NIVEL DE EVIDENCIA EN NIVEL DE EVIDENCIA EN HORMONOTERAPIA: ACTUALIZACION HORMONOTERAPIA: ACTUALIZACION EN CANCER DE MAMA EN CANCER DE MAMA Dr. I. Herruzo Cabrera Dr. I. Herruzo Cabrera Jefe de Servicio de Oncología Radioterápica Jefe de Servicio de Oncología Radioterápica III Simposio del GICOR III Simposio del GICOR Coordinadores: Dr. F. A. Calvo, A. Palacios, M. Macia, S. Villa Coordinadores: Dr. F. A. Calvo, A. Palacios, M. Macia, S. Villa M. M. Ballart Ballart MADRID 30 de Noviembre y 1 de Diciembre 2006 MADRID 30 de Noviembre y 1 de Diciembre 2006
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NIVEL DE EVIDENCIA EN HORMONOTERAPIA: ACTUALIZACION … Herruzo.pdf · ABLACIÓN OVÁRICA VS NO TRATAMIENTO Metaanálisis EBCTCG Análisisde 3456 mujeresincluidasen 12 estudios, antes
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NIVEL DE EVIDENCIA EN NIVEL DE EVIDENCIA EN HORMONOTERAPIA: ACTUALIZACION HORMONOTERAPIA: ACTUALIZACION
EN CANCER DE MAMAEN CANCER DE MAMA
Dr. I. Herruzo CabreraDr. I. Herruzo Cabrera
Jefe de Servicio de Oncología RadioterápicaJefe de Servicio de Oncología Radioterápica
III Simposio del GICORIII Simposio del GICOR
Coordinadores: Dr. F. A. Calvo, A. Palacios, M. Macia, S. Villa Coordinadores: Dr. F. A. Calvo, A. Palacios, M. Macia, S. Villa M. M. BallartBallart
MADRID 30 de Noviembre y 1 de Diciembre 2006MADRID 30 de Noviembre y 1 de Diciembre 2006
EisenEisen A, Pritchard K, Johnston M, Oliver T, and the A, Pritchard K, Johnston M, Oliver T, and the Breast Cancer Disease Site GroupBreast Cancer Disease Site Group. . TheThe Role Role ofof AromataseAromatase InhibitorsInhibitors in in thethe TreatmentTreatment ofof PostmenopausalPostmenopausal WomenWomen withwithMetastaticMetastatic BreastBreast CancerCancer ((PracticePractice GuidelineGuideline ReportReport No. 1No. 1--5).5). SeptemberSeptember 2002. 2002.
BENEFICIOS SOBRE EL TAMOXIFENO
REVISION DE LA LITERATURA: REVISION DE LA LITERATURA: INHIBIDORES DE LA AROMATAS (IA)INHIBIDORES DE LA AROMATAS (IA)
-No usar en pacientes premenopáusicas
-Tratamiento de primera línea:
�Los IA selectivos, son modestamente superiores al tamoxifen (en términos de respuestas objetivas y tiempo hasta la progresión) como tratamiento de primera línea en mujeres postmenopáusicas con estadio IV.
�El tamoxifen permanece como una alternativa idónea.
�No hay datos para poder recomendar un IA sobre otro.
REVISION DE LA LITERATURA: REVISION DE LA LITERATURA: TRATAMIENTO HORMONAL TRATAMIENTO HORMONAL
ADYUVANTEADYUVANTE
REVISION DE LA LITERATURA: TAMOXIFENOREVISION DE LA LITERATURA: TAMOXIFENO
�Mujeres tratadas durante 1, 2, 5 años, disminuye la tasa de
recidiva en los 10 años siguientes en 21, 29 y 47 %
respectivamente (NNT de 18, 16 y 8) en N+ y N-.
�Disminución de aparición de tumor contralateral es del 13, 26 y
47%
�Reducción de la mortalidad del 12, 17 y 26% (NNT de 28, 30 y
32).
�Actualización 20051 : a 15 años beneficio reduciendo la
recurrencia local a la mitad (HR 0,47 IC 0,08) en RE+.
TamoxifenTamoxifen for early breast cancer (Cochrane Review) for early breast cancer (Cochrane Review) (EBCTCG)1(EBCTCG)1 LancetLancet 20052005
Early Breast Cancer Early Breast Cancer TrialistsTrialists' Collaborative Group. From ' Collaborative Group. From The Cochrane Library, Issue , The Cochrane Library, Issue ,
20032003. Oxford. . Oxford. TamoxifenTamoxifen for early breast cancer (Cochrane Review)for early breast cancer (Cochrane Review)
BENEFICIOS
EFECTO DEL TRATAMIENTO CON TAMOXIFENO COMPLEMENTARIO
EBTCG, Lancet 2005; 365:1687-1717
TMX x 5a.
∆ 11.8% ∆ 9.2%
Recidiva Mortalidad por cancer de mama
REVISION DE LA LITERATURA: TAMOXIFENOREVISION DE LA LITERATURA: TAMOXIFENO
�Aumento de la incidencia de cáncer de endometrio (en términos
absolutos la mitad de los cánceres evitados) NNH= 97.
�Aumento riesgo de embolismo pulmonar
�Aumento riesgo trombosis venosas
�No aumento riesgo de coronariopatía
�No aumento de otros tumores
TamoxifenTamoxifen for early breast cancer (Cochrane Review)for early breast cancer (Cochrane Review)
Early Breast Cancer Early Breast Cancer TrialistsTrialists' Collaborative Group. From ' Collaborative Group. From The Cochrane Library, Issue , The Cochrane Library, Issue ,
20032003. Oxford. . Oxford. TamoxifenTamoxifen for early breast cancer (Cochrane Review)for early breast cancer (Cochrane Review)
RIESGOS
EBCTCG (Lancet 2005; 366: 2087–2106) ;
IX Conferencia de St Gallen (Annals of Oncology 16: 1569–1583, 2005 ;
Recomendaciones de ASCO 2005(J Clin Oncol. Volume 23 (3) january 20.:1-11. 2005.
*Premenopáusicas: Tumor hormonosensible en
monoterapia o asociado a análogos LHRH en riesgo intermedio o
alto si mantiene menstruaciones o es muy joven (<35 a.).
Cambio a inhibidor de aromatasa después de 2-3 años de
tamoxifeno
*Postmenopáusicas: TAM 2-3, 5 años seguido de un
Inhibidor de aromatasa
Si bajo riesgo o comorbilidades músculo esqueléticas o
riesgo cardiovascular, utilizar TAM.
Para optimizar costes en países en desarrollo.
TAMOXIFENO: CONCLUSIONESTAMOXIFENO: CONCLUSIONES
SECUENCIA TAMOXIFEN Y RTSECUENCIA TAMOXIFEN Y RT
�Posible competitividad del tamoxifen con la RT si se dan
simultáneamente por:
– Sincronización celular en fase de G0, aumentando la
radiorresistencia (estudios en laboratorio)
– Tamoxifen y QT dados concurrentemente son menos efectivos
que dados secuencialmente.
�Ausencia de datos prospectivos o (hasta recientemente)
retrospectivos.
� En general se tiende a retrasar la hormonoterapia hasta
terminar la RT.
Bases Bases científicascientíficas
SECUENCIA TAMOXIFEN Y RTSECUENCIA TAMOXIFEN Y RT
�Estudio retrospectivo de Yale :
– mostró control local equivalente entre tratamiento secuencial
(10% ) frente a secuencial (14%). .
�Estudio UPENN (Harris et al):
– 278 Pacientes, 8 años de seguimiento, mostró un control local
de 3% recidivas en tratamiento recurrente frente a 7% en
secuencial.
�Pierce et al (Michigan):
– 309 pacientes, 10 años de seguimiento, mostró un control local
de 7% recidivas en tratamiento recurrente frente a 5% en
secuencial.
ASTRO 2006
J Clin Oncol; 23:11-29. 2005
SECUENCIA TAMOXIFEN Y RTSECUENCIA TAMOXIFEN Y RT
�Los tres estudios, aunque retrospectivos, son
independientes y llegan a la misma conclusión de igual
control local independientemente de la secuencia de
administración del tamoxifen y RT.
�Se ha sugerido se realice un estudio que controle los
efectos sobre la cosmesis, control local y efectos tardíos,
aunque será difícil que se pueda realizar hoy día con las
nuevas tendencias de la hormonoterapia.
� Quizás sería interesante realizarlo con los inhibidores de
Datos preclDatos preclíínicos:nicos:- Actividad en enfermedad sensible/resistente a TAM
- Efecto útero: ausencia actividad proliferativa
- Efecto mama: ↓ proliferación mama: > prevención?
- No cruza BHE: < sofocos, depresiones, Alzheimer
Ensayos fase III completados:Ensayos fase III completados:- ICI 182,780 vs Anastrozol en 2ª línea ca avanzado
- ICI 182,780 vs TAM en 1ª línea ca avanzado
Ambos resultados positivos para Ambos resultados positivos para fulvestrandfulvestrand despudespuéés de s de fracaso a fracaso a tamoxifenotamoxifeno e igualdad de respuesta que el e igualdad de respuesta que el anastrozolanastrozol..
Ensayos fase III en marcha ((analizan actividad despues de fallo de tratamiento con un Inh. de Aromatasa):):
-EFECT, (Evaluation of Faslodex versus ExemestanoClinical Trial)
-FACT ( Faslodex and Arimidex in Combination Trial)
-SOFEA Study of Faslodex vs Exemestano with/withoutArimidex
-SWOG S0226 (Southwest Oncology Group Faslodexand Arimidex in Combination Trial
ABLACIÓN OVÁRICA VS NO TRATAMIENTO
Metaanálisis EBCTCG
Análisis de 3456 mujeres incluidas en 12 estudios, antes de 1990
• Ooforectomía mejor que control, tanto en N- como N+ (NNT de 6,3 menos muertes por 100 mujeres)• Eficaz en las menores de 50 años• Menor beneficio asociado a quimioterapia
Supervivencia a 15 añosS. Libre de Enfermedad a 15 añosIncremento de la Supervivencia
1. Kaufmann M. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S30, Abstr P53. 2. Baum M, Houghton J, Odling-Smee W, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32–3, Abstr P64.
3. Davidson NE, O’Neill A, Vukov A, et al. Breast 1999; 8: 232–3, Abstr 069. 4. Jakesz R, Hausmaninger H, Samonigg H, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S10, Abstr S26.
5. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2718–27. 6. Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, O’Neill A, et al. Eur J Cancer 2000; 36: 549–50.
Surgery
‘Zoladex’ +tamoxifen
(both 2 years)
Notherapy
‘Zoladex’2 years
Tamoxifen2 years
Standard Therapy
ZIPP (Combined Analysis)2
CMF 6 cycles‘Zoladex’ 2 years
cirugia
ZEBRA 28021
Surgery
CAF 6 cycles CAF 6 cyclesCAF 6 cycles
‘Zoladex’5 years
‘Zoladex’ +tamoxifen 5 years
ECOG/SWOG INT-01013
Ensayosclínicos
de Adyuvancia
‘Zoladex’ 18 months
Estudios con ablación ovárica: resumen IEstudios con ablación ovárica: resumen I
I)Castración química vs QT:
�Castración Qx vs CMF subóptimo: NS
�GOS x 2 a. vs CMF estándar:
– Estudio ZEBRA: NS en RE +. Dif. Sig. En RE-.
– Estudio TABLE: NS
– Estudio IBCSG-VIII: NS
II)BEM vs QT: �Castración Qx + TMX (x 2 años) vs QT (FAC 50):
– Estudio de Roché: SLR: p 0.01, SG: NS.
�GOS x 2,3 años (cast. QX o RT) + TAM (x 5 años) vs CMF:– Estudio IBCASG (GROCTA): NS
– Estudio ABCSG 05: significativo: SLR p 0,02; SG p 0,06.(GOS 3años)
Estudios con ablación ovárica: resumen II
III)Castración + QT vs QT:�Castración Qx/RT + QT diversos esquemas vs QT:
– EBCTCG: p= NS tanto en SLR como SG.
�GOS x 5 +CAF +/- TAM vs CAF:
–Estudio INT 0101 (ECOG): »GOS + TAM vs CAF : SLR p= 0,05; SG = NS
»GOS vs CAF: SLR p= 0,06 ; SG= NS.
IV)Castración +/- Tratamiento estándar adyuvante:•GOS x 2 vs TAM x2 vs GOS + TAM vs Observacion:
-ESTUDIO ZIPP: SLR p= 0,001 (> en RE+) SG p= NS
Beneficio RE + y >40 a
El papel de la AO + Tamoxifeno ó asociado a IA esta actualmente
en investigación
--Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT: Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT: IBCSG 24IBCSG 24--02)02) : TAM vs OSF + TAM vs OFS + EXAM
--TamoxifenTamoxifen and and ExemestaneExemestane Trial (TEXT: IBCSG Trial (TEXT: IBCSG 2525--02) : 02) : TriptolerinaTriptolerina + TAM + TAM vsvs TriptTript. + EXAM. + EXAM
Mujeres premenopausicas con tumoreshormonosensibles (ER+ and/or PGR+): ¿Hay Beneficiocon el uso de un Inh. Aromatasa sólo o con análogoGnRh/castración en pac.premenopaúsicas al diagnósticoo que entran en menopausia con Quimioterapia?
GrupoGrupo BIG BIG -- coordinadocoordinado porpor el IBCSG (JCO 2002 ;20 : 1956el IBCSG (JCO 2002 ;20 : 1956--57)57).
Tratamiento adyuvante con IA: Cuestiones� ¿Hay datos para recomendar un IA como tratamiento inicial en pac. postmenopausicas no seleccionadas con RH +?
� ¿Hay una población selectiva, que debería recibir el tratamiento de inicio con IA en lugar de tamoxifen?
� ¿Hay justificación por los ensayos fase III para recomendar el uso de un IA en adyuvancia, en mujeres postmenopausicas con RH + que han recibido tratamiento con tamoxifeno?
� Si lo hay ¿Cuál la duración recomendable? ¿En qué momento?
Duración tratamiento5 años (9.366 p.)
Rec. Jul 96 a Mar 2000
Jack Cuzick. The ATAC (`Arimidex', Tamoxifen, Alone or in Combination) trial in postmenopausalwomen with early breast cancer - Updated efficacy results based on a median follow-up of 47 months Citation: The Breast. 2003,Vol.12, Suppl.1, page S47 Abstract: P113. St Gallen 2003.
• 84% RH positivo• 61% N negativo
ATAC: EFECTOS ADVERSOS
Tam %
40.9
10.2
0.8
2.8
4.5
29.4
7.7
Ana %
35.7
5.4
0.2
2.0
2.8
35.6
11.0
Sofocos
Sangrado vaginal
Cancer endometrial
A. cerebrovascular
Ef. tromboembólicos
Dolor articular
Fracturas
p
<0.0001
<0.0001
0.02
0.03
0.0004
<0.0001
<0.0001
ENSAYO ATACENSAYO ATAC
CONCLUSIONES: Ensayo ATAC*Se mantienen las ventajas en eficacia, las diferencias
absolutas se incrementan con el tiempo, principalmente en pacientes RE+ y el perfil de toxicidad sigue igual, aunque se incrementa la incidencia absoluta de acontecimientos adversos a favor del anastrozol.
*Mayor beneficio de recibir tratamiento inicial con inhibidor de aromatasa frente a tamoxifen en pacientes RE+ con RP-.
*De elección en contraindicación a tamoxifen.
*Se recalca el posible papel protector del anastrozol frente a la aparición de ca. de endometrio (menor que en la población general), de posible implicación tanto en estudio de prevención como para el tratamiento de estos tumores.
CONCLUSIONES: Ensayo ATAC*Menor incidencia de acontecimientos tromboembólicos
(embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda).
*Incidencia de accidentes cerebrovasculares era similar en ambos grupos.
*Se corrobora la respuesta al tratamiento en pacientes que expresan el CErb-2 positivo, frente al tamoxifeno que no responden bien.
*La mayor incidencia de fracturas asociadas con el anastrozol, parece tener una estabilización después de un pico inicial de los 2 años primeros (7,1% vs 4,6% , p<0.0001), aun cuando las pacientes sigan en tratamiento.
*La calidad de vida es semejante en ambos grupos.
BIG 1-98
Tamoxifeno
Letrozol
Letrozol
Letrozol Tamoxifeno
RANDOMIZA
0 2 5AÑOS
A
B
C
D
• Compara Letrozol versus Tamoxifeno
• Letrozol: brazos B y D (n=4003)
• Tamoxifeno: brazos A y C (n=4007)
• Excluye eventos y seguimiento despues del cambiopara C & D
Tamoxifen
N Engl J Med. 2005 Dec 29;353(26):2747-57.
T
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
Percent Alive and Disease-Free
Years from Randomization
BIG 1-98: SLE
L
Nº atRisk
38923896
29642926
12611238
892866
40034007
567544
N HR (95% CI) p
8010 0.81 (.70-.93) 0.003
Events
779
mediana de seguimiento 25,8 meses
TAMLET
AALLEEAATTOORI RI ZZAACICIÓÓNN
Mujerespostmenopáusicas
Cáncer de mama precoz RE+
Libre de enfermedadtras tamoxifeno adyuvante20 mg v.o. /día× 2–3 años
3-2 añosTamoxifeno
20 mg v.o. /día
n= 2372 pts
5 años de tratamiento en total
3-2 añosExemestano25 mg v.o. /día
n= 2352 pts
IES: DISEÑO (Intergroup Exemestano)
IES: EFECTOS ADVERSOS
Tam ( %)
145 (6,9)
275 (13,1)
32 (1,5)
39 (1,9)
8 (0,4)
69 (3,3)
29 (1,4)
Exe (%)
175 (8,3)
417(19,8)
50 (2,4)
19 (0,9)
20 (0,9)
41 (1,9)
69 (3,3)
Osteoporosis
Artralgias
Mialgias
Hiperplasia uterina
IAM
A. tromboembolicas
Parestesias
p
0.08
<0.001
0.004
0.008
0.02
<0.001
<0.001
Objetivo principal: SLE
Objetivos secundarios: SG / cancer mama contralateral/ toxicidad /
QOL
Randomizacion
Tamoxifeno
Placebo diario
Letrozol 2.5 mg daily
~ 5 años 5 años + adyuvante
0-3meses n=2593
n=2594
Goss PE et al: J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005Goss PE et al: J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005