LA RECHERCHE CLINIQUE : CONDITIONS DE MISE EN OEUVRE ; BONNES PRATIQUES ; ASSURANCE QUALITE DANS LES ESSAIS CLINIQUES Pr Bruno Laviolle Centre d’Investigation Clinique - Inserm 1414 Service de Pharmacologie clinique CHU de Rennes, Université de rennes 1 EHESP, Rennes, 22/11/17 1
44
Embed
New La Recherche Clinique : conditions de mise en oeuvre ; Bonnes … · 2020. 1. 1. · des essais cliniques contrôlés, randomisés 21 . Principe de la comparaison Qui dit évaluation….dit
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
LA RECHERCHE CLINIQUE : CONDITIONS DE MISE EN OEUVRE ; BONNES PRATIQUES ; ASSURANCE QUALITE DANS LES ESSAIS
CLINIQUES
Pr Bruno Laviolle
Centre d’Investigation Clinique - Inserm 1414
Service de Pharmacologie clinique
CHU de Rennes, Université de rennes 1
EHESP, Rennes, 22/11/17 1
http://www.cic-rennes.fr/ 2
3
Directeur : Pr B. Laviolle
Comité de direction :
Pr E. Bellissant, Pr G. Carrault, Dr F. Lainé, Pr Ph. Mabo
Coordinatrice : G. Kervio - Gestionnaires : E. Marion, F. Santoro
6
Introduction
• La recherche est un élément incontournable pour progresser dans la connaissance des maladies et améliorer leur traitement
• En médecine : – concept d’ “évidence based medicine”
• La multitude des sources d’informations, nécessite de connaître les bases de la méthodologie de la recherche clinique permet de se faire sa propre idée
7
Les étapes d’une recherche
Protocole Autorisations
Idée !
Réalisation Analyses
Publication !
8
A chaque étape : des compétences spécifiques
Protocole Autorisations
Idée !
Réalisation Analyses
Publication !
Méthodologie Promotion Contrôle qualité
Pharmacovigilance
Gestion des UT
Biostatistiques
9
Typologie des études
Essai thérapeutique
– Pour évaluer l’efficacité d’un médicament, d’une technique chirurgicale ou d’une prise en charge thérapeutique.
– Considéré comme la meilleure façon de savoir si un traitement est efficace et bien toléré
– De supériorité ou de non infériorité.
10
• 98 patients traumatisés crâniens sévères randomisés en 3 groupes pour la réalisation de soins ORL :
– Pour déterminer si un facteur (facteur de risque) est
lié à l’apparition d’un évènement (ex maladie ou décès)
permet d’identifier des facteurs de risque
– Deux types d’études • Cohorte (prospective) • Cas-témoins (retrospective).
12
80 cas (séropositifs VHC), 240 témoins (séronégatifs)
Objectif : déterminer les facteurs de risque de transmission du VHC, liés aux pratiques invasives communautaires ou en milieu de soins chez les donneurs de sang à Ho-Chi-Minh- Ville
13
Etude de cohorte :
294 patients hospitalisés avec un traumatisme, dont 16 ont présenté un épisode de
fibrillation auriculaire
Objectif : déterminer les facteurs de risque de développer une fibrillation auriculaire
14
Typologie des études
Evaluation d'une procédure diagnostique ou de dépistage
– Pour démontrer qu’un test est :
• valide (peut-on lui faire confiance ?),
• et fiable (donne-t-il les mêmes résultats lors de répétitions ?).
– Le schéma : • étude transversale (cross sectional survey) dans
laquelle le nouveau test est comparé à un test de référence.
15
Résultats du test diagnostic
Indices de performance
Qualité intrinsèque Valeurs d’usage
16
Typologie des études
Méta analyse :
– Analyse groupée de plusieurs études traitant une même question.
– Permet de prendre en compte la diversité des résultats provenant de plusieurs essais thérapeutiques indépendants.
– Contrairement aux revues de la littérature (narratives), la MA permet d’obtenir des résultats quantifiés et de vérifier leur cohérence.
17
PLoS Med. 2015 Dec 22;12(12
18
Niveau de preuve selon la Haute autorité de Santé (HAS)
19
Intérêt des essais cliniques contrôlés
• Niveau de preuve (1)
• Expérimentation clinique organisée en réponse à une
question médicale
• Selon les standards méthodologiques internationaux :
– Hypothèse préalable
– Objectif principal
– Méthodologie adaptée
– Conclusion supportée par une analyse statistique indiscutable
20
Caractéristiques méthodologiques des essais cliniques contrôlés,
randomisés
21
Principe de la comparaison
Qui dit évaluation….dit comparaison !
• Essai contrôlé (essai comparatif) quand comparaison entre 2 (au moins) groupes de patients suivis simultanément :
– groupe «expérimentation»
– groupe «témoin» (control group)
22
Principe de la comparaison
Le nouveau traitement peut être comparé au placebo :
– Aspect identique à celui du médicament étudié
– Ne contient pas de principe pharmacologique actif
– Contient un excipient inactif (galactose, lactose)
Limites éthiques :
– Perte de chance thérapeutique pour le patient (si le traitement est efficace !)
Intérêt : prendre en compte «l’effet placebo » présent dans toute thérapeutique
23
24
Time (h)
Ser
um
fer
riti
n c
on
centr
atio
n (
µg/l
)
50
60
70
80
90
100
0 12 24
EPO
25
Time (h)
Ser
um
fer
riti
n c
on
centr
atio
n (
µg/l
)
50
60
70
80
90
100
Time (h)
Ser
um
fer
riti
n c
on
centr
atio
n (
µg/l
)
50
60
70
80
90
100
0 12 24 0 12 24
EPO EPO
Placebo
26
Effet Placebo Lié au médicament, à la relation médecin-malade, à l’environnement, à l’évolution
naturelle…
27
Principe de la comparaison
Le nouveau traitement peut être comparé à :
– Un médicament de référence
Ayant déjà une AMM dans l’indication étudiée
– En association (add-on) à un traitement identique pour tous les patients
28
Le principe du tirage au sort
= Randomisation
• Allocation aléatoire (tirage au sort) des patients dans les bras de l’étude
• Clause d’ignorance +++
• Le hasard est censé « bien faire les choses » en répartissant les patients de façon homogène dans les groupes Permet la comparabilité des groupes
Evite le biais de sélection et les différences significatives entre les
groupes de patients à l’inclusion
29
La randomisation
• En pratique : 2 modes de randomisation
– Centralisée : l’investigateur se connecte à un centre (téléphonique, informatique…) qui lui communique le n° du lot thérapeutique à donner au nouveau patient inclus
– Décentralisée : la liste de randomisation est détenue dans chaque centre
• La randomisation peut être stratifiée :
– Par centre (autant de produits A que de B dans chaque centre)
– Parfois pour d’autres critères (sexe, stade de gravité…)
30
Design: 2 possibilités
1. Groupes Parallèles (1 sujet = 1 traitement)
- Chaque sujet reçoit les 2 TT
- Chaque sujet est son propre contrôle (↓ variabilité inter individuelle)
- Nécessite donc moins de sujet que les essais sur groupes parallèles
Inclusion Evaluation
Randomisation
31
Essais en groupes parallèles
AVANTAGES
• Simplicité (1 dose/patient)
• Pas de modification de dose pour un patient
INCONVENIENTS
• Groupes de patients différents pour chaque dose
• Variabilité ↑
• Nombre de patients ↑
32
Design: 2 possibilités
2. Cross-over (1 sujet = plusieurs traitements) - Chaque sujet reçoit les 2 TT
- Chaque sujet est son propre contrôle (↓ variabilité inter individuelle)
- Nécessite donc moins de sujet que les essais sur groupes parallèles
Inclusion Evaluation 1 Evaluation 2
Randomisation
33
Exemple de randomisation pour un essai en cross over
34
Essais en Cross-over
AVANTAGES
• Tous les patients participent à toutes les périodes
(le patient est son propre témoin)
• Variabilité ↓
• Nombre de patients ↓
INCONVENIENTS
• Stabilité de la maladie
• Preuves de non-variation d’une période à l’autre
• Risque d’effet « report » d’une période sur l’autre
35
Principe de comparabilité
• L’aveugle permet de maintenir la comparabilité initial durant l’essai
36
Le double aveugle
• Ni le patient, ni le médecin ne connaissent le traitement attribué
Analyse objective des faits
= évite les biais d’interprétation/d’évaluation
• Si impossible :
– simple aveugle : le médecin (seul) sait
– ouvert mais avec méthode PROBE (Prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint)