8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bien-phap-cai-thien-do-hoa-tan-cua-amlodipin-besilat 1/98 BỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DS. LÊ VĂN MẠNHNGHIÊN CỨ U BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘHÒA TAN CỦA AMLODIPIN BESILAT TRONG VIÊN NANG AMLOTHEPHAM LUẬN VĂN DƯỢC SĨCHUYÊN KHOA CẤP IHÀ NỘI 2015WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
98
Embed
Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ........................................ 7
DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................. 8
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ .......................................................... 10
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2
1.1. Tổng quan về amlodipin .......................................................................... 2
1.1.1. Công thứ c hóa học .................................................................................... 21.1.2. Tính chấ t lý hóa ........................................................................................ 2
1.1.3. Dược động học ......................................................................................... 3
1.1.4. Tác d ụng dược lý và cơ chế tác d ụng ........................................................ 4
1.1.5. Chỉ định, chố ng chỉ định, liề u dùng, tác d ụng không mong muố n .............. 5
1.1.6. Độ ổn định ................................................................................................ 5
1.1.7. Đại cương về viên nang chứ a amlodipin 5mg ........................................... 7
1.1.8. M ột số d ạng bào chế trên thị trườ ng ......................................................... 9
1.2. Nghiên cứ u các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn
…………………………………………………………………………………. .10
1.2.1. Khái niệm độ hoà tan dượ c chấ t t ừ d ạng bào chế ................................... 10
1.2.2. Các yế u t ố ảnh hưởng đến độ hoà tan ..................................................... 11
1.2.3. Các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các d ạng thuố c r ắ n ................... 14
1.2.4. M ột số nghiên cứ u về d ạng thuố c viên nén, viên nang amlodipin besilat . 20
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨ U ................................................................................................. 24
2.1. Nguyên liệu và thiết bị ........................................................................... 24
2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................. 24
2.1.2. Thiế t bị ................................................................................................... 25
Bảng 7: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trườ ng pH4,5 ..................................................................................................................... 39
Bảng 8: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trườ ng pH
Bảng 22: K ết quả độ rã, độ đồng đều khối lượng, phân bố kích thước hạt ......... 57
Bảng 23: % amlodipin hòa tan từ viên amlodipin 5mg được bào chế thay đổi
phương pháp tạo hạt khô bằng dập viên ở môi trường pH 1,2 và 6,8.................. 57
Bảng 24: Công thức bào chế ở qui mô thí nghiệm và pilot ................................ 58
Bảng 25: Các thông số trọng yếu của các giai đoạn sản xuất viên nang ............. 59Bảng 26: So sánh các thông số trọng yếu của qui mô phòng thí nghiệm và pilot
Sơ đồ 1: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt bằng
dậ p viên ............................................................................................................. 27Sơ đồ 2: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt ướ t
Sơ đồ 3: Sự phụ thuộc của độ hấ p thụ quang vớ i nồng độ amlodipin ở pH 1,2 .. 39
Sơ đồ 4: Sự phụ thuộc của độ hấ p thụ quang vớ i nồng độ amlodipin ở ph 4,5 ... 40
Sơ đồ 5: Sự phụ thuộc của độ hấ p thụ quang vớ i nồng độ amlodipin ở pH 6,8 .. 40
Sơ đồ 6: Đồ thị độ hòa tan của viên nang amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trườ ng pH 1.2 .................................................................................................... 43
Sơ đồ 7: Đồ thị độ hòa tan của viên nang amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trườ ng pH 4,5 .................................................................................................... 43
Sơ đồ 8: Đồ thị độ hòa tan của viên nang amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trườ ng pH 6,8 .................................................................................................... 44
Sơ đồ 9: Mẫu viên nang amlodipin 5mg trên giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút
.......................................................................................................................... 44Sơ đồ 10: Mẫu viên nang amlor® 5mg trên giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút 45
Sơ đồ 11: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã đượ c nghiền
mịn, thử ở pH 1,2 .............................................................................................. 47
Sơ đồ 12: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã đượ c nghiền
mịn, thử ở pH 6,8 .............................................................................................. 47
Sơ đồ 13: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 1,2 .......................... 49
Sơ đồ 14: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 6,8 .......................... 50
Sơ đồ 15: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 1,2 53
Sơ đồ 16: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 4,5 54
Sơ đồ 17: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 6,8 55
Sơ đồ 18: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 1,2 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và qui mô pilot ................................................................................. 63
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
cáo 6 đến 12 giờ . Nửa đờ i trong huyết tươ ng từ 30 - 40 giờ . Nồng độ ổn định trong
huyết tương đạt được 7 đến 8 ngày sau khi uống thuốc mỗi ngày một lần[5]
- Phân bố :
Thể tích phân bố xấ p xỉ 21 lít/kg thể tr ọng và thuốc liên k ết vớ i protein - huyết
tương cao (trên 98%)[5]
- Chuyể n hóa và thải tr ừ :
Ðộ thanh thải trong huyết tương tớ i mức bình thườ ng vào khoảng 7ml/phút/kg thể
tr ọng do bài tiết chủ yếu thông qua chuyển hóa trong gan. Các chất chuyển hóa
mất hoạt tính và bài tiết qua nướ c tiểu.
Ở ngườ i suy gan, nửa đờ i của amlodipin tăng, vì vậy có thể cần phải giảm liềuhoặc kéo dài thờ i gian giữa các liều dùng[5]
1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
Amlodipin là dẫn chất của dihydropyridin có tác dụng chẹn calci qua màng tế
bào. Amlodipin ngăn chặn kênh calci loại L phụ thuộc điện thế, tác động trên các
mạch máu ở tim và cơ.
Amlodipin có tác dụng chống tăng huyết áp bằng cách tr ực tiếp làm giãn cơ
trơn quanh động mạch ngoại biên và ít có tác dụng hơn trên kênh calci cơ tim.Amlodipin cũng có tác dụng tốt là giảm sức cản mạch máu thận, do đó làm tăng
lưu lượ ng máu ở thận và cải thiện chức năng thận.
Amlodipin không có ảnh hưở ng xấu đến nồng độ lipid trong huyết tương hoặc
chuyển hóa glucose, do đó có thể dùng amlodipin để điều tr ị tăng huyết áp ở ngườ i
bệnh đái tháo đườ ng. Amlodipin có thể dùng phối hợ p vớ i thuốc chẹn beta cùng
vớ i thiazid hoặc thuốc lợ i tiểu quai và cùng vớ i thuốc ức chế enzym chuyển đổi
angiotensin. Amlodipin có tác dụng tốt cả khi đứng, nằm cũng như ngồi và trong
khi làm việc.
Tác dụng chống đau thắt ngực: Amlodipin làm giãn các tiểu động mạch ngoại
biên, do đó làm giảm toàn bộ lực cản ở mạch ngoại biên (hậu gánh giảm). Ngườ i
bệnh đau thắt ngực có thể dùng amlodipin phối hợ p vớ i thuốc chẹn beta và bao giờ
cũng dùng cùng vớ i nitrat (điều tr ị cơ bản đau thắt ngực)[5].
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng không mong muốn
Chỉ định: điều tr ị tăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định [5].
Chống chỉ định: mẫn cảm vớ i amlodipin, phụ nữ có thai, suy tim mất bù,
nhồi máu cơ tim cấp tính, các trườ ng hợp đau thắt ngực không ổn định.
Tác dụng không mong muốn
- Thuốc dung nạ p tốt. Tác dụng phụ thườ ng gặp là đỏ mặt, phù ngoại biên, đánh
tr ống ngực và mệt mỏi. Tác dụng này thườ ng xuất hiện khi mới điều tr ị hay khi
tăng liều [5].
Liều dùng.
-
Điều tr ị tăng huyết áp: liều ban đầu là 5mg/ngày (với ngườ i già là 2,5 mg/ ngày)vào buổi sáng. Liều thông thườ ng là 5 – 10 mg/ngày. Hiếm khi sử dụng liều lớ n
hơn 20 mg/ngày
- Điều tr ị đau thắt ngực: liều 5mg/ ngày, tăng lên 10mg/ ngày nếu cần thiết [5]
1.1.6. Độ ổn định:
- Phản ứng của amlodipin và muối của nó được xác định chủ yếu bở i sự hiện diện
của vòng dihydropyridin và nhóm amin trong phân tử.
-
Amlodipin phân hủy chủ yếu do sự oxy hóa dihydropyridin ngay cả trong dung
dịch và tr ạng thái r ắn và được thúc đẩy bở i ánh sáng.[18]
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
Trong dung dịch amlodipin besilat ổn định nhất trong vùng lân cận của pH 5 dựa
trên các nghiên cứu độ ổn định thực hiện trong dung dịch đệm phosphate [18]
1.1.7. Đại cương về viên nang chứa amlodipin 5mg :
- Vài nét về viên nang amlothepham:
Dược chất amlodipin đang được sử dụng trên thế giới để điều trị cao huyết áp vàđau thắt ngực ổn định. Xuất phát từ thực tế đó, năm 2002 công ty CP Dược - VTYT
Thanh Hóa đã nghiên cứu và đưa vào sản xuất sản phẩm hoạt chất này với tên
thương mại là amlothepham và mới chỉ áp dụng chỉ tiêu độ rã theo qui định của
Dược điển Việt Nam III. Từ năm 2007 đến nay sản phẩm này bắt đầu áp dụng chỉ
tiêu độ hòa tan. Hiện nay theo quy định tại thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày
26/4/2010 dược chất amlodipin yêu cầu bắt buộc phải có số liệu thử tương đương
sinh học khi đăng ký thuốc. Vấn đề còn tồn tại là độ hòa tan của amlodipin besilat
trong viên nang cứng amlothepham còn thấ p: khoảng 70,2% - 74,3%. Vì vậy cần
phải cải thiện tăng độ hòa tan của hoạt chất này.
- Công thức bào chế:
Thành phần (mg) Hàm lượ ng
(mg/1 viên)
Amlodipin besilat 6,95
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế:
1.2.2.1. Một số yếu tố thuộc về dược chất :
Các thông tin về dược chất là cơ sở ban đầu cho việc đưa ra những lựa chọn và
giải pháp thích hợp trong quá trình xây dựng một công thức thuốc đảm bảo độ ổn
định và sinh khả dụng cao. Vì vậy, cần thu thập đầy đủ các thông tin về dược chất
như: tính chất hoá học, tính chất vật lý, cơ học, tương tác - tương kỵ giữa dược
chất - tá dược và dược chất - dược chất,... từ các tài liệu chuyên môn hay kết quả
thực nghiệm[1]
Các dược chất ít tan và tan chậm thường có vấn đề về sinh khả dụng. Vì vậy khi bào chế các dạng thuốc rắn, trong nhiều trường hợp cần phải lựa chọn dạng dược
chất có tính chất lý hoá phù hợp hoặc áp dụng các kỹ thuật thích hợp để đảm bảo
khả năng giải phóng dược chất từ viên nén.
1.2.2.2. Độ tan của dược chất :
Là thông số vật lý quan trọng nhất ảnh hưởng đến độ hoà tan của dạng thuốc rắn ,
đặc biệt là với dược chất ít tan. Vì độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất từ dạng
thuốc sẽ ảnh hưởng tới tốc độ và mức độ hấp thu dược chất vào tuần hoàn từ dạng
thuốc đó. Người ta nhận thấy rằng nếu một dược chất có độ tan dưới 1% (khối
lượng/thể tích) thì khi đưa vào dạng viên SKD của nó có thể không đạt mức độ
cần thiết do dược chất hoà tan chậm, nên nồng độ dược chất trong máu tăng chậm,
thậm chí không đạt được nồng độ đủ để gây tác dụng điều trị, nhất là với thuốc
chuyển hóa nhiều qua gan lần đầu. Chính vì vậy, thông tin về độ tan là rất cần thiết
từ đó có biện pháp thích hợp để cải thiện độ tan, cũng như tốc độ hòa tan của dược
chất ít tan để đảm bảo SKD của các dạng thuốc rắn dùng theo đường uống [1]
1.2.2.3. Kích thước tiểu phân dược chất rắn
Giảm kích thước tiểu phân dược chất làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc giữa tiểu
phân chất rắn và môi trường hoà tan [4]. Do đó thường dẫn đến tăng tốc độ hoà
tan. Tuy nhiên, giảm kích thước tiểu phân cũng làm tăng diện tích tiếp xúc giữa
dược chất với môi trường nên có thể làm cho dược chất kém ổn định hơn[1][3].
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
Một dược chất rắn có thể tồn tại ở dạng vô định hình hoặc kết tinh dưới nhiều dạng
tinh thể khác nhau, thể hiện tính chất vật lý khác nhau như: điểm chảy, độ tan, tốcđộ hoà tan, độ ổn định ... Vì vậy dạng thù hình của dược chất ảnh hưởng đến độ
hoà tan của dược chất. Thực tế cho thấy các dạng thù hình có điểm chảy cao hơn
thường bền vững hơn nhưng độ tan và tốc độ hoà tan lại kém hơn. Dạng hydrat
hoá có độ tan thấp so với dạng khan, ví dụ ampicillin khan có độ tan 10,1 mg/ml
và ampicillin trihydrat có độ tan 7,6 mg/ml, trái lại các phân tử dung môi hữu cơ
được giữ lại trong dạng sovat của dược chất lại có xu hướng làm tăng độ tan. Dạng
vô định hình tan tốt hơn dạng kết tinh. Vì thế, có thể chọn dạng thù hình để cải
thiện độ hoà tan của viên. Cần lưu ý trong quá trình bào chế dược chất có thể thay
đổi dạng thù hình, ví dụ trong quá trình kết tinh các phân tử dung môi có thể gắn
trong cấu trúc mạng tinh thể hình thành các dạng solvat hoặc hydrat, hoặc các chất
tủa lại từ dung dịch tạo ra dạng bột vô định hình[1]
1.2.2.5. Một số đặc tính như tính háo ẩm, tính trơn chảy của bột, tính chịu nén và
tính thấm ẩm:
Cũng là những yếu tố cần quan tâm để đảm bảo độ hoà tan của viên. Với dược chất
khi hút ẩm sẽ trở nên bết dính làm ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy, khả năng
chịu nén của bột và làm tăng tốc độ phân huỷ dược chất. Vì vậy trong xây dựng
công thức các dạng thuốc rắn phải quan tâm đến tính háo ẩm của dược chất, tá
dược để đưa ra điều kiện sản xuất và bảo quản. Tính thấm ẩm của dược chất rắn
ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt, tới sự thấm của môi trường hoà tan vào viên, vàohạt. Có thể khắc phục bằng sử dụng tá dược thân nước hoặc sử dụng chất diện hoạt
như polysorbat, natri laurylsulfat ...Tính trơn chảy của khối bột ảnh hưởng đến độ
đồng nhất về khối lượng và hàm lượng của viên. Tính chất chịu nén của khối bột
ảnh hưởng đến độ bền cơ học của viên và lực nén, vì vậy ảnh hưởng đến khả năng
rã giải phóng dược chất[1][3].
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
Các tá dược có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của viên, đặc biệt với những viên
có hàm lượng dược chất thấp. Do đó, bên cạnh các biện pháp tác động lên dược
chất như trên, việc lựa chọn tá dược phù hợp cũng là một giải pháp góp phần tạo
ra sản phẩm đảm bảo các tiêu chí: ổn định dược chất và toàn bộ sản phẩm; có mức
độ và tốc độ hoà tan hợp lý tuỳ theo mục đích của viên và có khả năng triển khai
vào sản xuất.
* Tá dược độn:
Với các dược chất ít tan thì chọn tá dược độn dễ tan. Dược chất dễ thuỷ phân thì
lựa chọn tá dược độn ít ngậm nước hoặc có hàm ẩm thấp[24]. Với dược chất dễoxy hoá thì lựa chọn các tá dược độn tinh khiết, tránh các tá dược độn có tạp kim
loại hay per oxyd[35]. Loại tá dược độn, tỷ lệ giữa dược chất và tá dược độn ảnh
hưởng đến tốc độ giải phóng của dược chất.
* Tá dược dính
Nếu tá dược là những chất có bản chất keo thân nước như HPMC, gelatin,... thì sẽ
có xu hướng làm giảm tốc độ hoà tan, một số loại ít ảnh hưởng, một số làm tăng
tốc độ hoà tan như PVP có thể làm tăng tính thấm nên tăng tốc độ hoà tan của dược
chất sơ nước, nhưng PVP hút ẩm mạnh nên có thể làm giảm độ ổn định của các
dược chất dễ bị thuỷ phân. Tá dược dính là yếu tố tạo hình chính của viên, giúp
viên đảm bảo độ chắc nhưng sẽ làm viên khó rã nên ảnh hưởng đến độ hoà tan của
viên. Vì vậy cần nghiên cứu cẩn thận lượng tá dược dính để xác định lượng vừa
đủ trong công thức.[2][3]
* Tá dược rã:
Rã làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan,
do đó làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất. Rã là bước khởi đầu đặc biệt quan
trọng với dược chất ít tan hoặc khó tan. Với dược chất ít tan có thể tăng độ hoà tan
khi phối hợp với tá dược rã có khả năng cải thiện tính thấm của dược chất hoặc sử
dụng tá dược siêu rã với hàm lượng thấp 1-5%.
Với mỗi loại dược chất sử dụng loại tá dược rã, lượng tá dược rã và cách
phối hợp tá dược khác nhau.
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
Nhìn chung, nhóm tá dược trơn có bản chất sơ nước, ví dụ: magnesi stearat, calci
stearat... làm cho bề mặt viên khó thấm nước, do đó làm giảm tốc độ rã của viên
và tốc độ hoà tan của dược chất trong viên, thường sử dụng với dược chất thân
nước, hoặc hạn chế nhược điểm của tá dược trơn bằng cách cho vào viên một tỉ lệ
nhỏ chất diện hoạt.
1.2.2.7. Một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế
* Phương pháp tạo hạt
- Phương pháp tạo hạt khô: tránh được tác động của ẩm và nhiệt lên dược chất.
Tuy nhiên, trong quá trình tạo hạt có thể phá vỡ cấu trúc tinh thể, thay đổi tính chấtvật lý của nguyên liệu, ảnh hưởng đến hoà tan và độ ổn định của viên.
- Phương pháp xát hạt ướt: dược chất bị tiếp xúc với ẩm và nhiệt nên khó áp dụng
cho các dược chất không ổn định.
* Trình tự phối hợp các thành phần
- Trình tự phối hợp tá dược rã sẽ ảnh hưởng đến cơ chế rã của viên và do đó ảnh
hưởng đến tốc độ hoà tan dược chất.
- Trình tự phối hợp các tá dược cũng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của viên.
Nếu trong công thức có tương tác giữa dược chất và tá dược thì cần xát hạt riêng.
* Một số thông số kỹ thuật
- Kích thước tiểu phân: giảm trong quá trình bào chế có thể làm thay đổi trạng thái
tinh thể ảnh hưởng đến độ tan[32].
- Kích thước hạt: nếu hạt nhẹ và dễ rã thì sẽ ít ảnh hưởng, nếu hạt nặng và rã chậm
thì tăng kích thước hạt sẽ làm giảm tốc độ hoà tan[33]
- Các thông số khác như: nhiệt độ sấy hạt, hàm ẩm hạt,... cũng ảnh hưởng đến độ
ổn định và hoà tan của viên[3]
1.2.3.
C ác biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn
Hiện nay, có rất nhiều kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của dược chất cho các
dạng thuốc rắn, nhưng trong khuôn khổ luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến các
kỹ thuật đã được sử dụng trong quá trình nghiên cứu bao gồm:
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
1.2.3.1. Biện pháp tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan dược chất [1]
Với những dược chất có độ tan rất nhỏ, lượng thuốc giải phóng, hoà tan không đáp
ứng được nồng độ điều trị cần tăng độ hoà tan và tốc độ hoà tan bằng nhiều biện
pháp phối hợp sau:
- Tạo muối: các dạng muối khác nhau làm thay đổi tính chất lý hoá của dược chất,
làm thay đổi tốc độ hoà tan, thay đổi mức độ giải phóng và sinh khả dụng . Trong
nhiều trường hợp tạo muối làm giảm khả năng hút ẩm, tăng độ bền cũng như tuổi
thọ của chế phẩm.
- Thay đổi pH: thêm tá dược đệm vào công thức, với các dược chất có bản chất là
acid hoặc base yếu ít tan trong nước, các chất đệm làm thay đổi pH vi môi trườngxung quanh tiểu phân dược chất nên sẽ tăng quá trình ion hoá dẫn đến tăng tốc độ
hoà tan của chúng.
- Lựa chọn dạng thù hình có độ tan cao hơn.
- Dùng tá dược độn thân nước như bột đường, lactose, mannitol
- Xát hạt với tá dược dính lỏng thân nước như PVP
- Biện pháp khắc phục ảnh hưởng của độ xốp : Điều chỉnh độ xốp của hạt bằng
cách phối hợp tá dược rã, hạn chế các tá dược có độ nhớt lớn... chỉ nên dùng lượng
thích hợp.
1.2.3.2. Giảm kích thước tiểu phân của dược chất :
Kỹ thuật thường dùng để giảm kích thước tiểu phân dược chất là: phương pháp kết
tủa khi thay đổi dung môi, phương pháp dùng lực cơ học (thường gọi là quá trình
xay và nghiền). Mục đích của quá trình là để giảm kích thước tiểu phân và thu
được phân đoạn kích thước tiểu phân thích hợp của các nguyên liệu. Khi kích thước
tiểu phân giảm, diện tích bề mặt tăng do vậy tốc độ hòa tan của dược chất tăng.
1.2.3.3. Sử dụng chất diện hoạt để tăng tính thấm của dược chất :
Một yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các chất tan đó là khả năng thấm ướt
bề mặt. Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi. Sức
căng bề mặt càng cao thì chất tan càng khó tan. Vì vậy để làm tăng độ tan của chất
khó tan, nhiều tác giả sử dụng chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi đồng tan với
nước hoặc sử dụng cả hai phương pháp trên.
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa các
phần thân dầu và phần thân nước có khả năng hấp phụ lên bề mặt dược chất hay
bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm tăng độ
tan của chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tập của
các tiểu phân dược chất, do làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân dược
chất với môi trường hòa tan. ở nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng hình
thành các phức dạng keo trong dung dịch (được gọi là các micel). Nồng độ các
chất diện hoạt mà tại đó xuất hiện các micel được gọi là nồng độ micel tới hạn.
Các micel có khả năng hòa tan các chất thân dầu, thân nước và lưỡng tính. Do vậy
độ hòa tan của chất ít tan tăng mạnh trong các dung dịch micel chất diện hoạt.Phân loại: theo cấu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dược phẩm được
chia làm 4 nhóm:
- Chất diện hoạt anion: Natri lauryl sulfat,...
- Chất diện hoạt cation: Benzalkonium clorid,...
- Chất diện hoạt lưỡng tính: N-dodecyl betain, N-dimethyl betain,...
- Chất diện hoạt không ion hóa: Polysorbat 80, Labrasol,...
1.2.3.4.
Sử dụng hệ phân tán rắn:
Hệ phân tán rắn thường được ứng dụng để cải thiện khả năng hòa tan của
các dược chất ít tan. Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được
phân tán tr ong chất mang hoặc khung (Matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được
chế tạo bằng phương pháp thích hợp. Có nhiều phương pháp để chế tạo hệ phân
tán rắn như: phương pháp đun chảy, phương pháp dung môi, phương pháp kết hợp.
phương pháp nghiền. Có nhiều chất mang được sử dụng trong hệ phân tán rắn như:
các polyme (PEG, PVP, PVA, các dẫn xuất cellulose MC, HPC, HPMC.,
polymethacrylat, polyacrylat, urea, các loại đường sorbitol. dextrose....Bằng
phương pháp phù hợp các chất mang này được dùng để chế tạo hệ phân tán rắn với
nhiều loại dược chất khác nhau, phần lớn là các chất ít tan trong nước.
1.2.3.5. Phương pháp tạo hạt rắn lỏng :
Là phương pháp chuyển thuốc dạng lỏng, hỗn dịch thuốc hoặc dung dịch thuốc
trong dung môi không bay hơi thành hỗn hợp bột khô, không dính, trơn chảy tốt
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
+ Polyplasdon XL-10: kích thước tiểu phân trung bình 30-5 µm
+ Polyplasdon INF-10: kích thước tiểu phân trung bình 5-10 µm. Trong đó:
+ Polyplasdon XL có kích thước tiểu phân trung bình lớn và cho độ rã nhanh nhất.
+ Polyplasdon XL10 mịn hơn, có khả năng tăng độ đồng đều hàm lượng trong các
viên nhỏ và ứng dụng trong quá trình tạo hạt, tạo cảm giác mịn trong miệng nên
sử dụng trong viên rã trong miệng.
+ Polyplasdon INF-10 có kích thước tiểu phân trung bình nhỏ nhất, là tá dược có
khả năng hút ẩm cao.
- Cellulose biến tính NCC (Natri crosscarmelose):
Là polyme có liên kết chéo của natri carboxymcthyl cellulose, các tiểu phân cóhình sợi xoắn, có độ dài khác nhau và không có lỗ xốp, độ trơn chảy kém. Cơ chế
rã của natri croscarmelose là trương nở mạnh, trương nở gấp 4 -8 lần khi phân tán
trong nước. Được sử dụng tá dược rã trong viên nén thường với hàm lượng 2% với
dập thẳng và 3% với xát hạt ướt. Tương đối ổn định, khá hút ẩm. Natri
croscarmelose có tương kỵ với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thủy ngân. Sản
Là một phương pháp loại bỏ dung môi, được ứng dụng nhiều để điều chế
bột mịn, đặc biệt là để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các nguyên liệu hoặc trong
các công thức để dập thẳng.
Ưu điểm do dung môi bay hơi nhanh tạo ra được những cấu trúc xốp và bột
mịn, nên kỹ thuật này được ứng dụng nhiều để tạo viên nén rã nhanh. Hệ cốt là
dung dịch nước chứa tá dược bay hơi và các tá dược khác được phun sấy thành hạt
nhỏ có cấu trúc xốp.
- Kỹ thuật tạo cốt lỗ xốp
Dược chất ít tan được phân phối vào trong cốt lỗ xốp dưới dạng vi tiểu phân,
nó tăng khả năng hòa tan của dược chất khi tiếp xúc với môi trường nước. Chế tạocốt lỗ xốp: hòa tan dược chất vào trong dung môi bay hơi tạo thành dung dịch
thuốc, kết hợp một vài chất tạo lỗ xốp với dung dịch thuốc tạo dạng nhũ tương,
hỗn dịch hoặc dung dịch thứ hai, làm bay hơi dung môi tạo thành lỗ xốp.
- Phương pháp đông khô:
Đông khô là phương pháp làm khô sản phẩm một cách nhẹ nhàng nhất.
Nguyên tắc của phương pháp đông khô: làm đông lạnh sản phẩm (-5°c đến -50°C).
Tiếp theo làm cho nước đá thăng hoa bằng cách hút chân không sâu (khoảng 0,1
mbar).
Dung môi thăng hoa từ khối băng tạo nhiều lỗ xốp mao quản. Sản phẩm
đông khô là một khối xốp. Giai đoạn cuối cùng nhiệt độ nâng lên 20 - 25°C để
giảm nhanh lượng nước trong khối xốp.
Ưu điểm của phương pháp bào chế này là được tiến hành trong điều kiện
nhiệt độ thấp, áp suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên hạn chế được
sự phân hủy dược chất. Sản phẩm khô xốp, thân nước, đặc biệt dễ dàng hút nước
phân tán và giải phóng dược chất. Sau khi đông khô một phần dược chất và tá dược
chuyển sang dạng vô định hình nên làm tăng độ hòa tan của dược chất.
Kỹ thuật đông khô đã được và ứng dụng để sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ
mắt và cả dạng thuốc viên nén hòa tan nhanh. Một số dược chất dùng ở dạng viên
nén được chế từ bột đông khô như Spironolacton, nicergolin, hydroclorothiazid,
danazol,.... Tuy nhiên, chế tạo sản phẩm đông khô có giá thành cao do quá trình
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
chuẩn chất lượ ng theo nhà sản xuất và có hàm lượ ng trung bình chênh lệch nhau
không quá 5 %. K ết quả nghiên cứu cho thấy hai chế phẩm viên nang amlodipin
PMP và viên nang Amlor ® tương đương sinh học in vivo. Không có phản ứng bất
lợ i xảy ra trong quá trình nghiên cứu[13].
1.2.4.2. Các nghiên cứu nước ngoài:
Với sự phát triển của các hãng thuốc ở Việt Nam, khi mà nhu cầu của
amlodipin trong điều trị là lớn, thuốc trong nước được đánh giá tương đương sinh
học không nhiều. Các sản phẩm thuốc chứa amlodipin phát triển khá đa dạng, có
rất nhiều biệt dược, nhiều dạng bào chế khác nhau. Có sản phẩm đã chiếm lĩnh
được thị trường rộng lớn, như sản phẩm Amlor® 5mg số đăng ký VN-10465-10do công ty Pfizer PGM của Pháp sản xuất. Tuy nhiên, các biệt dược của nước ngoài
giá thành rất cao, có loại giá thành gấp 10 lần sản phẩm trong nước. Trên thế giới
có một số nghiên cứu liên quan đến dạng bào chế cũng như độ hòa tan của viên
amlodipin như sau:
- Margaret Chandira và cộng sự đã thiết k ế viên nén Amlodipin 10mg bằng phương
pháp tạo hạt ướ t và phương pháp dậ p thẳng, 10 công thức đượ c thí nghiệm vớ i các
tá dượ c thích hợ p ở các tỷ lệ khác nhau. Hoạt chất Amlodipin besilat đượ c rây qua
rây số 40, các tá dượ c còn lại đượ c rây qua rây số 60. Amlodipin besilat, cellulose
vi tinh thể pH 102, Dicanci phos phat, natri starch glycolat đượ c tr ộn đều trong 5
phút, sau đó thêm tinh bột và magnesi stearat vào tr ộn đều trong 3 phút. Hạt sau
đó được đem dậ p thẳng . Trong các giai đoạn bào chế, viên nén dậ p thẳng đượ c
đem so sánh vớ i viên nén bào chế bằng phương phá p tạo hạt ướ t ở các chỉ tiêu: tỷ
tr ọng hạt, tỷ số Hausner, cảm quan, độ mài mòn, độ hòa tan, độ rã, hàm lượ ng. K ết
quả cho thấy, các công thức có tr ị số tỷ tr ọng hạt, tỷ số Hausner gần như nhau, tuy
nhiên công thức thứ 10 có giá tr ị độ hòa tan cao nhất, hơ n 80% sau 30 phút, công
thức bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt có tá dượ c dính là propyl – 2 – ol có
độ hòa tan thấ p nhất. Thành phần của công thức thứ 10 đượ c bào chế bằng phương
pháp dậ p thẳng như sau: Amlodipin besilat: 13,87 mg; cellulose vi tinh thể pH 102:
thyl]-1,4-dihydropyridin-3,5dicarboxylat (tạ p A) là khoảng 0,5.
Tiêm dung dịch phân giải, phép thử chỉ có giá tr ị khi độ phân giải giữa pic tương
ứng vớ i amlodipin và tạ p A ít nhất là 4,5.
Tiêm dung dịch thử và dung dịch đối chiếu. Tiến hành sắc ký đối vớ i dung dịch
thử trong khoảng thờ i gian gấ p 3 lần thời gian lưu của amlodipin. Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, hai lần diện tích của pic tương ứng vớ i tạp A không đượ c lớ n
hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,5 %). Tổng
diện tích của tất cả các pic tạp khác không đượ c lớn hơn diện tích của pic chính
trên trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,5 %). Bỏ qua pic tương ứng vớ i
benzen sulfonat (thời gian lưu tương đối khoảng 0,2) và bất k ỳ pic nào có diện tích
nhỏ hơn 0,1 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu
(0,05 %).
2.2.2.10. Phương pháp đánh giámức độ và tốc độ hòa tan amlodipin:
a. Xác định mức độ và tốc độ hoà tan của nguyên liệu, hạt, nang amlodipin bằ ng
phép thử nghiệm hoà tan với các điều kiện như sau:
- Sử dụng máy thử độ hoà tan thiết bị kiểu giỏ quay
- Tốc độ: 75 vòng/ phút
- Nhiệt độ môi trường hoà tan: 37°C ± 0,5°C- Môi trường hoà tan: 500 ml dung dịch acid hydrocloric 0,05M
- Khối lượng mẫu thử: amlodipin nguyên liệu và viên nang tương ứng với 5mg
amlodipin base
* Tiến hành:
- Cho mẫu thử vào cốc chứa môi trường hoà tan, cho máy hoạt động. Sau từng
khoảng thời gian 5, 15, 30 phút lấy mẫu một lần. Mỗi lần hút chính xác 15ml dung
dịch thử, lọc, bổ sung 15 ml HCl 0,05M vào cốc hoà tan.
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
f 2 = 50 x log 100 x [ 1 + (1/n) t=1n (Rt – Tt)2]-0,5
trong đó: R t và Tt lần lượt là phần trăm hòa tan tích lũy tại mỗi trong n điểm đã
chọn của thuốc đối chứng và thuốc thử.
Nếu hệ số f 2 bằng 50 - 100, chế phẩm thử có độ hòa tan tương đương in
vitro với chế phẩm đối chứng.
2.2.2.11. Đánh giá sơ bộ độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg đã lựa
chọn
Tiến hành đánh giá độ ổn định của viên nang cần nghiên cứu trong các điều kiện
sau:
Mẫu 1: đóng trong vỉ nhôm - PVC; bảo quản tại phòng theo dõi độ ổn định có kiểmsoát nhiệt độ và độ ẩm ở điều kiện: nhiệt độ 30°C ± 2°C; độ ẩm tương đối: 75% ±
5%.
Mẫu 2: đóng trong vỉ nhôm - PVC, bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tốc:
- Thiết bị bảo quản: tủ vi khí hậu.
- Nhiệt độ: 40°C ± 2°C.
- Độ ẩm tương đối: 75% ± 5%.
Sau các khoảng thời gian bảo quản nhất định, tiến hành đánh giá các mẫu nghiên
cứu dựa trên các chỉ tiêu:
+ Hình thức.
+ Hàm lượng dược chất.
+ Độ hoà tan dược chất.
2.2.2.12.
Phương pháp xử lý số liệu
Dữ liệu được tính toán nhờ phần mềm Excel 2013 (Microsoft., USA). Cácthí nghiệm được tiến hành ba lần và biểu thị bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn.
Dự đoán tuổi thọ của thuốc bằng phần mềm MINITAB 17
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
3.2.2. Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty đang sản xuất:
- Để làm cơ sở so sánh, chúng tôi tiến hành khảo sát độ hòa tan viên nang Amlor®
5mg; số đăng ký VN-10465-10; do công ty Pfizer PGM của Pháp sản xuất, số lô
SX: A346204, Ngày sản xuất: 30-04-2013, Hạn dùng: 30-04-2016.
- Tiến hành thử độ hòa tan theo mục 2.2.2.9, kết quả được trình bày ở bảng 11
Bảng 11: So sánh t ỷ l ệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên Amlor® 5mg và Amlodipin 5mg
Môi trườ ngpH
5 phút 15 phút 30 phút
Amlor® 5mg
1,2
91,4 97,1 98,9
Amlodipin5mg
64,1 67,1 69,7
Amlor® 5mg4,5
90,2 95,6 95,9Amlodipin
5mg55,9 64,4 70,1
Amlor® 5mg
6,8
85,2 92,7 96,4
Amlodipin5mg
43,3 51,4 55,4
Nhận xét:
Viên nang Amlor® 5mg có tỷ lệ phần trăm hòa tan của amlodipin tốt, sau 5 phútđã hòa tan trên 80%, sau 15 phút gần 100% dược chất hòa tan, sau 30 phút % dược
chất hòa tan gần như không thay đổi so với thời điểm sau 15 phút. Độ hòa tan ở 3
3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của kích thước tiểu phân nguyên liệu đến tốc độ hòa
tan của viên nang amlodipin 5mg :
Tiến hành rây 100g amlodipin qua rây có kích thước mắt rây 0,090; 0,125;
0,180; 0,250mm đồng thời tiến hành nghiền mịn amlodipin bằng máy nghiền đa
năng, đánh giá lại độ mịn bằng cách rây qua rây có kích thước mắt rây 0,090;
0,125; 0,180; 0,250mm, kết quả thu được thể hiện qua bảng 13:
Bảng 13: K ế t quả phân bố kích thướ c amlodipin trướ c khi xay và sau khi xay quacác cỡ rây
KTMR < 90 90 - 125 125 - 180 180 - 250 > 250
% khối lượ ng quarây trướ c khi xay 7,04 11,26 6,78 60,24 24,32
% khối lượ ng quarây sau khi xay
8,35 12,24 11,21 68.2 0
Từ kết quả tr ên nhận thấy nguyên liệu amlodipin trước khi nghiền mịn chưa
đạt tiêu chuẩn bột mịn theo DĐVN IV.
Nguyên liệu amlodipin được nghiền mịn, kiểm tra độ mịn qua r ây 125, tiến
hành bào chế viên nang amlodipin 5mg với công thức ở mục 3.2.1 và theo phương pháp ở mục 2.2.1, mẻ pha 500 viên. Sau đó đánh giá chỉ tiêu hàm lượng, độ rã và
độ hòa tan của viên nang theo phương pháp ở mục 2.2.2.2 và 2.2.2.10 thu được kết
quả như sau:
- Hàm lượng: 100,3%
- Độ rã: 7,8 phút
- Độ hòa tan ở bảng 14 và hình 3.2
Bảng 14: % amlodipin hòa tan t ừ viên bào chế t ừ nguyên liệu nghiề n mịn ở pH1,2 và 6,8
Thờ i gian (phút)
5 15 30
% amlodipin hòa tan ở pH 1,2 72,2 79,2 83,4
% amlodipin hòa tan ở pH 6,8 68,8 73,2 81,9
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
Viên nang được bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.1. Mỗi mẫu bào chế 500viên sau đó được thử độ rã và độ hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2.3 và
2.2.2.9. Kết quả được trình bày ở bảng 19, bảng 20 và sơ đồ 15,16,17.
Bảng 19: Độ rã của viên amlodipin 5 mg t ừ CT1 đế n CT9
Công thức CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9
Độ rã (phút) 4 3 4 2 2 2 4 5 4
Bảng 20: % amlodipin hòa tan t ừ các viên nang CT1 đế n CT9 thử ở môi trườ ng
pH: 1,2; pH 4,5 và pH 6,8
Thờ i gian 5 phút 15 phút 30 phút
pH 1,2
CT1 84,61 92,33 100,06
CT2 88,64 94,31 99,97
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
Sơ đồ 17 : Đồ thị % amlodipin hòa tan t ừ các mẫu viên CT1 đế n CT9 ở pH 6,8
Từ kết quả tr ên nhận thấy:
- Sử dụng tá dược siêu rã làm giảm độ rã của viên, cải thiện đáng kể độ tan và tốc
độ hòa tan của amlodipin, độ hòa tan của amlodipin sau 30 phút đạt trên 90%.
- Viên nang có sử dụng tá dược siêu rã sodium starch glucolate cho kết quả tốtnhất, Crosscarmelose và crosspovidone có tốc độ hòa tan dược chất không khác
nhau đáng kể.
- Tốc độ hòa tan amlodipin khác nhau không đáng kể khi tỉ lệ sử dụng tá dược siêu
rã từ thay đổi 3% lên 6% và 9%.
- Công thức 4,5,6 có độ hòa tan ở cả 2 môi trường pH 1,2 và 6,8 cao hơn các công
thức khác. Khi tăng tỉ lệ sodium starch glucolate lên 6% và 9% (CT5, CT6) có độ
tan và tốc độ hòa tan amlodipin thay đổi không đáng kể so với tỷ lệ 3% (CT4).
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
105
0 5 10 15 20 25 30 35
%
g i ả i p h ó n g
Thời gian (phút)
CT1
CT2
CT3
CT4
CT5
CT6
CT7
CT8
CT9
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham
Hình phụ lục 14: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm 4 tháng/lô pilotPhụ lục 2.2: Các pic định lượ ng của amlodipin trong quá trình theo dõi độ ổn định
lão hóa cấ p tốc
Hình phụ lục 15: Sắc ký đồ mẫu dung dịch amlodipin thử - thời điểm1 tháng cấ p tốc/lô pilot
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON
WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM
WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
óng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú
8/20/2019 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham