolo.
8.4.12 En un estudio cruzado de dosis nica la administracin de
los medicamentos debe estar separadapor un periodo de lavado, para
garantizar la eliminacin de la dosis previa del frmaco residual
antes deadministrar la siguiente; el periodo de lavado debe ser por
lo menos de siete vidas medias del frmaco bajoestudio.
8.4.13 En general es suficiente llevar a cabo estudios de dosis
nica.
8.4.13.1 Cuando no es factible diferenciar concentraciones
basales a una dosis convencional, elincremento de una dosis nica
para fines de cuantificacin podr ser aceptado en casos
excepcionales,siempre y cuando esta dosis no sobrepase la dosis
mxima tolerada por da, lo cual debe estar previamentejustificado en
el protocolo clnico y autorizado por la COFEPRIS.
8.4.14 En estudios con dosis mltiples para asegurar que el
estado estacionario se ha alcanzado, a cadasujeto de investigacin,
se le deben tomar como mnimo tres muestras en Cmn antes del
intervalo de tiempoen el cual se va a estudiar la
bioequivalencia.
8.4.14.1 Las tres muestras deben tomarse en intervalos de tiempo
iguales, para que los resultados de laestimacin del clculo de la
pendiente sean confiables; entre estos tres puntos se debe correr
una regresinlineal y calcular el estimador de intervalo al 95% de
la pendiente, en este intervalo deber estar incluidoel cero.
8.4.14.2 La falta de sensibilidad del mtodo analtico por s sola,
no justifica un estudio en dosis mltiples.
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8.4.14.3 En el caso de estudios de dosis mltiple el parmetro
para determinar la cantidad absorbida serel ABC0-tau, aquellos
sujetos de investigacin que no alcancen el estado estacionario sern
excluidos delanlisis estadstico.
8.4.15 Para medicamentos de liberacin inmediata con vida media
de eliminacin larga (> 24 h) se podrnrealizar estudios truncados
de ABC, obteniendo muestras por un mnimo de 72 h.
8.4.16 La dieta de los sujetos de investigacin durante el
estudio debe ser la misma en los dos periodosy congruente con el
diseo del mismo y las caractersticas del frmaco en estudio.
8.4.16.1 Los estudios de bioequivalencia para medicamentos de
liberacin inmediata deben ser realizadosbajo condiciones de ayuno a
excepcin de aquellos casos en donde el esquema de dosificacin
establecidoen la IPP del medicamento de referencia recomiende una
administracin despus de la ingesta de alimentos.
8.4.16.2 La administracin de los medicamentos debe efectuarse a
los 30 minutos de haber iniciado laingesta de los alimentos.
8.4.16.3 Para medicamentos de liberacin modificada, el estudio
de bioequivalencia se llevar a caboconforme a la Gua denominada
Disposiciones para los estudios de bioequivalencia que se
encuentradisponible en
(http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Ensayos%20Cl%C3%ADnicos/Temas/Marco-Jur%C3%ADdico.aspx).
8.4.17 Si el sujeto de investigacin presenta vmito en un periodo
de tiempo comprendido entre 0 y 2veces el tmx, mediana del valor
obtenido en el perodo del tratamiento o del sujeto en el periodo
deltratamiento, deber ser retirado del estudio y eliminado del
anlisis estadstico.
8.4.18 En el caso de medicamentos de liberacin modificada si el
vmito se presenta dentro del intervalode dosificacin teraputico, el
sujeto de investigacin debe ser retirado del estudio y eliminado
del anlisisestadstico.
8.5 Tamao de la muestra.8.5.1 El nmero de sujetos de
investigacin a incluir en un estudio convencional de
bioequivalencia (en
paralelo, cruzado, replicado, William o secuencial) debe estar
basado en un clculo apropiado del tamao demuestra, el cual debe
obtenerse a partir del CV% intrasujeto del parmetro farmacocintico
(Cmx, ABC0-t oABC0-) con mayor variabilidad, el cual a su vez debe
obtenerse del CME obtenido en el ANADEVA; estainformacin se podr
obtener de un estudio piloto o en la bibliografa cientfica
reconocida internacionalmente.
8.5.1.1 El tamao de la muestra debe satisfacer los criterios a
cumplir con respecto al nivel de significanciadeseado o error tipo
I (), el error tipo II () y una diferencia mnima a detectar, con
relacin a labiodisponibilidad promedio entre el medicamento de
prueba y el medicamento de referencia, la potenciaestadstica no
debe ser menor al 80%, el error tipo I debe ser menor o igual al
5%.
8.5.2 El nmero de sujetos de investigacin evaluables no debe ser
menor a 12 y se debe especificarpreviamente en el protocolo y en el
informe.
8.5.3 En los casos en los cuales no se dictamine bioequivalencia
y la potencia sea menor al 80% se podrcorrer un estudio (add on),
el nmero de sujetos de investigacin a agregar en este estudio debe
ser calculadoa partir del CV% intrasujeto.
8.5.4 En el caso de estudios de interaccin farmacocintica,
estudios con un carcter descriptivo, estudiosen pacientes, estudios
clnicos de farmacodinamia, estudios de no inferioridad o algn otro,
el clculo deltamao de muestra debe realizarse con tcnicas
estadsticas apropiadas y debe justificarse previamente enel
protocolo, indicando los errores tipo I y tipo II esperados en el
estudio.
8.5.5 Todos los sujetos de investigacin tratados deben ser
incluidos en el anlisis estadstico, sinembargo, los sujetos de
investigacin que en un diseo cruzado no proporcionen datos
evaluables, tanto delmedicamento de prueba como del medicamento de
referencia, o que no presentan datos evaluables en elnico periodo
de un diseo en paralelo, no deben ser incluidos en el anlisis
estadstico de acuerdo a loestablecido en el Apndice C
Normativo.
8.5.6 No se permite la sustitucin o reemplazo de sujetos de
investigacin.8.6 Protocolo Clnico para las Pruebas de
Bioequivalencia.8.6.1. Cada protocolo de un estudio clnico, debe
ser previamente evaluado y dictaminado por el Comit
de tica en Investigacin y por el Comit de Investigacin, as como
autorizado por la COFEPRIS.
8.6.2 El protocolo debe cumplir con lo sealado en la Ley General
de Salud, en el Reglamento de la LeyGeneral de Salud en Materia de
Investigacin para la Salud, en las Normas Oficiales Mexicanas
(vasecaptulo de referencias), en las BPC, en las Buenas Prcticas de
Documentacin y en las demsdisposiciones jurdicas aplicables.
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8.6.3 Los protocolos deben ser supervisados por el Investigador
Principal y autorizados por elResponsable Sanitario.
8.6.4 El protocolo debe contener lo indicado en el Apndice A
Normativo y cumplir con lo sealado por lasBPC y en las Guas que se
encuentran disponibles en el sitio oficial de la
COFEPRIS(http://www.cofepris.gob.mx).
8.6.5 Toda la informacin y datos generados en el desarrollo del
estudio clnico deben registrarse en eldocumento fuente en tiempo y
forma; estos datos sern trasladados a los formatos de reporte de
caso.
8.7 Seleccin de sujetos de investigacin.8.7.1 Los sujetos de
investigacin deben ser registrados en el programa de sujetos de
investigacin de la
COFEPRIS antes de iniciar el primer periodo del estudio.
8.7.2 No deber existir relacin de subordinacin entre los sujetos
de investigacin y los investigadores.8.7.3 Para obtener el
consentimiento informado de los sujetos de investigacin, se debe
informar de
manera clara y objetiva los riesgos, beneficios y todos los
aspectos relevantes de participar en el estudio yfirmar el formato
del consentimiento informado. Los sujetos de investigacin mujeres
deben firmar ademsuna carta compromiso de no embarazo.
8.7.4 Todos los documentos en los que los sujetos de
investigacin autoricen la realizacin de las pruebasdeben estar
previamente dictaminados por el Comit de tica en Investigacin y el
Comit de Investigacin.
8.7.5 Los sujetos de investigacin deben ser remunerados en
funcin del riesgo y tiempo empleado en elestudio.
8.7.6 La seleccin de un solo gnero de sujetos de investigacin
para participar en un estudio debe estarjustificada en el protocolo
(diferencias farmacocinticas, aspectos ticos, etc.).
8.7.7 Los criterios de inclusin, exclusin y eliminacin deben
establecerse en el protocolocorrespondiente de acuerdo al perfil
del medicamento a estudiar.
8.7.8 Antes de participar en el estudio se debe contar con una
descripcin detallada de las caractersticasantropomtricas y
exploracin fsica de los sujetos de investigacin, as como una
historia clnica completa,conforme a las disposiciones jurdicas
aplicables.
8.7.9 El sujeto de investigacin slo podr participar en un
estudio cada 3 meses.8.7.10 Los sujetos de investigacin deben ser
personas clnicamente sanas y sin antecedentes de
hipersensibilidad o alergias al frmaco bajo estudio.
8.7.11 Los sujetos de investigacin deben tener una edad entre 18
y 55 aos, con un ndice de masacorporal entre 18.0 a 27.0 kg/m2. El
estado de salud de los sujetos de investigacin se determina por
mediode historia clnica, pruebas de laboratorio y gabinete.
8.7.12 Las pruebas clnicas de laboratorio deben ser como
mnimo:8.7.12.1 Examen general de orina;8.7.12.2 Qumica sangunea que
evale la funcin heptica, la renal, lpidos y glucosa en
ayunas;8.7.12.3 Biometra hemtica completa con cuenta diferencial,
y8.7.12.4 Los estudios para descartar la presencia de hepatitis B y
C, VIH y VDRL.8.7.12.5 La vigencia de estas pruebas ser como mximo
de 3 meses siempre que no existan datos
clnicos que indiquen algn cambio en el estado de salud de los
sujetos de investigacin.
8.7.13 Las pruebas de gabinete deben incluir: electrocardiograma
con vigencia de 3 meses, a menos quehaya patologa reportada en ese
periodo.
8.7.14 Las pruebas cualitativas de abuso de drogas y de embarazo
se deben realizar durante el procesode seleccin y previo al ingreso
en cada periodo del estudio.
8.7.15 Estas pruebas deben realizarse en laboratorios clnicos y
de gabinete que cumplan con lasdisposiciones jurdicas aplicables;
previamente auditado por el Tercero Autorizado y que cuenten con
suLicencia Sanitaria y permisos correspondientes.
8.7.16 Los sujetos de investigacin no deben tener antecedentes
de abuso y dependencia de alcohol,sustancias psicoactivas o uso
crnico de medicamentos.
8.7.16.1 No deben haber consumido caf, tabaco o bebidas que
contengan xantinas como cafena,teobromina, teofilina, entre otros,
que afecten la farmacocintica del frmaco en evaluacin, al menos 10
hantes del inicio del estudio.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
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8.7.16.2 Los protocolos deben prever y justificar las
modificaciones de la temporalidad, de acuerdo a lanaturaleza del
medicamento.
8.7.17 En caso de requerir pruebas especiales debido a las
caractersticas del frmaco o para demostrarel estado de salud de los
sujetos de investigacin, antes, durante o despus del estudio, stas
deben estarclaramente justificadas en el protocolo.
8.7.18 Cuando la naturaleza del frmaco as lo determine y de
acuerdo a las recomendaciones de laSecretara, el estudio debe
realizarse en pacientes sujetos de investigacin.
8.8 Administracin del medicamento.
8.8.1 Los medicamentos que se administren por va oral deben
ingerirse con 250 mL de agua atemperatura ambiente.
8.8.1.1 En caso de requerirse un volumen diferente u otro
lquido, debe justificarse cientficamente en elprotocolo, as como
los tiempos de ingesta de agua antes y despus de la
administracin.
8.8.1.2 Las condiciones de ayuno deben ser por lo menos 10 h
antes de la administracin delmedicamento y por 2 h como mnimo
despus de la administracin.
8.8.1.3 El ayuno previo al estudio debe asegurarse mediante
internamiento de los sujetos de investigacinuna noche previa al
inicio del estudio.
8.9 Toma de muestras.
8.9.1 El mtodo de recoleccin de las muestras y las precauciones
que deben tomarse durante el procesodeben establecerse en el
protocolo.
8.9.2 Los tiempos para la toma de las muestras deben disearse de
tal manera que se puedancaracterizar los parmetros farmacocinticos,
particularmente ABC y Cmx, definiendo el tiempo de toleranciaen el
protocolo.
8.9.3 Cualquier desviacin debe ser documentada y reportada a la
unidad analtica, ser considerada en elanlisis estadstico e
incluirse en el reporte final.
8.9.4 Debe ser recolectado un nmero suficiente de muestras para
describir el perfil de concentracinplasmtica respecto al
tiempo.
8.9.5 El horario de muestreo debe incluir muestreos frecuentes
alrededor del valor de tmx esperado paraproporcionar un estimado
confiable del Cmx y debe ser planeado para evitar que el primer
tiempo de muestreocorresponda al Cmx, de tal manera, que permita
caracterizar el 80% del ABC (mnimo 4 t1/2 de eliminacin, conal
menos cuatro muestras durante la fase log-terminal para obtener la
constante de velocidad de eliminacin)a excepcin de estudios
truncados.
8.10 Manejo de muestras.
8.10.1 Las muestras deben manejarse de acuerdo a los PNOs
establecidos y aprobados en la unidadrespectiva, que aseguren su
correcta separacin (pre-proceso), identificacin, almacenamiento,
trazabilidad,manejo, conservacin e integridad, as como traslado y
disposicin final de las mismas.
8.11 Estudio clnico.
8.11.1 Los estudios deben ser realizados de acuerdo al
Reglamento de la Ley General de Salud enMateria de Investigacin
para la Salud, las Normas Oficiales Mexicanas (vase captulo de
referencias), lasBPC y dems disposiciones jurdicas aplicables.
8.11.2 En los estudios deben registrarse todos los eventos
adversos que se presenten.
8.11.2.1 El registro debe hacerse en las formas de reporte de
caso que emplee la unidad clnica y enapego con la NOM-220-SSA1-2012
(vase punto 3.19, del captulo de referencias).
8.11.3 Durante la realizacin del estudio debe haber vigilancia
mdica continua; debe existir un PNO endonde se establezcan con
claridad las medidas a seguir en caso de una contingencia mdica, de
acuerdo conlo que se establezca en el protocolo y con las
caractersticas del medicamento en estudio.
8.11.4 Todas las maniobras realizadas en caso de una
contingencia mdica deben ser registradasy reportadas de acuerdo a
lo que establezca el o los PNOs para este efecto.
8.11.5 Se debe contar con un mdico competente para atender
cualquier eventualidad que ponga enpeligro la seguridad o la
integridad fsica de los sujetos de investigacin, debe contar
asimismo con un equipocompleto de resucitacin y transporte a un
centro hospitalario o a un servicio de urgencias con quien se
tengafirmado un contrato de servicios.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
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8.11.6 El patrocinador del estudio es responsable de asegurarse
de que el Tercero Autorizado realiza elestudio de acuerdo a las
BPC, a esta Norma y al protocolo autorizado.
8.11.7 El patrocinador debe realizar el monitoreo clnico del
estudio, apropiado para cada diseo, cuyoreporte debe ser parte
anexa del informe final del estudio de intercambiabilidad.
8.11.8 Los Terceros Autorizados que realicen la fase clnica de
los estudios de bioequivalencia debencontar con los PNOs, personal,
instalaciones, equipo y la infraestructura necesaria para asegurar
el bienestary la seguridad de los sujetos de investigacin
participantes.
8.11.9 Los Terceros Autorizados deben llevar a cabo el estudio
de acuerdo al protocolo; contar con losmecanismos que aseguren la
confidencialidad de los datos de los sujetos de investigacin, de
los estudios y eladecuado resguardo y manejo de los medicamentos y
las muestras.
8.11.10 Al concluir el estudio clnico, se debe emitir un informe
clnico. El informe debe contener loindicado en el Apndice B
Normativo; el cual se integrar como parte del informe final.
8.12 Estudio de excrecin urinaria.8.12.1 Para llevar a cabo
estudios de excrecin urinaria, el frmaco se debe eliminar por va
renal en
proporcin de al menos 50% en forma inalterada.
8.12.2 Se debe administrar una cantidad de agua tal que provoque
diuresis y obtener un nmero suficientede muestras de orina durante
las primeras horas; se recomienda una administracin de 400 mL de
agua enayuno 1 h antes de iniciar el estudio y 250 mL de agua con
el medicamento, seguido de 200 mL cada hdurante las siguientes 4
h.
8.12.3 El esquema de administracin de lquidos adoptado debe ser
siempre el mismo en las diferentesfases del estudio.
8.12.4 Hay que vaciar la vejiga antes de la administracin del
medicamento y guardar una muestra deorina que servir como blanco
para el anlisis.
8.12.5 Para cada tiempo de muestreo, es necesario anotar el
volumen de orina excretado.8.12.6 Se deben colectar y analizar
todas las muestras de orina. Si una muestra se pierde, se invalidan
los
datos provenientes del sujeto de investigacin.
8.12.7 La orina debe colectarse por al menos 7 t de eliminacin o
hasta un mximo de 72 h.8.12.8 Si se requiere conocer la
farmacocintica de los metabolitos eliminados por va renal, se
debe
cumplir con todos los requisitos anteriores en relacin a los
metabolitos, para obtener datos adecuados yconfiables.
8.13 Parmetros farmacocinticos a determinar.8.13.1 Despus de la
administracin de una sola dosis del medicamento, se deben calcular
los siguientes
parmetros farmacocinticos: ABC0-t, ABC0-, Cmx, tmx, Ke y la t
estimada en la fase terminal.
8.13.2 En estudios con periodos de muestreo truncado se obviar
el clculo de ABC0-, Ke y t.8.13.3 En caso de liberacin modificada,
tambin debe reportarse el TMR.8.13.4 En los estudios de
bioequivalencia realizados en estado estacionario, una vez
alcanzado ste,
deben calcularse los parmetros farmacocinticos a partir de la
curva de concentracin caracterizada en elltimo intervalo de
dosificacin y reportarse los parmetros ABC0-tau, Cmxee, Cmnee,
tmxee.
8.13.5 En estudios con datos de excrecin urinaria se deben
determinar el Aet y Rmx.8.13.6 En estudios farmacocinticos se deben
usar mtodos no compartimentales para la determinacin
de los parmetros farmacocinticos, el uso de mtodos
compartimentales no ser aceptable.
8.14 Parmetros farmacodinmicos a determinar.8.14.1 En los casos
justificados en los que se emplee como parmetro de bioequivalencia
la magnitud de
los efectos farmacodinmicos, las mediciones deben tener una
evolucin temporal detallada y los valoresbasales deben ser
similares. El mtodo estadstico empleado para el clculo de las
constantesfarmacodinmicas debe quedar asentado en el protocolo.
8.14.2 Slo son aplicables los mtodos farmacodinmicos, que
demuestren especificidad, precisin yreproducibilidad mediante la
validacin de estas determinaciones, en todos los casos debern
serdeterminaciones paramtricas.
8.14.3 Los protocolos especficos para la conduccin de estudios
farmacodinmicos sern revisados y, ensu caso, autorizados por la
COFEPRIS.
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9. Criterios y requisitos para el anlisis de muestras biolgicas
de un estudio de biodisponibilidado bioequivalencia
9.1 Validacin de mtodos analticos (caractersticas de
desempeo).
9.1.1 Los mtodos de anlisis para la cuantificacin del frmaco de
inters deben cumplir con lascaractersticas de desempeo sealadas en
esta Norma.
9.1.2 Las caractersticas del desempeo del mtodo podrn
actualizarse tomando en consideracin el tipode tcnica, el avance
tecnolgico y la actualizacin que de dichas caractersticas se prevea
en la bibliografacientfica reconocida internacionalmente.
9.1.3 Antes de iniciar la validacin, debe elaborarse un
protocolo de validacin, que incluya:
9.1.3.1 La descripcin detallada del mtodo analtico;
9.1.3.2 Las caractersticas de desempeo a evaluar en la
validacin, y
9.1.3.3 Los criterios de aceptacin y rechazo.
9.1.4 Todos los mtodos analticos empleados para la cuantificacin
de muestras biolgicas deben servalidados en el sitio de anlisis y
alcanzar el propsito para el que han sido
desarrollados,independientemente si son metodologas desarrolladas
por la unidad analtica o se adquieren comercialmente,como es el
caso de los mtodos basados en tcnicas inmunolgicas u otras.
9.1.5 Las curvas de calibracin y las muestras de control de
calidad se deben preparar en la misma matrizbiolgica que las
muestras a analizar.
9.1.6 Las muestras control deben ser diferentes a las de la
curva de calibracin y deben estar incluidas enel intervalo de
trabajo.
9.1.7 Al preparar las soluciones patrn del frmaco en la matriz
biolgica, el porcentaje del disolventeutilizado no debe ser mayor
al 5% del volumen final preparado; cualquier desviacin a este
criterio debesustentarse cientficamente.
9.1.8 Se debe analizar el frmaco inalterado excepto en los casos
mencionados en el punto 8.4.1, de estaNorma.
9.1.9 Una vez establecidas las condiciones analticas; la
validacin del mtodo debe incluir como mnimo:
9.1.9.1 Selectividad.
9.1.9.1.1 Demostrar la no interferencia de compuestos endgenos
de la matriz biolgica, mediante laevaluacin individual de al menos
6 unidades de sta. Analizar la matriz biolgica normal, la lipmicay
la hemolizada. Considerar posibles interferencias de frmacos de uso
comn, metabolitos, anticoagulantes uotras sustancias que puedan
estar presentes en la matriz biolgica.
9.1.9.1.2 La respuesta analtica de las interferencias prximas al
tiempo de retencin debe ser menor al20% para el lmite inferior de
cuantificacin del analito y del 5% para el EI.
9.1.9.1.3 En el caso de mtodos donde el frmaco de inters sea una
entidad endgena, la evaluacin dela selectividad se centra en que el
mtodo sea capaz de diferenciar la cuantificacin del frmaco de
intersadicionado intencionalmente del endgeno, presente en la
matriz biolgica que pueda interferir en lacuantificacin.
9.1.9.2 Efecto de matriz para mtodos por espectrometra de
masas.
9.1.9.2.1 Analizar individualmente, al menos 6 unidades de
matriz blanco, adicionalmente considerar almenos matriz biolgica
lipmica y hemolizada.
9.1.9.2.2 Extraer cada muestra blanco de matriz, posteriormente
adicionar el analito y el EI en solucinpara obtener la respuesta
analtica correspondiente. Comparar las respuestas analticas
obtenidas respecto alas respuestas del analito y el EI en solucin.
Para cada unidad se debe obtener un FMN por el EI, conformea la
siguiente frmula:
FMN = [Respuesta del analito en la matriz/Respuesta del estndar
interno en la matriz]
[Respuesta del analito en solucin/Respuesta del estndar interno
en solucin]
9.1.9.2.3 El CV% del FMN calculado de las 6 unidades de la
matriz no debe ser mayor que el 15%. Estadeterminacin debe ser
realizada con la MCB y MCA.
9.1.9.3 Efecto de acarreo para mtodos por espectrometra de
masas.
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9.1.9.3.1 Realizar un mnimo de 3 inyecciones de la misma muestra
blanco siendo una antes y dosdespus de una inyeccin del lmite
superior de cuantificacin. Los resultados deben ser
comparadosrespecto a la respuesta del lmite inferior de
cuantificacin.
9.1.9.3.2 La respuesta analtica de las interferencias prximas al
tiempo de retencin debe ser menor al20% para el lmite inferior de
cuantificacin del analito y del 5% para el EI.
9.1.9.4 Lmite inferior de cuantificacin.
9.1.9.4.1 Se debe determinar con base en el 5% del Cmx reportado
para el analito de inters, a menosque los objetivos del estudio
especifiquen otra cosa, por ejemplo un muestreo truncado, una
distribucinrpida o alta variabilidad farmacocintica.
9.1.9.5 Curva de calibracin.
9.1.9.5.1 Establecer el intervalo de la curva de calibracin en
funcin a las concentraciones esperadasdel (os) analito(s) a
cuantificar durante el anlisis de las muestras.
9.1.9.5.2 Caracterizar por lo menos seis concentraciones
distintas sin incluir las muestras blanco.
9.1.9.5.3 Definir un modelo matemtico que describa adecuadamente
la relacin entre la concentracin yla respuesta, la cual debe ser
continua y reproducible en el intervalo de trabajo de la curva de
calibracin.
9.1.9.5.4 Cada curva de calibracin debe incluir una muestra de
blanco de matriz (muestra procesada sinla adicin del analito y del
EI) y muestra cero (muestra procesada con la adicin del EI).
9.1.9.5.5 Deben ser evaluadas un mnimo de 3 curvas de calibracin
e incluir los resultados de laconcentracin recuperada y el por
ciento de desviacin.
9.1.9.5.6 Los datos de concentracin recuperada de la curva de
calibracin deben estar dentro del 15% dela concentracin nominal en
cada nivel de concentracin, excepto para el lmite inferior de
cuantificacin, yaque puede ser menor o igual que el 20%. Al menos
el 75% de las concentraciones de la curva de calibracincon un mnimo
de 6 puntos deben cumplir con este criterio.
9.1.9.5.7 Cuando un punto de la curva de calibracin no cumpla
con el criterio de aceptacin, debe serrechazado y la curva de
calibracin debe ser recalculada sin modificar el modelo
matemtico.
9.1.9.5.8 Del total de las curvas evaluadas, al menos el 50% de
cada nivel de concentracin debe cumplircon el criterio del 15% de
la concentracin nominal y 20% para el lmite inferior de
cuantificacin.
9.1.9.5.9 Para mtodos inmunolgicos la curva de calibracin se
considera vlida si el valor absoluto del %de la desviacin relativa
son menores o iguales que el 20%, en cada nivel de concentracin,
excepto para elnivel ms bajo, ya que para este punto el valor puede
ser menor o igual que el 25%.
9.1.9.6 Precisin.
9.1.9.6.1 Repetibilidad.
9.1.9.6.1.1 Analizar en un mismo da al menos por quintuplicado
las siguientes muestras control LIC, MCB,MCM, MCA y MCD. Calcular
la concentracin obtenida para cada nivel interpolando su respuesta
analtica enla curva de calibracin.
9.1.9.6.1.2 La MCD debe ser realizada para cada factor de
dilucin que ser aplicado a las muestrasdurante el estudio. La
dilucin debe ser realizada con la matriz biolgica exenta del
frmaco.
9.1.9.6.1.3 El CV% del valor promedio no debe ser mayor que el
15%, excepto para el lmite inferior decuantificacin, el cual debe
ser menor o igual que 20% para mtodos cromatogrficos y para
mtodosinmunolgicos, no debe ser mayor que el 20%, excepto para el
lmite inferior de cuantificacin, el cual debeser menor o igual que
25%.
9.1.9.6.2 Reproducibilidad.
9.1.9.6.2.1 Analizar al menos por quintuplicado en tres corridas
analticas diferentes y en al menos 2 das,las muestras control LIC,
MCB, MCM y MCA.
9.1.9.6.2.2 Para cada MC calcular la concentracin recuperada
interpolando la respuesta analtica en lacurva de calibracin. La
adicin de otro analista o el uso de otro equipo, debe cumplir con
los criterios dereproducibilidad.
9.1.9.6.2.3 El CV% del valor promedio no debe ser mayor que el
15%, excepto para el lmite inferior decuantificacin, el cual debe
ser menor o igual que 20% para mtodos cromatogrficos y para
mtodosinmunolgicos, no debe ser mayor que el 20%, excepto para el
lmite inferior de cuantificacin, el cual debeser menor o igual que
25%.
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Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin)
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9.1.9.7 Exactitud.
9.1.9.7.1 De los datos de repetibilidad y reproducibilidad
calcular la desviacin de la concentracinobtenida respecto al valor
nominal (% de desviacin) empleando la siguiente ecuacin.
% desviacin= 100 x Concentracin adicionada Concentracin
obtenida
Concentracin adicionada
9.1.9.7.2 El valor promedio del % de