8/17/2019 Nghiên cứu ứng dụng phản ứng Reimer-Tiemann trong tổng hợp dẫn xuất Quinoline http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-ung-dung-phan-ung-reimer-tiemann-trong-tong-hop-dan 1/62 TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN ------------ QUÁCH HOÀNG PHƢƠNGNGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHẢN ỨNG REIMER-TIEMANN TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH: HÓA HỌC2014 WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM óng góp PDF bở i GV. Nguy ễ n Thanh Tú
62
Embed
Nghiên cứu ứng dụng phản ứng Reimer-Tiemann trong tổng hợp dẫn xuất Quinoline
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
8/17/2019 Nghiên cứu ứng dụng phản ứng Reimer-Tiemann trong tổng hợp dẫn xuất Quinoline
....................................................................................................................................d. Kết luận, đề nghị và điểm:
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của bản thân. Các số liệu vàkết quả trình bày trong luận văn tốt nghiệp là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kì công trình luận văn nào trƣớc đây.
Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi đƣợc nhiềukinh nghiệm, kiến thức cũng nhƣ cảm nhận đƣợc tình cảm của Quý thầy cô,các anh chị và bạn bè dành cho tôi. Qua đây, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắcđến:
PGs.Ts. Bùi Thị Bửu Huê - Khoa Khoa học tự nhiên. Cô đã truyền dạynhững kiến thức khoa học sâu rộng, quan tâm, giúp đỡ, chỉ bảo tận tình trongsuốt quá trình tôi thực hiện đề tài. Cô luôn âm thầm hỗ trợ, động viên tinh thầnvà tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi vƣợt qua khó khăn hoàn thành tốt luận văn
tốt nghiệp của mình. Xin gửi đến Cô lời cảm ơn chân thành nhất! Các Thầy, Cô Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên đã tận tình giảng
dạy những kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho tôi nhiều kĩ năng trongcông việc và góp phần định hƣớng nghề nghiệp sau này.
Các anh chị làm luận văn tốt nghiệp cao học cùng phòng thí nghiệmHóa sinh II đã giúp tôi làm quen với những thao tác thực hành cơ bản từnhững ngày đầu bỡ ngỡ, quan tâm sát sao, tận tình giúp đỡ những khúc mắccủa tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Các bạn bè cùng làm luận văn chung phòng thí nghiệm. Cảm ơn các bạn vì đã đồng hành, chia sẻ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thựchiện đề tài, mang lại nhiều niềm vui trong suốt những ngày cùng làm luận văn.
Sau cùng, tôi xin vô cùng cảm ơn gia đình, ngƣời thân đã cổ vũ, độngviên tôi, luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi để tôi có thể an tâm hoànthành chƣơng trình Đại học.
Các hợp chất thơm dị vòng có chứa khung sƣờn quinoline đã đƣợcnghiên cứu và công bố có nhiều hoạt tính sinh học quý nhƣ kháng khuẩn,
kháng nấm, kháng virus, kháng HIV,… đặc biệt là khả năng kháng ung thƣ.Thông qua phƣơng pháp tổng hợp hai bƣớc bao gồm ngƣng tụ Stobbe-ghép
vòng, cấu trúc khung sƣờn quinoline cũng nhƣ 4-oxo-4 H -quinolizine đã đƣợc
tổng hợp thành công từ tác chất ban đầu là các pyridinecarbaldehyde. Trong
nghiên cứu này, đầu tiên tác chất trung gian là 2-(1-formylpiperazin-4-
yl)pyridine (3b) đƣợc tổng hợp thành công từ tác chất ban đầu là
2-chloropyridine (1b) bằng phản ứng thế thân hạch lên hệ vòng thơm với tácnhân thân hạch là piperazine (2b) với hiệu suất là 64,92%. Tiếp theo, phảnứng Reimer -Teimann đƣợc áp dụng để formyl hóa các hợp chất8-hydroxyquinoline (1a) và 2-(1-formylpiperazin-4-yl)pyridine (3b) nhằm tạora các quinolinecarbaldehyde và pyridinecarbaldehyde tƣơng ứng. Tuy nhiên,do hạn chế về thời gian thí nghiệm nên đề tài chỉ formyl hóa thành công trênhợp chất 8-hydroxyquinoline (1a) tạo ra hợp chất 8-hydroxyquinoline-7-
carbaldehyde (2a) với hiệu suất là 20,81%. Cấu trúc của các sản phẩm đƣợc
xác định dựa trên các dữ liệu phổ nghiệm hiện đại nhƣ: 1H-NMR,
13C-NMR,
DEPT và MS.
Từ khóa: quinoline, 4-oxo-4 H -quinolizine, pyridinecarbaldehyde,
Aromatic heterocyclic compounds containing quinoline skeleton have
been known to possess interesting bioactivities such as anti-biotics, anti-viral,
anti-HIV and anti- cancer. A two step synthetic methodology (Stobbe
condensation and then cyclization) was successfully used to prepare quinoline
and 4-oxo-4 H -quinolizine structures starting from pyridinecarbaldehydes. In
this study, the first step was the synthesis of mediated compound was
2-(1-formylpiperazin-4-yl)pyridine (3b) from 2-chloropyridine (1b) by
aromatic nucleophilic substitution reaction with piperazine (2b) as the
nucleophilic reactant, in the yield of 64,92%. The next, Reimer-Teimann
reaction was applicated to practice the formylation on 8-hydroxyquinoline
(1a) và 2-(1-formylpiperazin-4-yl)pyridine (3b) compounds with purpose to
creat pyridinecarbaldehyde and quinolinecarbaldehyde structures respectively.However, because practise of time is limited, the study was only successfully
synthesized 8-hydroxyquinoline-7-carbaldehyde (2a) compound, in the yield
of 20,81%. The structures of the products were confirmed by 1H-NMR,13C-NMR, DEPT and mass spectra.
Keywords: quinoline, 4-oxo-4 H -quinolizine, pyridinecarbaldehyde,
Hình 2.1 Các hƣớng tổng hợp dẫn xuất quinoline ............................................. 4
Hình 2.2 Một số phƣơng pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ amine thơm bậcmột ..................................................................................................................... 4
Hình 2.3 Phản ứng tổng hợp quinoline theo phƣơng pháp Skraup ................... 5
Hình 2.4 Cơ chế phản ứng tổng hợp quinoline theo phƣơng pháp Skraup ....... 5
Hình 2.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phƣơng pháp Doebner -
Miller ................................................................................................................. 6
Hình 2.6 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phƣơng pháp Combes ......... 6
Hình 2.7 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phƣơng pháp Conrad-
Hình 2.23 Sản phẩm của quá trình formyl hóa salicyclic acid ........................ 18
Hình 2.24 Sản phẩm formyl hóa của hai tác chất là 2,6-di-tert -butyl-4-methylphenol và 2,4,6-trimethylphenol ........................................................... 19
Hình 2.25 Benzaldehyde, thiophenol và hydroxyphenylarsonic acid ............. 19
Hình 2.26 Cơ chế hình thành sản phẩm 2-hydroxybenzaldehyde ................... 20
Hình 3.1 Qui trình tổng hợp các dẫn xuất quinoline từ 3-pyridinecarbaldehyde
Từ lâu con ngƣời đã biết phân lập ra những hợp chất thiên nhiên từ cây cỏvà động vật, từ đó tinh chế chúng thành những hợp chất tinh khiết và dùng làmthuốc chữa bệnh. Cùng với sự phát triển không ngừng của khoa học kỹ thuậthiện đại, các nhà khoa học đã và đang đi sâu nghiên cứu về mối liên hệ giữa cấutrúc hóa học và hoạt tính sinh học của các hợp chất. Điều này đã mở ra xuhƣớng mới trong việc nghiên cứu tổng hợp và bán tổng hợp, tạo ra các hoạt chấtmới có hoạt tính sinh học cao, có tiềm năng trong phòng ngừa và điều trị nhiều
bệnh nguy hiểm, phục vụ tốt hơn cho đời sống hiện đại.Qua nhiều công trình nghiên cứu khoa học đã đƣợc công bố rộng rãi trên
thế giới cho thấy các hợp chất hữu cơ có chứa khung sƣờn quinoline thƣờng có
nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học và đƣợc sử dụng cho việc thiết kế, tổnghợp nhiều hợp chất với những tính chất dƣợc lý khác nhau. Các hoạ t tính sinh
học đƣợc biết bao gồm kháng nấm, kháng khuẩn, khử trùng, kháng sốt rét,
kháng HIV… đặc biệt là khả năng kháng ung thƣ. Do đó, việc nghiên cứu tổnghợp các dẫn xuất này không những có ý nghĩa về mặt khoa học mà còn có ý
nghĩa về mặt thực tiễn. Nhằm góp phần nghiên cứu phƣơng pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline,
đề tài “ Nghiên cứu ứng dụng phản ứng Reimer-Tiemann trong t ổng hợp dẫn xuất quinol ine ” đƣợc thực hiện với hy vọng tìm ra đƣợc những hợp chất mới có
tiềm năng về hoạt tính sinh học.
1.2. Mục tiêu của đề tài
Nội dung chính và giới hạn của đề tài là nghiên cứu ứng dụng phản ứng
Reimer-Tiemann thông qua việc formyl hóa các hợp chất thơm dị vòng nhƣ 8-hydroxyquinoline (1a) và 2-chloropyridine (1b).
1.3. Ý nghĩa khoa học của đề tài
Kết quả của đề tài góp phần trong việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuấtquinoline có hoạt tính sinh học để phục vụ trong lĩnh vực tổng hợp Hóa Hữu cơnói chung cũng nhƣ tổng hợp Hóa Dƣợc nói riêng.
Quinoline, C9H7 N, là một hợp chất hữu cơ thơm dị vòng, gồm một vòng benzene kết hợp với một vòng pyridine.
Isoquinoline, C9H7 N, là đồng phân cấu trúc của quinoline.
Về mặt cấu trúc, sự ngƣng tụ một vòng pyridine ở các vị trí 2, 3 hay 3, 4với vòng benzene dẫn tới sự tạo thành các hợp chất kiểu benzo pyridine và đƣợc
gọi tên thông thƣờng là quinoline và isoquinoline tƣơng ứng [3].
Vào năm 1834, Friedlieb Ferdinand Runge lần đầu tiên chiết xuất đƣợc
quinoline từ nhựa than - nguồn nguyên liệu chủ yếu trong sản xuất quinolinecho đến hiện nay.
Quinoline là một chất lỏng không màu, hút ẩm mạnh và có mùi hăng đặctrƣng. Khi để lâu ngoài ánh sáng, quinoline chuyển sang màu vàng, rồi thànhmàu nâu.
Quinoline ít tan trong nƣớ c, dễ tan trong các dung môi hữu cơ nhƣ alcol,ether, carbon disulfide... Một số tính chất vật lí của quinoline đƣợc trình bàytrong Bảng 2.1.
Quinoline là một base yếu, có thể chuyển thành muối trong môi trƣờngacid. Quinoline có phản ứng tƣơng tự nhƣ benzene và pyridine (có thể tham giavào cả sự thế thân điện tử và thân hạch).
Quinoline đƣợc xem là nguyên liệu cơ bản trong tổng hợp các phân tử códƣợc tính, đặc biệt là các thuốc chống sốt rét, các chế phẩm bảo vệ thực vật,thuốc nhuộm, hóa cao su và các tác nhân gây mùi. Các dẫn xuất quinoline cótác dụng khử trùng, hạ sốt; có thể làm xúc tác, ngăn ngừa sự ăn mòn, chất bảoquản và dung môi hòa tan nhựa và các terpene. Ngoài ra, các hợp chất quinolinecòn có thể dùng trong hóa học xúc tác phức chất của các kim loại chuyển tiếpcho phản ứng polymer hóa, quang hóa và các tác nhân chống sủi bọt trong lĩnhvực tinh chế [4].
2.1.2. Tổng hợp dẫn xuất quinoline
Các hợp chất có chứa vòng quinoline đại diện cho lớp chính của các hợpchất dị vòng chứa nitrogen đã đƣợc biết đến từ cuối những năm 1800. Nhómhợp chất này đã và đang thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học bởi nhữnghoạt tính đáng quý và rất có tiềm năng từ chúng. Hằng năm, trên toàn thế giới
có khoảng hơn 4 tấn dẫn xuất quinoline đƣợc sản xuất, tuy nhiên việc tổng hợp
khung sƣờn quinoline lại rất phong phú, nhìn chung có thể tóm tắt theo haihƣớng nhƣ sơ đồ Hình 2.1.
Hình 2.1 Các hƣớng tổng hợp dẫn xuất quinoline
Một số phƣơng pháp tổng hợp theo hƣớng A phổ biến gồm có phƣơng pháp tổng hợp Skraup, Doebner -Miller và Combes (Hình 2.2).
Hình 2.2 Một số phƣơng pháp tổng hợp dẫn xuất quinolinetừ amine thơm bậc một
Tổng hợp Skraup là phƣơng pháp phổ biến và chung nhất để điều chếquinoline và các dẫn xuất của nó [5] (Hình 2.3). Bản chất của phƣơng pháp nàylà dựa trên phản ứng đun nóng giữa amine thơm bậc 1 (1) (còn ít nhất một vị tríortho trống) và glycerol với sự có mặt của acid sulfuric và một chất oxi hóa
Hình 2.3 Phản ứng tổng hợp quinoline theo phƣơng pháp Skraup Trong phƣơng pháp này glycerol bị dehydrate hóa thành acrolein (5)
(Hình 2.4). Tiếp theo là sự cộng hợp của (1) vào (5) sau đó là sự loại nƣớc,đóng vòng nội phân tử và cuối cùng là sự oxi hóa 1,2-dihydroquinoline (6) tạo
thành hệ vòng thơm quinoline (2).
Hình 2.4 Cơ chế phản ứng tổng hợp quinoline theo phƣơng pháp Skraup
Trong trƣờng hợp tổng hợp vòng quinoline theo Doebner -Miller
(Hình 2.5), bản chất của phản ứng này là sự đun nóng (1) với α, β -carbonyl
không bão hòa trong môi trƣờng acid, tạo thành vòng quinoline (3) có chứanhóm thế ở vị trí C-2 [5].
Hình 2.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinolinetheo phƣơng pháp Doebner -Miller
Phƣơng pháp Combes (Hình 2.6) dựa trên sự ngƣng tụ của hợp chất β -diketone với (1) để bƣớc đầu tạo ra các β -aminoenone (8), và tiếp theo, dƣớitác dụng của acid sulfuric đậm đặc, phản ứng đóng vòng dehydrate hóa xảy ra,dẫn tới việc tạo thành hợp chất (4) [5].
Hình 2.6 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phƣơng pháp Combes
Ngoài ra, còn có phƣơng pháp tổng hợp Conrad-Limpach cũng tƣơng tựnhƣ phƣơng pháp Combes là sử dụng tác chất (1) và một β -ketoester trong môi
trƣờng acid hoặc gia nhiệt (Hình 2.7). Tuy nhiên, trong trƣờng hợp này sản
phẩm tạo thành là 2-methyl-1 H -quinolin-4-one (9) [6].
Hình 2.7 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinolinetheo phƣơng pháp Conrad-Limpach
Cũng xuất phát từ aniline còn có phƣơng pháp tổng hợp Gould-Jacobs [6](Hình 2.8). Phƣơng pháp này bao gồm một chuỗi các phản ứng nối tiếp nhau:hợp chất (1) ngƣng tụ với alkoxymethylenemalonic ester hay acyl malonic ester(10) thu đƣợc anilidomethylenemalonic ester (11). Tiến hành đóng vòng hợpchất (11) thu đƣợc 4-hydroxy-3-carboalkoxyquinoline (12). Tiếp tục thực hiện
phản ứng xà phòng hóa (12) để thu đƣợc acid (13). Cuối cùng, decarboxyl hóa(13) thu đƣợc 4-hydroxyquinoline (14).
Hình 2.10 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phƣơng pháp Friedländer
Tuy nhiên, tổng hợp Friedländer gặp phải một khó khăn lớn là phải đi từ
nguyên liệu đầu là (15) tƣơng đối kém bền, đặc biệt trong trƣờng hợp điều chếcác quinoline có nhóm thế trên vòng benzene.
Hạn chế trong tổng hợp Friedländer đã đƣợc khắc phục bằng cách sử dụngcác dẫn xuất của isatin (18) làm nguyên liệu đầu theo phƣơng pháp tổng hợ pPfitzinger [5] (Hình 2.11).
Hình 2.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phƣơng pháp Pfitzinger
Từ phƣơng pháp Pfitzinger, nhiều dẫn xuất của quinolin-4-carboxylic acid
đã đƣợc tổng hợp với mục đích chuyển hóa tiếp theo thành các hợp chất giốngvới quinine về mặt cấu tạo và với mục đích nghiên cứu dƣợc học và hóa dƣợc.
2.1.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinoline
Năm 1820, quinine (19) đƣợc cô lập từ vỏ cây Cinchona có tác dụng điều
trị bệnh sốt rét. Kể từ đó, k hung quinoline đƣợc xem là một pharmacophore
trong việc tạo ra đáp ứng sinh học có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng
sốt rét [4]. Một số dẫn xuất của quinine đã đƣợc sử dụng trong lâm sàng để điềutrị bệnh sốt rét nhƣ: mefloquinine (20), primaquine (21), hay choloroquinine
Hình 2.12 Quinine và một số dẫn xuất của quinineđƣợc dùng để điều trị bệnh sốt rét
Và kể từ năm 1893 cho đến nay có khoảng mƣời nghìn dẫn xuất quinolineđã đƣợc nghiên cứu tổng hợp thành công. Các nghiên cứu đều đã khẳng địnhchúng có các hoạt tính sinh học quan trọng nhƣ khả năng kháng viêm, kháng
khuẩn, kháng ung thƣ, kháng lao, kháng sốt rét,… đặc biệt là khả năng khángHIV. Một số dẫn xuất quinoline và isoquinoline có hoạt tính sinh học đã công
bố trên thế giới đƣợc trình bày trong Bảng 2.2 và Bảng 2.3.
Thông qua các dữ liệu trên có thể nhận thấy đa phần các dẫn xuấtquinoline đều có hoạt tính sinh học, vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp các dẫnxuất này hứa hẹn sẽ tìm ra thêm nhiều hợp chất mới có tiềm năng về hoạt tínhsinh học.
2.2. Phản ứng thế thân hạch lên vòng thơm [14,15]
Phản ứng thế thân điện tử là một phản ứng rất đặc trƣng, quan trọng nhấtcủa hợp chất arene, trong đó nguyên tử H của vòng benzene đƣợc thay thế bởimột chất thân điện tử.
Bên cạnh phản ứng thế thân điện tử, một số trƣờng hợp arene cũng cho phản ứng thế thân hạch. Tuy nhiên, loại phản ứng này chỉ xảy ra đối với cácaryl halide có mang nhóm rút điện tử tại vị trí ortho hoặc para hoặc cả hai.
Càng có nhiều nhóm rút ở những vị trí này phản ứng càng dễ xảy ra. Trong
phản ứng này, nguyên tử X sẽ đƣợc thay thế bởi chất thân hạch.
Về mặt cơ chế phản ứng thế thân hạch trên vòng arene không thuộc S N1
hay S N2. Nguyên nhân do sự dị ly cho ra carbocation trung gian của aryl halide(cơ chế S N1) là quá trình không thuận lợi về mặt năng lƣợ ng (vì cation aryl rấtkém bền) trong khi phản ứng S N2 không thể xảy ra do tƣơng tác đẩy giữa chấtthân hạch và hệ thống π của vòng thơm.
Phản ứng thế thân hạch lên vòng thơm thực tế trải qua hai quá trình cộngvà tách. Cơ chế đƣợc trình bày nhƣ sau [15]:
Hình 2.13 Cơ chế phản ứng thế thân hạch vào vòng quinoline bởi tác nhân thân hạch ethan-1,2-diamine
+ Đầu tiên là sự tác kích của ethan-1,2-diamine (vì có chứa nguyên tố Ncòn hai electron chƣa tham gia liên kết nên có tính thân hạch) vào vị trí C -4 trên
vòng quinoline tạo thành carbanion trung gian bền vững.
+ Tiếp theo là sự tách ion chloride để tái tạo lại liên kết π và tạo sản phẩmthế cuối cùng.
Lƣu ý là chỉ khi aryl halide mang nhóm rút điện tử ở vị trí ortho hay para
hay cả hai thì phản ứng thế thân hạch mới xảy ra đƣợc. Nguyên nhân là do chỉtrong trƣờng hợp này nhóm rút điện tử mới có thể bền vững hóa chất trung giancarbanion thông qua hiệu ứng cộng hƣởng. Khi nhóm rút điện tử ở vị trí meta sẽkhông có đƣợc sự cộng hƣởng này.
2.3. Một số phƣơng pháp formyl hóa trong hóa học hữu cơ [16]
Phản ứng formyl hóa trong hóa học hữu cơ là tên gọi tổng quát cho phảnứng hữu cơ trong đó một hợp chất hữu cơ đƣợc gắn thêm nhóm formyl(-CH=O).
Có nhiều phƣơng pháp formyl hóa khác nhau đã đƣợc công bố, trong đónổi bật là:
2.3.1. Phản ứng Vilsmeier-Haack [17]
Phản ứng Vilsmeier -Haack (phản ứng đƣợc phát hiện bởi Anton Vilsmeiervà Albrecht Haack) là phản ứng giữa một amide với phosphorus oxychloride(POCl3) và một arene giàu điện tử để tạo sản phẩm là một ar yl aldehyde hoặc
aryl ketone.
Cơ chế phản ứng nhƣ sau:
Phản ứng của amide (23) với phosphorus oxychloride tạo sản phẩm là iondƣơng iminium (24). Tiếp theo là sự thay thế của vòng thơm giàu điện tử tạosản phẩm ion iminium trung gian (25-27), ion trung gian sẽ bị thủy phân tạo raaryl aldehyde hoặc aryl ketone (28-30) (Hình 2.14).
Một ứng dụng gần đây của phản ứng Vilsmeier -Haack là trong tổng hợpmột hợp chất mới tris-(4-formylphenyl)amine (33) từ triphenylamine (31). Sản
phẩm (33) đƣợc tạo thành khi sử dụng điều kiện tỉ lệ mol DMF:POCl3 = 25:21 ở
nhiệt độ phòng cho phản ứng formyl hóa và sự thủy phân. Hiệu suất của phảnứng này thấp (16%). Nếu sử dụng điều kiện tỉ lệ molDMF:POCl3 = 25:25 ở nhiệt độ 95°C trong 4 giờ tạo thành hợp chất di-imine
(34). Sau đó, tiếp tục thủy phân hợp chất (34) thành hợp chất di-formyl (32).
Tiếp theo formyl hóa hợp chất (32) ở điều kiện tỉ lệ mol DMF:POCl3 = 25:25 ởnhiệt độ phòng và thủy phân sau đó tạo ra sản phẩm (33) cho hiệu suất cao hơn(95%) (Hình 2.15).
Phản ứng Reimer -Tiemann là phản ứng formyl hóa ở vị trí ortho của phenol. Phản ứng đƣợc phát hiện bởi Karl Ludwig Reimer và FerdinandTiemann. Phản ứng Reimer -Tiemann có hai dạng bình thƣờng và bất thƣờng.
Phản ứng Reimer -Tiemann bình thƣờng cho sản phẩm thƣờng là một hỗnhợp gồm nhiều aldehyde đã đƣợc formyl hóa ở các vị trí khác nhau.
Đối với phenol (35), phản ứng Reimer -Tiemann bình thƣờng cho sản phẩm là 2-hydroxybenzaldehyde (36) (với hiệu suất 20%) và
4-hydroxybenzaldehyde (37) (với hiệu suất 10%) (Hình 2.16).
Hình 2.16 Sản phẩm bình thƣờng trong phản ứng formyl hóa phenol
Phản ứng Reimer -Tiemann bất thƣờng cho sản phẩm là cyclohexadienone
và sản phẩm mở rộng vòng. Những sản phẩm này luôn đi chung với sản phẩm bình thƣờng tùy vào tác chất ban đầu. Phản ứng bất thƣờng xảy ra khi các tácchất ban đầu có chứa nhóm thế ở vị trí ortho hoặc para do đó quá trình gắn
nhóm (-CH=O) không đƣợc diễn ra ở vị trí ƣu tiên này. Vì vậy, đối với nhữngtác chất này khi formyl hóa sẽ cho sản phẩm bất thƣờng tại vị trí ortho hoặc
para.
Đối với p-cresol (38) phản ứng Reimer -Tiemann cho sản phẩm bất thƣờnglà 4-(dichloromethyl)-4-methylcyclohexa-2,5-dienone (40) (với hiệu suất 26%)
và kèm theo sản phẩm bình thƣờng là 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde (39)
(với hiệu suất 25%) (Hình 2.17).
Hình 2.17 Sản phẩm của phản ứng formyl hóa p-cresol
Đối với 2,4-dimethylphenol (41), phản ứng Reimer -Tiemann cho sản phẩm bất thƣờng là 6-(dichloromethyl)-4,6-dimethylcyclohexa-2,4-dienone (42)
(với hiệu suất 0,1%) và 4-(dichloromethyl)-2,4-dimethylcyclohexa-2,5-dienone
(43) (với hiệu suất 30%); sản phẩm bình thƣờng là 2-hydroxy-3,5-
dimethylbenzaldehyde (44) (với hiệu suất 11%) (Hình 2.18).
Hình 2.18 Sản phẩm của phản ứng formyl hóa 2,4-dimethylphenol
Đối với vòng năm thƣờng cho sản phẩm mở rộng vòng. Phản ứng này xảyra phụ thuộc vào tác chất ban đầu và điều kiện phản ứng thích hợp.
Trong trƣờng hợp của potassium pyrrol-1-ide (45) khi sử dụng phản ứngReimer-Tiemann cho sản phẩm 1 H -pyrrole-3-carbaldehyde (46) (với hiệu suất31%) và sản phẩm mở rộng vòng 3-chloropyridine (50) (với hiệu suất 13%)
(Hình 2.19).
Hình 2.19 Phản ứng Reimer -Tiemann của potassium pyrrol-1-ide
2.3.2.2. Một số hợp chất đƣợc tổng hợp bằng phƣơng pháp
Reimer-Tiemann
Quá trình formyl hóa bằng phƣơng pháp Reimer -Tiemann đối với tác chấtlà o-cresol (48) cho sản phẩm 2-hydroxy-3-methylberzaldehyde (49) (với hiệu
suất 20%); 4-hydroxy-3-methylbenzaldehyde (50) (với hiệu suất 8-10%) và6-(dichloromethyl)-6-methylcyclohexa-2,4-dienone (51) (với hiệu suất 15-21%)
(Hình 2.20).
Hình 2.20 Sản phẩm phản ứng Reimer -Tiemann của o-cresol
Áp dụng phản ứng Reimer -Tiemann đối với naphthalene-2-ol (52) cho sản phẩm là 2-hydroxy-1-naphthaldehyde (53) với hiệu suất 38-48% (Hình 2.21).
Quá trình formyl hóa của 2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene (54)
cho ra sản phẩm 2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenecarboxaldehyde
(55) (với hiệu suất 38-48%); 3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-
carbaldehyde (56) (với hiệu suất 1-2%) và 4a-(dichloromethyl)-5,6,7,8-
tetrahydronaphthalen-2(4a H )-one (57) (với hiệu suất 9-15%) (Hình 2.22).
Hình 2.22 Sản phẩm formyl hóa từ tác chất2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene
Quá trình formyl hóa của salicyclic acid (58) cho sản phẩm 3-formyl-2-hydroxybenzoic acid (59) (với hiệu suất 20%); 5-formyl-2-hydroxybenzoic acid
(60) (với hiệu suất <1%) và 2-hydroxybenzaldehyde (61) (với hiệu suất 1-2%)
(Hình 2.23).
Hình 2.23 Sản phẩm của quá trình formyl hóa salicyclic acid
Hợp chất 2,6-di-tert -butyl-4-(dichloromethyl)-4-methylcyclohexa-2,5-
dienone (63) đƣợc tổng hợp bằng phƣơng pháp Reimer -Tiemann từ tác chất banđầu là 2,6-di-tert -butyl-4-methylphenol (62) cho hiệu suất là 78% (Hình 2.24).
Quá trình formyl hóa xảy ra đối với tác chất 2,4,6-trimethylphenol (64)
cho hỗn hợp sản phẩm gồm 6-(dichloromethyl)-2,4,6-trimethylcyclohexa-2,4-
dienone (65) và 4-(dichloromethyl)-2,4,6-trimethylcyclohexa-2,5-dienone (66).
Tổng hiệu suất của hai sản phẩm (65) và (66) là 67-77% (Hình 2.24).
Hình 2.24 Sản phẩm formyl hóa của hai tác chất là2,6-di-tert -butyl-4-methylphenol và 2,4,6-trimethylphenol
Tuy nhiên một số hợp chất cho phản ứng Reimer -Tiemann kém hiệu quảnhƣ benzaldehyde, thiophenol hoặc hydroxyphenylarsonic acid (Hình 2.25).
Hình 2.25 Benzaldehyde, thiophenol và hydroxyphenylarsonic acid
Các nghiên cứu cho thấy phản ứng formyl hóa Reimer-Tiemann chịu ảnhhƣởng mạnh bởi base và dung môi. Tùy theo base sử dụng có thể tạo ra một số
khác biệt về tỉ lệ giữa sản phẩm ortho và para. Tỉ lệ sản phẩm giữa ortho và para là 2:1 khi sử dụng sodium hydroxide có nồng độ 15N. Khi tăng kích thƣớccủa ion dƣơng thì phản ứng sẽ tạo thành sản phẩm theo hƣớng thế ở vị trí para
nhiều hơn. Đối với trƣờng hợp sản phẩm mở rộng vòng, hiệu suất đƣợc cảithiện khi sử dụng muối kiềm (chẳng hạn nhƣ muối potassium).
Sự hòa tan của muối kiềm và tác chất ban đầu trong dung môi cũng ảnhhƣởng đến hiệu suất phản ứng. Muối kiềm thƣờng tan trong dung môi phân cựcnhƣ nƣớc, alcol,… Vì vậy cần chú ý đến dung môi hòa tan chất xúc tác kiềm và
Trong các nghiên cứu trƣớc đây, bằng cách áp dụng qui trình tổng hợp hai bƣớc bao gồm ngƣng tụ Stobbe – ghép vòng từ tác chất ban đầu là các pyridinecarbaldehyde, khung quinoline cũng nhƣ 4-oxo-4 H -quinolizine đã đƣợctổng hợp thành công (Hình 3.1) [19].
Hình 3.1 Qui trình tổng hợp các dẫn xuất quinoline
từ 3-pyridinecarbaldehyde
Để có thể tổng hợp thêm nhiều dẫn xuất quinoline mới cần phải sử dụngtác chất ban đầu là các dẫn xuất pyridinecarbaldehyde hoặcquinolinecarbaldehyde. Chính vì vậy, nội dung nghiên cứu của đề tài là: nghiêncứu ứng dụng phản ứng Reimer – Tiemann để formyl hóa các dị vòng thơm là8-hydroxyquinoline (1a) và hợp chất trung gian 2-(1-formylpiperazin-4-
yl)pyridine (3b) (đƣợc tổng hợp từ 2-chloropyridine (1b) và piperazine (2b)
thông qua phản ứng thế thân hạch vào nhân thơm) tạo tác chất ban đầu để tổnghợp các dẫn xuất quinoline tiếp theo. Các phản ứng tổng hợp đƣợc trình bày ở
Cho vào bình cầu hai cổ dung tích 50 mL hỗn hợp gồm 0,145 g8-hydroxyquinoline (1a) (1 mmol) và 0,920 g ethanol 99,5% (20 mmol). Khuấyđều hỗn hợp ở nhiệt độ phòng cho đến khi hòa tan hết 8-hydroxyquinoline. Sau
đó tiếp tục cho thêm dung dịch NaOH (0,040 g NaOH hòa tan trong 1 g nƣớc).Cổ nhỏ của bình cầu đƣợc lắp hệ thống phễu chứa 5,970 g chloroform(50 mmol) để nhỏ từng giọt chloroform vào trong hỗn hợp phản ứng. Đun hoànlƣu hỗn hợp trong môi trƣờng khí trơ (khí nitrogen) ở nhiệt độ 70°C, kết hợp
với khuấy từ trong 5 giờ. Sau phản ứng, hỗn hợp trong bình cầu đƣợc acid hóa bằng dung dịch HCl đậm đặc đến khi pH = 5. Hòa tan hỗn hợp sau acid hóa
bằng dung môi EtOAc rồi cho vào phễu chiết. Trung hòa lƣợng acid dƣ bằngdung dịch NaHCO3 bão hòa sau đó rửa nhiều lần với nƣớc cất cho đến khi dịchchiết EtOAc trung tính (pH = 7). Cuối cùng rửa dịch chiết ba lần với dung dịch
NaCl bão hòa. Lớp dung dịch hữu cơ phía trên đƣợc giữ lại và làm khan với Na2SO4 khan. Lọc và cô đuổi dung môi thu đƣợ c sản phẩm thô là một chất rắnmàu vàng. Sản phẩm thô tiếp tục đƣợc tinh chế bằng sắc ký cột với hệ giải lyPE:EtOAc = 1:2 thu đƣợc sản phẩm kết tinh màu vàng (0,036 g- Hiệu suất20,81%, R f = 0,13 (EtOAc)).
3.4.2. Tổng hợp hợp chất trung gian 2-(1-formylpiperazin-4-l)pyridine
Cho vào bình cầu hai cổ dung tích 50 mL hỗn hợp gồm 0,114 g
2-chloropyridine (1b) (1 mmol) và dung dịch chứa piperazine (0,095 g
piperazine (2b) đƣợc hòa tan trong 0,585 g DMF). Đun hoàn lƣu hỗn hợp trong
môi trƣờng khí trơ (khí nitrogen) ở nhiệt độ 120°C, kết hợp với khuấy từ trong7 giờ. Hỗn hợp sản phẩm thô đƣợc tinh chế bằng sắc ký cột với hệ giải lyPE:EtOAc = 1:1 thu đƣợc sản phẩm là một chất lỏng màu vàng(0,124 g - Hiệu suất 64,92%, R f = 0,31 (PE:PEtOAc = 1:2)).
Cấu trúc sản phẩm đƣợc xác định bằng các phƣơng pháp phổ nghiệm nhƣ: 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT và MS.
Hợp chất 8-hydroxyquinoline-7-carbaldehyde (2a) đƣợc tổng hợp từ8-hydroxyquinoline (1a) và chloroform với xúc tác là dung dịch NaOH.Sơ đồ phản ứng nhƣ sau:
Hình 4.1 Tổng hợp 8-hydroxyquinoline-7-carbaldehyde (2a)
Điều kiện tổng hợp 8-hydroxyquinoline-7-carbaldehyde (2a)
Bảng 4.1 Điều kiện tổng hợp 8-hydroxyquinoline-7-carbaldehyde (2a)
Các yếu tố Giá trị
Tỷ lệ mol (1a):chloroform:NaOH 1:50:10
Thờ i gian phản ứng 5 h
Nhiệt độ phản ứng 70C
Tốc độ khuấy 700 vòng/phút
Tiến trình phản ứng đƣợc theo dõi bằng sắc ký bản mỏng với dung môigiải ly EtOAc. Bản mỏng sắc ký đƣợc soi trong buồng UV ở bƣớc sóng366 nm và dùng dung dịch KMnO4 để hiện vết.
Sắc ký bản mỏng thu đƣợc sau 5 giờ phản ứng đƣợc trình bày ở Hình 4.2.
Từ trái qua phải lần lƣợt là vết tác chất 8 -hydroxyquinoline (1a) và vết của hỗnhợp sau phản ứng. Quan sát trên bản mỏng cho thấy không còn vết tƣơng ứngvới vết tác chất (có R f = 0,63 (EtOAc)) đồng thời xuất hiện vết mới có
Hợp chất (1b) là tác chất chính nên trong phản ứng tổng hợp (3b) chọndùng tác chất (2b) dƣ với mong muốn hợp chất (1b) tham gia phản ứng hết.Điều kiện tổng hợp 2-(piperazin-1-yl)-pirydine (3b) đƣợc tóm tắt ở Bảng 4.3.
Bảng 4.3 Điều kiện tổng hợp 2-(1-formylpiperazin-4-yl)pyridine (3b)
Các yếu tố Giá trị
Tỷ lệ mol (1b): (2b):DMF 1:1,1:8
Thờ i gian phản ứng 7 h
Nhiệt độ phản ứng 120C
Tốc độ khuấy 700 vòng/phút
Tiến trình phản ứng đƣợc theo dõi bằng sắc ký bản mỏng với hệ dung môigiải ly PE:EtOAc = 1:2. Bản mỏng sắc ký đƣợc soi trong buồng UV ở bƣớcsóng 254 nm và dùng dung dịch KMnO4 để hiện vết.
Sắc ký bản mỏng thu đƣợc sau 7 giờ phản ứng đƣợc trình bày ở Hình 4.5.
Từ trái qua phải lần lƣợt là vết tác chất 2-chloropyridine (1b), piperazine (2b)và vết hỗn hợp sau phản ứng. Quan sát trên bản mỏng cho thấy không còn vếttƣơng ứng với vết tác chất (1b) (có R f = 0,68 (PE:EtOAc = 1:2)) đồng thời xuấthiện hai vết mới có R f lần lƣợt là R f = 0,31 và R f = 0,53
Trong đó, vết sản phẩm thứ hai có R f = 0,31 (PE:EtOAc = 1:2) đƣợc xemlà tín hiệu khả quan hơn, đề đã tài tiến hành cô lập vết mới này bằng phƣơng
pháp sắc ký cột silica gel sử dụng hệ giải ly PE:EtOAc = 1:1, thu đƣợc chất có
R f = 0,31 dạng lỏng màu vàng (Hình 4.6).
Hình 4.6 Sản phẩm có R f = 0,31 (PE:EtOAc = 1:2)
trong phản ứng tổng hợp (3b)
Cấu trúc của chất có R f = 0,31 (PE:EtOAc = 1:2) đƣợc xác định bằng các
phƣơng pháp phổ nghiệm hiện đại nhƣ: 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT và MS.
Các kết quả đƣợc trình bày trong Bảng 4.4 và Bảng 4.5.
Từ dữ liệu phổ 1H- NMR (Phụ lục 2: 2.1-2.2) cho thấy có tín hiệu cộng
hƣởng ở vùng (8,13 – 8,12) ppm (mũi đa, 1H) là proton -CH trên vòng pyridineTín hiệu cộng hƣởng ở 8,09 ppm (mũi đơn, 1H) là proton của -CH O. Tín hiệucộng hƣởng ở vùng (7,57 – 7,53) ppm (mũi đa, 1H) là proton -CH trên vòng
pyridine. Tín hiệu cộng hƣởng ở 6,87 ppm (mũi đôi, 1H) là proton -CH trên
vòng pyridine. Tín hiệu cộng hƣởng ở vùng (6,68 – 6,65) ppm (mũi đa, 1H) là
proton -CH trên vòng pyridine. Tín hiệu cộng hƣởng ở vùng (3,54 – 3,52) ppm
(mũi đa, 2H) là proton – CH 2 trên vòng piperazine. Tín hiệu cộng hƣởng ở vùng(3,49 – 3,44) ppm (mũi đa, 6H) là proton -CH 2 trên vòng piperazine.
Từ dữ liệu phổ 13C- NMR kết hợp với phổ DEPT (phụ lục 2: 2.3 – 2.6):cho thấy sự xuất hiện của mƣời tín hiệu cộng hƣởng, chứng tỏ tổng số carbontrong sản phẩm là 10. Trong đó có:
+ Một nhóm C HO ở vị trí 160,9 ppm.
+ Một carbon tứ cấp ở vị trí 158,6 ppm.
+ Bốn nhóm C H ở các vị trí 147,5; 137,7; 113,4 và 107,5 ppm.
+ Bốn nhóm C H2 ở các vị trí 45,4; 44,4; 44,2 và 39,0 ppm.
Đề tài: “ Nghiên cứu ứng dụng phản ứng Reimer -Tiemann trong t ổng hợpdẫn xuất quinol ine” đạt đƣợc kết quả nhƣ sau:
+ Tổng hợp thành công 8-hydroxyquinoline-7-carbaldehyde (2a) từ8-hydroxyquinoline (1a) bằng phƣơng pháp Reimer-Tiemann, với hiệu suất 20,81%.
+ Tổng hợp thành công 2-(1-formylpiperazin-4-yl)pyridine (3b) từ nguyênliệu ban đầu là 2-chloropyridine (1b) và piperazine (2b), với hiệu suất 64,92%.
Tuy nhiên, do hạn chế về thời gian nghiên cứu nên đề tài chƣa thực hiện thànhcông phản ứng formyl hóa trên hợp chất 2-(1-formylpiperazin-4-yl)pyridine
(3b).
5.2. Kiến nghị
Tiếp tục nghiên cứu khảo sát điều kiện tối ƣu trong tổng hợp hợp chất8-hydroxyquinoline-7-carbaldehyde (2a) để đạt hiệu suất cao hơn bằng phƣơng
pháp Reimer-Tiemann.
Tiếp tục hoàn thiện con đƣờng formyl hóa tác chất ban đầu là2-chloropyridine (1b) bằng cách thay đổi các dung môi khác nhƣ acetonitrile,DMSO,...trong tổng hợp hợp chất trung gian, cũng nhƣ nghiên cứu các phƣơng
pháp formyl hóa khác, đặc biệt là phƣơng pháp Vilsmeier-Haack.
[7] Valerie A. Vaillancourt et al., 2004. Substituated quinolinecarboxamide
as antiviral agents. United States Patent, US 6,727,248 B2.
[8] Per Björk, Anders Björk, Thomas Vogl, Martin Stenström, David Liberg,Anders Olsson, Johannes Roth, Fredrik Ivars, Tomas Leanderson, 2009.
Identification of Human S100A9 as a Novel Target for Treatment of Autoimmune Disease via Binding to Quinoline-3-Carboxamides, PLoSBiology, Volume 7, Issue 4, e1000097.
[9] Luo Zai-gang, Zeng Cheng-chu, Wang Fang, He Hong-qiu, Wang Cun-xin, Du Hong-guan and Hu Li-ming, 2009. Synthesis and biological
activities of quinoline derivatives as HIV-1 Integrase Inhibitors. Chem.Res. Chinese University, 25(6). pp 841-845.
[10] Himani N. Chopde, Jyotsna S. Meshram, Ramakanth Pagadala,Venkateshwarlu Jetti, 2010, Synthesis, characterization and antibacterial
activity of some new 3-(aryl)-1-(4-(quinolin-8-ylamino)phenyl)prop-2-
en-1-one, Der Pharma Chemica, 2 (3). pp. 294-300.[11] Opportunity, Challenge and Scope of Natural Products in Medicinal
Chemistry, 2011. pp 213-268.
[12] M. Rudrapal and D. Chetia, 2011, Novel 4-aminoquinoline analogues as
antimalarial agents. A review, Der Pharmacia Lettre, 3(3), pp. 29-36.
[13] Heinz G. Floss et al, J. Am. Chem Soc, 117 (5), 1995.
[14] Bùi Thị Bửu Huê, 2010. Giáo trình cơ chế phản ứng hữu cơ . Nhà xuất bản Đại học Cần Thơ. Cần Thơ. Trang 49-68.
[15] Trần Thị Thùy Dƣơng, 2014. Nghiên cứu tổng hượp N -(2-(7-
chloroquinoline-4- ylamino)ethyl) benzamide và thử nghiệm hoạt tính