1 ANTIALÉRGICOS Trataremos en este curso los antihistamínicos y las drogas antialérgicas relacionadas. INTRODUCCIÓN: La histamina [2-(imidazol-4-yl)etilamina ] fue sintetizada y estudiados sus efectos en sistemas biológicos modelo antes de que fuera encontrada en los tejidos. NH 3 + H 3 O NH 3 + H 2 O pKa 5.80 NH 2 a b NH 2 1 2 3 4 5 pKa 9.40 N NH N NH H HN N N NH En soluciones acuosas el equilibrio tautomérico del anillo imidazolico favorece aparentemente al derivado H-N en una proporción de 4:1. La forma base libre también, pero la forma cristalina de la sal monoclorohidrato prefiere el tautómero H -N A pH fisiológico existe un equilibrio de cationes tautoméricos con un porcentaje de mas del 98 % de monocatión, aproximadamente 3% de dicatión y casi nada de especie no protonada. Las dos formas protonadas son consideradas como las biológicamente activas.
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1
ANTIALÉRGICOS
Trataremos en este curso los antihistamínicos y las drogas antialérgicas
relacionadas.
INTRODUCCIÓN:
La histamina [2-(imidazol-4-yl)etilamina ] fue sintetizada y estudiados sus
efectos en sistemas biológicos modelo antes de que fuera encontrada en los
tejidos.
NH3
+ H3O
NH3
+ H2O
pKa 5.80
NH2a
b
NH2
12
3
4 5
pKa 9.40
N NH N NHH
HN NN NH
En soluciones acuosas el equilibrio tautomérico del anillo imidazolico
favorece aparentemente al derivado H-N en una proporción de 4:1. La
forma base libre también, pero la forma cristalina de la sal monoclorohidrato
prefiere el tautómero H -N
A pH fisiológico existe un equilibrio de cationes tautoméricos con un
porcentaje de mas del 98 % de monocatión, aproximadamente 3% de
dicatión y casi nada de especie no protonada.
Las dos formas protonadas son consideradas como las biológicamente
activas.
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Características Fisiológicas de la Histamina
Es sintetizada en el aparato de Golgi de los mastocitos y basófilos por
decarboxilación enzimática de la histidina. Esta conversión es catalizada por
L-histidina decarboxilasa y utiliza fosfato de piridoxal como cofactor en este
proceso.
HNN
N
O
MN O
O
H
CH3
P OH2C
H
HO
HNN
N
O
MN O
O
H
CH3
P OH2C
-CO2
HNN
N
O
M
H
H
CH3
P OH2C
-H2O
H H
N
H
HNN
N
O
M
CH2
H
CH3
P OH2C
NHN
N
N
O
M
CH2
H
CH3
P OH2C
N
+H2OO
H
H
HN N NH2
HH
+ Piridoxal-PO4
=
HN N NH2
CO2H
Histamina
H
Histidina
N
H
CHO
OH
CH3
P OH2C
Piridoxal-PO4=
Formación de Base de Schiff
+
3
Almacenamiento y liberación de Histamina
Se almacena en las glándulas secretoras de los mastocitos como un
complejo con condroitín sulfato.
El mecanismo de liberación de la histamina se produce por activación
celular de procesos de hipersensibilidad mediados por IgE.
La hipersensibilidad inmediata se inicia cuando moléculas de alergenos se
entrecruzan con los fragmentos Fab de las moléculas de anticuerpos IgE.
También se libera histamina en presencia de otras sustancias químicas
como: linfoquinas, citoquinas, leucotrienos, plaquetas, neutrófilos,
monocitos, etc.
Como resultado de la ocupación de los receptores H1 por la Histamina se
produce la contracción del músculo liso de los bronquios y del sistema
gastrointestinal. En la piel produce eritema, ardor e hinchazón.
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Secuencia de eventos en la hipersensibilidad inmediata: El contacto inicial
con un antígeno conduce a la síntesis específica de IgE por las células B
(Linfocitos). La IgE segregada se une a los mastocitos o basófilos a través
de los receptores de alta afinidad Fc (FceRI). Luego de la exposición al
antígeno, se desencadena una reacción de hipersensibilidad inmediata por
entrecruzamiento con moléculas de IgE. Se segregan numerosos
mediadores químicos. Entre ellos: Histamina.
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Receptores de Histamina
Aspectos moleculares y mecanísticos
Los receptores de Histamina se encuentran en varios tejidos y son tres: H1,
H2 y H3 (es un autoreceptor).
Los H1 se encuentran en el músculo liso de los bronquios, aparato
gastrointestinal y útero. La contracción de los bronquios facilitada por la
Histamina, produce una disminución de la entrada de aire a los pulmones.
Como la Histamina aumenta la permeabilidad de los vasos, como
consecuencia se produce edema. También se hallan en el SNC donde la
hipersecreción de Histamina está asociada al adormecimiento.
El receptor H1 tiene un 40% de homología con los receptores muscarínicos
M1 y M2.
Los H2 se encuentran principalmente en el estómago y al unirse a Histamina
estimulan las células parietales con lo que se aumenta la secreción de ácido.
Este receptor es más pequeño, que el de H1 pero presenta mucha similitud
con él.
Se conoce muy poco sobre las características y funciones de receptor H3.
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Inhibidores de la liberación de Histamina
Mecanismo de acción: estos compuestos no revierten los efectos de la
liberación de Histamina una vez producida, pero previenen la liberación de la
misma .
O OH3C
CH3
O CH3
Khellin
O
O OO
O
OH
COOOOC
O
Na Na
Cromolyn sodium
N O
O O
COOOOC
CH2CH2CH3
NaNa
Nedocromil sodium
CN
Cl
N N COOHHOOC
OO
Lodoxamide
N
N
N NN
N
CH3
O
K
Pemirolast Potassium
Khellin, es una cromona broncodilatadora obtenida de plantas y utilizada por
los antiguos Egipcios para tratar la actividad espasmolítica de los bronquios.
Estudiando las biscromonas se obtuvo Cromolyn que se desarrolló y salió al
mercado. A pesar de que previene los broncoespasmos, no los detiene una
vez que se indujo la constricción bronquiolar
Cromolyn y el Nedocromil aparentemente inhiben la degranulación (y la
liberación consecuente de Histamina) de los mastocitos.
Lodoxamide tiene estructura y actividad biológica similar a Cromolyn .
Pemirolast, con un tetrazol acídico como reemplazo isostérico de un ácido
carboxílico se aprobó recientemente para uso oftalmológico.
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Inhibidores de la acción de Histamina una vez liberada
Antihistamínicos
Historia:
El primer antihistamínico fue descubierto por Forneau y Bovet quienes
observaron que los animales de laboratorio eran protegidos de
boncoespasmos inducidos con Histamina si eran tratados con Piperoxano.
O
O
N
Piperoxano
Los Antihistamínicos, especialmente los antagonistas de H1 son útiles en el
tratamiento de las alergias y los desórdenes inflamatorios mediados por
Histamina, pero no otros.
Estos compuestos no antagonizan los efectos de la Histamina en el
estómago (secreción ácida) y corazón (efectos cronotrópicos e ionotrópicos
positivos).
Estas diferencias sugirieron la presencia de receptores H1 y H2 y llevaron al
desarrollo selectivo de antagonistas de H2 para disminuir la secreción ácida
del estómago.
Consecuentemente caracterizó una tercera clase de receptores, los H3 en
base a la actividad que tenían sobre ellos algunos agonistas y antagonistas
selectivos. Los receptores H3 parecen ser autoreceptores que controlan la
síntesis y liberación de Histamina presináptica y heteroreceptores que
controlan la liberación de otros transmisores principalmente en el SNC.
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Antihistaminicos de Primera Generación
Son útiles y efectivos en el tratamiento de las respuestas alérgicas: rinitis,
urticaria, alergias alimentarias, etc.
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD GENERAL
La estructura general de los antagonistas de receptores H1 clásicos pueden
ser representados por la estructura general de dos grupos aromáticos
unidos a través de una cadena corta a una amina terciaria alifática .
Los grupos aromáticos (Ar1, Ar2) son usualmente fenilos o fenilos
sustituídos, tienilos o piridilos. Estos sustituyentes están unidos al grupo X
que es un átomo de Nitrógeno en las etilendiaminas, un carbono unido a un
oxígeno de un éter en las series etanolamina-éter o un átomo de carbono en
las alquilaminas. El espaciador (SPACER) tiene usualmente dos o tres
carbonos de longitud y puede ser un anillo, puede estar ramificado, ser
saturado o insaturado.
Los grupos R unidos a la amina alifática son usualmente grupos alquilos
simples.
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Antihistamínicos:Etilendiaminas
Ejemplos de Antihistaminicos Etilendiaminas:
Y
X NN
CH2
Ar
CH3
CH3
DrogaX Y Ar
Phenbenzamine CH CH
Pyrilamine(mepyramine)
N CH H3CO
Tripelennamine(pyribenzamine)
N CH
Methapyrilene N CH
S
Thonzylamine N N H3CO
NN
NCH2
C6H5
Antazoline
Compuesto Relacionado
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Antihistamínicos: Éteres de Etanolamina
Relación Estructura-Actividad (REA)
El prototipo de los aminoalquiléteres es la difenilhidramina (Benadril), un
benzhidriléter todavía ampliamente utilizado como antialérgico aún medio
siglo después de su introducción en el mercado de los fármacos.
R1 C O
R2
X
N
CH3
CH3
Drogas Nombre comercial R1 R2 X
Difenhidramina Benadryl H H CH
Bromodifenilhidramina Br H CH
Clorodifenilhidramina Cl H CH
Carbinoxamina Colistin Cl H N
Doxylamina DecaprynUnisom
H CH3 N
Compuestos relacionados:
C
CH3
Ph O
Ph
N
Setastina (Lodeerix)
C
CH3
Ph O
Ph
p-Cl N
CH3
Clemastina (Tavist)
- La sustitución por un grupo metilo en el carbono alfa al éter (R2), produce el
compuesto activo: Doxylamine siendo los dos sustituyentes arilo:Fenilo
(R1=H) y 2-piridilo (X = N).
- La sustitución de los grupos arilo por p-Cl fenilo (R1) y 2- piridilo (X)
produce compuestos activos (Carbinoxamina).
- La homologación con carbonos adicionales entre el oxígeno y el nitrógeno
básico y/o la incorporación de un anillo aumenta la actividad (Clemastina y
Setastina) disminuyendo los efectos sedativos.
- La sustitución de los anillos aromáticos transforma el carbono que los
porta en quiral los que lleva a la obtención de enantiómeros con diferente
actividad antihistaminica
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