GANGGUAN LEUKOSIT (NEUTROPENIA & AGRANULOSITOSIS) A. NEUTROPENIA Neutropenia adalah kelainan pada darah yang diidentifikasi dengan jumlah sel neutrofil (salah satu tipe sel darah putih) yang rendah. Sel-sel neutrofil adalah bagian dari sel darah putih atau leukosit (sekitar 50-70% dari total sel darah putih) yang berada dalam sirkulasi, dan sel neutrofil ini berperan sebagai penangkal infeksi dengan membunuh bakteri yang berada dalam darah. Oleh karena itu, pasien yang mengalami neutropenia menjadi lebih rentan terhadap infeksi bakteri dan hal ini dapat secara langsung mengancam kehidupan mereka bila tidak segera ditangani. Neutropenia dapat berlangsung akut atau kronis, yaitu tergantung dari lama terjadinya penyakit. Pasien dinyatakan menderita neutropenia kronis bilamana ia mengalaminya selama lebih dari 3 bulan. Efek dari neutropenia, penurunan neutrofil sistemik, pada rongga mulut mulai dicatat pada awal abad ke-20. Literatur terdahulu menjelaskan sejumlah manifestasi berkurangnya PMN yang beredar meliputi infeksi kulit, infeksi pernafasan bagian atas, otitis media, stomatitis, eksfoliasi dini dari gigi, dan gingivitis berat dengan ulserasi. Sebagian besar kasus ditemukan pada anak-anak, dan kelainan PMN yang berat seringkali memberi dampak yang fatal. Penyebab neutropenia sangatlah banyak dan meliputi obat-obatan (berhubungan dengan 1
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
GANGGUAN LEUKOSIT
(NEUTROPENIA & AGRANULOSITOSIS)
A. NEUTROPENIA
Neutropenia adalah kelainan pada darah yang diidentifikasi dengan jumlah sel
neutrofil (salah satu tipe sel darah putih) yang rendah. Sel-sel neutrofil adalah bagian dari sel
darah putih atau leukosit (sekitar 50-70% dari total sel darah putih) yang berada dalam
sirkulasi, dan sel neutrofil ini berperan sebagai penangkal infeksi dengan membunuh bakteri
yang berada dalam darah. Oleh karena itu, pasien yang mengalami neutropenia menjadi lebih
rentan terhadap infeksi bakteri dan hal ini dapat secara langsung mengancam kehidupan
mereka bila tidak segera ditangani. Neutropenia dapat berlangsung akut atau kronis, yaitu
tergantung dari lama terjadinya penyakit. Pasien dinyatakan menderita neutropenia kronis
bilamana ia mengalaminya selama lebih dari 3 bulan.
Efek dari neutropenia, penurunan neutrofil sistemik, pada rongga mulut mulai dicatat
pada awal abad ke-20. Literatur terdahulu menjelaskan sejumlah manifestasi berkurangnya
PMN yang beredar meliputi infeksi kulit, infeksi pernafasan bagian atas, otitis media,
stomatitis, eksfoliasi dini dari gigi, dan gingivitis berat dengan ulserasi. Sebagian besar kasus
ditemukan pada anak-anak, dan kelainan PMN yang berat seringkali memberi dampak yang
fatal. Penyebab neutropenia sangatlah banyak dan meliputi obat-obatan (berhubungan dengan
obat antithyroid, phenothiazine, quinidine, penicillin, sulfonamide, dan antibiotik lain),
radiasi, penyakit (diabetes mellitus; Down syndrome; Felty syndrome; tuberculosis;
leukemia; aplastic anemia; dan infeksi virus, bakteri, rickettsia, serta protozoa lain), dan
kondisi autoimun. Sebagian besar neutropenia sistemik tampak idiopatik, tetap faktor genetik
dapat berperan penting.
Chronic idiopathic neutropenia memiliki rentang keparahan mulai dari ringan (1.000
hingga 2.000 PMN/mm3) hingga berat (< 500 PMN/mm3), dengan derajat suppresi neutrofil
sesuai dengan perluasan dan keparahan gejala sistemik. Manifestasi oral dari neutropenia
kronis meliputi gingivitis, aggresive periodontitis, dan ulserasi dalam rongga mulut.
Cyclic neutropenia, pertama kali ditemukan oleh Leale pada tahun 1910, adalah kondisi
langka yang menunjukkan episode neutropenic selama 1 minggu setiap 3 minggu. Meski
penyebabnya tidak diketahui, gangguan regulasi di dalam hematopoietic stem cell dianggap
1
sebagai penyebabnya. Gejala dental meliputi gingiva yang meradang, aphthous ulcer, dan
kerusakan periodonal early-onset.
DISFUNGSI NEUTROFIL
Respon normal neutrofil terhadap invasi mikrobial adalah migrasi ke lokasi infeksi,
kemudian diikuti oleh fagositosis dan membunuh mikroorganisme. Agar hal ini dapat terjadi,
kejadian berikut ini harus terjadi:
1. Stem cell dari sumsum tulang berdiferensiasi menjadi PMN
2. Neutrofil yang telah matang dilepaskan dari sumsum tulang ke aliran darah
3. PMN menepi dan melekat pada endothelium pembuluh darah
4. Neutrofil bergerak dari pembuluh darah ke jaringan ikat
5. Neutrofil bergerak melalui jaringan ikat ke lokasi infeksi
6. PMN mengidentifikasi, melekat, dan menelan benda asing (bakteri)
7. Bakteri dibunuh dan dicerna oleh neutrofil
Respon yang tepat dari PMN terhadap invasi bakteri membutuhkan sejumlah proses
biologis neutrofil yang berjalan tanpa adanya gangguan. Proses ini meliputi (1) adherensi,
perlekatan PMN ke sel endothelial melalui molekul perlekatan khusus pada permukaan PMN;
(2) chemotaxis, migrasi sel ke arah gradien molekul chemotactic, seperti produk pembelahan
komplemen (C5a) atau peptida bakteri (peptida formylmethionyl); (3) fagositosis, penelanan
benda asing ke dalam phagolysosome melalui invaginasi membran sel yang kemudian diiktui
dengan pengenalan molekul host spesifik yang terikat ke permukaan bakteri (opsonin,
misalnya immunoglobulin G dan C3b); dan (4) pembunuhan bakteri, penghancuran
mikroorganisme dengan pelepasan konstituen lysosome ke dalam phagoliysosome.
Gambar 1. Ilustrasi skematik dari perjalanan oposinization dan fagositosis.
2
Berbagai teknik telah dikembangkan agar dapat melakukan pengukuran in vitro atas
proses biologis PMN ini. Dengan menggunakan cara ini, kerusakan dalam fungsi PMN
manusia dapat ditentukan.
KLASIFIKASI NEUTROPENIA
Klasifikasi neutropenia berdasarkan perhitungan absolute neutrophil count (ANC)
yang mengukur sel-sel neutrofil per mikroliter adalah sebagai berikut:
• Neutropenia ringan (1000<ANC<1500) – dihubungkan dengan resiko infeksi yang minimal
• Neutropenia sedang (500<ANC<1000) – dihubungkan dengan resiko infeksi yang sedang
• Neutropenia berat (ANC<500) – dihubungkan dengan resiko infeksi yang tinggi
Salah satu tipe Neutropenia yang berbahaya adalah Drug-induced neutropenia (akibat
obat-obatan tertentu) — Beberapa obat-obatan menyebabkan agranulositosis (tidak adanya
sel darah putih sama sekali) dan neutropenia. Banyak obat-obatan anti-neoplastic
menyebabkan agranulositosis dan neutropenia melalui penekanan sumsum tulang. Sekitar
75% dari kasus-kasus neutropenia di Amerika Serikat berhubungan erat dengan pengobatan.
Proses kemoterapi yang dijalani seorang pasien bekerja dengan membunuh sel-sel kanker
yang ada di tubuh. Sayangnya, proses pengobatan ini umumnya tidak bisa mengenali
perbedaan antara sel kanker dengan sel sehat. Akibatnya, kemoterapi menghancurkan juga
sel-sel sehat pada rambut, kulit, tulang, darah dan lainnya. Karena kemoterapi juga
mempengaruhi darah, salah satu sel yang dapat dipengaruhinya adalah sel darah putih. Oleh
karena itu, Neutropenia menjadi salah satu efek samping yang kerap terjadi. Efek neutropenia
pada pasien kanker yang mendapat kemoterapi:
• Efek langsung pada pasien:– Meningkatnya kerentanan terhadap terjadinya infeksi
• Resiko infeksi berhubungan dengan:
– Derajat neutropenia (makin berat derajatnya maka makin besar resikonya)
– Durasi neutropenia (makin lama waktunya maka makin besar resikonya)
• Efek pada dosis & jadwal kemoterapi sang pasien:
– Terjadinya penurunan dosis kemoterapi
– Terjadinya penundaan jadwal kemoterapi
Suatu keadaan dimana terjadi neutropenia grade 3 atau 4 disertai meningkatnya suhu
tubuh (demam) > 38.5 °C dikenal dengan istilah Febrile Neutropenia.
Neutropenia dapat bersifat genetik, familial, idiopatik atau sekunder terhadap infeksi virus,
bakteri, atau protozoa atau penyakit sistemik. Semua bentuk neutropenia dapat
mempengaruhi kesehatan periodontal. Neutropenia utama antara lain:
3
Cyclic neutropenia
chronic benign neutropenia
familial neutropenia
chronic idiopathic neutropenia
Cyclic neutropenia
Ini adalah kondisi autosomal dominant yang diturunkan. Ia menyebabkan depresi
siklik terhadap PMN di dalam darah perifer dengan interval yang bervariasi antara 15-55 hari
dengan periode neutropenia yang lebih panjang antara 1-2 bulan (Page dan Good, 1957).
Manifestasi klinis utamanya adalah pyrexia, ulserasi di dalam mulit dan infeksi kulit.
Kondisi-kondisi ini muncul akibat adanya kerusakan stem cell di dalam sumsum tulang yang
berhubungan dengan kerusakan kontrol haemopoietik feedback (Zucker-Franklin dkk, 1977).
Gambaran rongga mulut dan periodontitis utama dari kondisi ini adalah ulserasi oral,
gingivitis berat, dan kerusakan periodontal secara cepat serta hilangnya tulang alveolar. Pada
gigi permanen, kerusakan tulang paling jelas terlihat disekitar gigi yang erupsi dahulu, yaitu
molar pertama dan insisivus bawah (Rylander dan Ericsson, 1981; Spencer dan Fleming,
1985). Pasien dengan kondisi ini memerlukan pemeliharaan periodontal secara rutin dan
harus diberikan scaling supra dan subgingiva secara seksama. Terapi antibiotik diperlukan
untuk mengendalikan episode akut dan obat kumur antiseptik dapat membantu apabila
ditemukan adanya ulserasi.
4
Gambar 1. Manifestasi periodontal pada gangguan fungsi neutrofil A dan B, penampilan
klinis pasien dengan cyclic neutropenia : suatu kondisi yang melibatkan pengurangan jumlah
dalam sirkulasi neutrofil (tingkat neutrofil darah 1.500 / rnm. A, anak 5 tahun dengan cyclic
neutropenia. Perhatikan peradangan agresif dan luas dalam jaringan gingiva. B, Seorang anak
7 tahun dengan cyclic neutropenia menunjukkan inflamasi gingiva akut dan luas dan
kehilangan attachment dengan resesi yang jelas. C dan D, penampilan klinis dan radiografi
pasien dengan defisiensi adhesi leukosit (LAD tipe 1). Gangguan ini melibatkan cacat dalam
migrasi transendothelial neutrofil, mengakibatkan kurangnya neutrofil ekstravaskuler pada
lesi periodontal. Namun, infiltrat padat leukosit mononuklear ditemukan di periodontal
lesions.170 Perhatikan peradangan jaringan jelas secara klinis (C) dan kehilangan tulang yang
luas terlihat pada pasien tersebut (D, panah) (Carranza, dkk.,2006 )
Chronic benign neutropenia pada anak-anak
Onset dari kondisi ini biasanya antara 6 hingga 20 bulan. Ada neutropenia sedang dengan
lymphocytosis absolut dan monocytosis. Sumsum tulang tampak normal dan neutropenia
dapat disebabkan oleh peningkatan kerusakan perifer.
Infeksi pyogenic pada kulit dan membran mukosa adalah ciri khas dari kondisi ini. Namun,
peningkatan jumlah monosit dalam kondisi ini dapat mengimbangi neutropenia dan dapat
memberikan daya tahan yang cukup terhadap infeksi.
Beberapa laporan kasus mengenai ciri rongga mulut dan periodontal dari kondisi ini telah
dibuat dan sebagian besar berhubungan dengan laki-laki usia 4-12 tahun. Terdapat gingivitis
5
berwarna merah terang, hiperplastik, dan oedematous yang mengenai free dan attached
gingiva sehingga gingiva mudah berdarah. Hal ini dapat mengakibatkan premature loss gigi
sulung akibat hilangnya tulang. Beberapa anak yang lebih tua menunjukkan rapidly
progressive periodontitis pada gigi-geligi permanen dengan generalized bone loss. Pada
sebagian besar kasus, usaha yang dlakukan untuk mengendalikan kondisi dengan perawatan
periodontal dinyatakan gagal dan early loss gigi sulung dan permanen tampaknya sulit untuk
dicegah.
Benign familial neutropenia
Benign familial neutropenia adalah kondisi autosomal dominant yang diturunkan. Terdapat
neutropenia sedang dan disertai monositosis. Sumsum tulang tampak normal dan kondisi
dapat diakibatkan oleh anomali dalam mekanisme pelepasan sumsum.
Laporan kasus pertama mengenai kondisi ini menggambarkan perubahan oral dan periodontal
pada laki-laki usia 14 tahun dengan kondisi ini gingivitis berwarna merah terang,
hiperplastik, oedematous, dan jaringan yang mudah berdarah. Ditemukan juga kehilangan
tulang disekitar molar pertama yang menunjukkan adanya rapidly progressive periodontitis.
Perawatan yang dilakukan adalah kontrol plak, scaling, dan obat kumur antiseptik tetap tidak
6
ada perawatan lanjutan jangka panjang yang dilaporkan. Laporan kasus lain mengenai 34
kasus dan 11 kontrol memberikan deskripsi serupa mengenai gambaran klinis dan juga
menunjukkan bahwa meski perawatan umum dan kebersihan mulut yang baik dapat
membantu mengendalikan kondisi periodontal tetapi tetap tidak dapat mencegah
perkembangannya.
Severe familial neutropenia
Ini adalah kondisi yang lebih berat dibanding bentuk benign dan diturunkan dalam bentuk
autosomal dominant. Terdapat neutropenia yang lebih jelas dan beberapa monositosis. Anak-
anak rentan terhadap infeksi berulang. Perubahan oral dan periodontal mirip dengan yang
dijelaskan diatas tetapi lebih berat dan prognosisnya lebih jelek.
Chronic idiopathic neutropenia
Chronic idiopathic neutropenia terjadi lebih banyak pada wanita. Ini adalah neutropenia
persisten dari lahir yang tidak bersifat siklik dan tidak tergantung pada riwayat keluarga.
Terdapat infeksi rekuren yang persistent selama hidup dari penderita. Penyebab dari kondisi
ini tidak dapat dipastikan tetapi mungkin dapat berupa abnormalitas maturasi dari granulosit
di dalam sumsum tulang yang dapat berhubungan dengan kelainan autoimmune.
Gambaran periodontal telah dilaporkan dalam dua laporan kasus Terdapat gingivitis yang
berat, oedematous, dan hiperplastik dengan kehilangan tulang dan kondisi yang tidak
berespon baik terhadap perawatan.
Abnormalitas Neutrofil
Telah tersedia banyak bukti yang memastikan bahwa penyebab gingivitis inflamatori dan
periodontitis adalah bakteri. Namun, banyak faktor dapat merubah respon host terhadap
infeksi mikrobial dan mempengaruhi konversi gingivitis menjadi periodontitis, demikian juga
dengan perkembangan penyakit periodontal. Tentu saja sistem pertahanan host memiliki efek
utama terhadap mikroflora oral dan menbentuk keseimbangan antara bakteri patogenik dari
plak gigi dan host selama proses pembentukan penyakit. Keseimbangan ini dapat berubah
oleh beberapa faktor seperti perubahan dalam flora dan/atau perubahan sistem pertahanan
host, perkembangan penyakit akan terus terjadi hingga keseimbangan dapat terbentuk
kembali.
Pemeran utama dalam mekanisme pertahan host adalah polymorphonuclear neutrophil
(PMN), yang ditunjuk sebagai baris pertama pertahanan host untuk memerangi infeksi
bakterial akut. Gambaran morfologis khas dari semua tahap gingivitis dan periodontitis
adalah akumulasi PMN di dalam jaringan ikat gingiva, junctional epithelium, dan gingival
crevice atau poket periodontal. Dengan adanya hubungan yang kuat antara PMN dan
7
mikroflora periodontal, tidaklah mengejutkan bahwa penurunan fungsi neutrofil dapat
menyebabkan peningkatan tingkat keparahan kerusakan periodontal. Bagian ini akan
membahas hubungan antara abnormalitas neutrofil dan penyakit periodontal.
TANDA DAN GEJALA NEUTROPENIA
Neutropenia akut dapat mengembangkan gejala selama beberapa hari atau bahkan jam.
Neutropenia penderita kronis dapat mengembangkan penyakit ini secara bertahap, tetapi
terpengaruh selama berbulan-bulan, bahkan bertahun-tahun. Neutropenia kronis akan sering
tidak menunjukkan gejala sampai infeksi terjadi. Neutropenia kronis akan sering tidak
menunjukkan gejala sampai infeksi set in Infeksi ini biasanya muncul di mulut, tenggorokan,
sinus, paru-paru, dan kulit. Beberapa gejala umum neutropenia diantaranya:
• Demam
• Sariawan
• Diare
• Rasa terbakar saat kencing
• Adanya pembengkakan dan/atau rasa sakit yang tidak lazim saat luka atau berlebihan
• Serak di tenggorokan
• Rasa sakir dan kemerahan pada luka
• Nafas yang tersengal-sengal
• Rasa dingin yang menggigil
• Infeksi telinga dan infeksi gusi, tonsilitis, abses kulit, dan bahkan penyakit periodontal.
Dalam beberapa kasus, infeksi yang mengancam jiwa atau sepsis dapat mengatur, harus
dirawat inap dan intravena antibiotik.
8
Gambar 2. Tanda dan gejala klinis serta gambaran histologis pasien dengan neutropenia
DIAGNOSA & EVALUASI PASIEN DENGAN NEUTROPENIA
Evaluasi dimulai dengan memastikan adanya neutropenia sesuai dengan standar
hitung neutrofil berdasarkan usia. Biasanya dibutuhkan perhitungan berulang untuk
menghilangkan kemungkinan adanya reduksi transien yang berhubungan dengan penyakit
virus akut, khususnya pada anak kecil. Apabila pasien ditemukan neutropenik, maka
perhitungan diferensial manual harus dilakukan dengan pemeriksaan sel darah secara
seksama, yang dapat menguatkan diagnosa. Penemuan yang signifikan seperti myeloblast
(menunjukkan adanya leukemia), sel darah merah yang berenukleasi (pergantian sumsum),
hypersegmented neutrophil (defisiensi B12 atau folat), nukleus yang sangat pycnotic di dalam
neutrofil (myelokathexis), atau granul yang sangat besar (Chediak-Higashi syndrome).
Penelaahan riwayat lengkap dapat menentukan onset neutropenia; jenis, frekuensi, dan
tingkat keparahan infeksi; konsumsi obat dan pemaparan bahan toksik; serta riwayat keluarga
akan adanya infeksi rekuren termasuk kematian anak.
Pemeriksaan fisik harus mencatat pertumbuhan dan perkembangan, kelainan fenotipe,
dan pola infeksi bakteri terutama keterlibatan membran mukosa, gingiva, kulit, membran
timpani, dan daerah perianal. Limfadenopati, hepatosplenimegali, dan abnormalitas lain juga
harus diperhatikan secara seksama. Keberadaan petechiae dan purpura yang menunjukkan
adanya thrombositopenia juga harus dipertimbangkan, yang dapat menunjukkan proses
perkembangan penyakit yang lebih luas.
9
Tingkat keparahan dan durasi neutropenia akan menentukan luasnya evaluasi
laboratorium. Apabila pasien ditemukan neutropenia pada saat atau sesaat setelah infeksi
virus, maka hitung sel darah lengkap harus diperloleh dalam waktu 2 hingga 4 minggu
setelahnya sehingga pemulihan ANC dapat dicatat. Pemeriksaan sumsum tulang biasanya
tidak diperlukan pada pasien yang memiliki neutropenia dengan onset akur dan tidak
mengalami infeksi dengan frekuensi yang tidak wajar. Sebaliknya, pasien yang memiliki
riwayat klinis infeksi rekuren sekunder terhadap neutropenia perlu diperiksa lebih dalam.
Hitung sel darah lengkap harus diperoleh dua kali seminggu selama 6 minggu untuk
menentukan apakah terdapat siklus 21 ± 4 hari yang membedakan cyclic neutropenia dari
congenital neutropenia berat. Pada kasus tertentu, neutrofil kurang dari 0.2 x 109/L pada titik
terendah dari siklus. Aspirasi sumsum tulang dan sitogenetik dari sumsum tulang diperlukan
untuk mengevaluasi elodysplasia / acute myelogenous leukemia, dan juga untuk menilai
morfologi seluler dan perluasan maturasi sel mieloid. Anak-anak dengan riwayat malabsorpsi
pada neutropenia harus diperiksa mengenai Shwachman-Diamond syndrome. Pasien-pasien
ini membutuhkan studi yang mengevaluasi enzim pankreatik dan evaluasi skeletal untuk
menilai kemungkinan adanya metaphyscal chrondrodysplasia. Semua anak-anak yang
mengalami neutropenia kronis dengan infeksi rekuren harus memiliki kurva pertumbuhan
yang diatur untuk mengenvaluasi efek infeksi rekuren terhadap pertumbuhan dan
perkembangan. Determinasi antibodi antinuclear, folat sel darah merah, dan serum B12
ditemukan pada pasien yang dicurigai mengalami penyakit vaskular kolagen atau defisiensi
nutrisi. Pemeriksaan immunologis yang lebih luas harus dilakukan apabila dicurigai adanya
immunidefisiensi, biasanya ditandai oleh adanya infeksi virus dan bakteri yang rekuren.
Pasien yang menunjukkan pancytopenia biasanya membutuhkan aspirasi sumsum tulang dan
biopsi. Studi sumsum tambahan termasuk pemeriksaan sitogenetik, analisa flow, dan
pewarnaan khusus untuk mendeteksi leukemia dan kelainan malignant lain diperlukan untuk
beberapa kasus tertentu. Pemilihan uji laboratorium akan ditentukan oleh durasi dan tingkat
keparahan neutropenia dan oleh penemuan yang diperoleh dari pemeriksaan fisik.
B. AGRANULOSITOSIS
Agranuositosis adalah neutropenia akut berat yang ditandai dengan menghilangnya
prekursor neutrofil di sumsum tulang dan penurunan hebat hitung granulosit di darah perifer.
Hitung jenis leukosit memperlihatkan tidak adanya neutrofil atau jumlah atau sel granulositik
kurang dari 500 hal ini dapat terjadi mendadak pada orang yang tampak normal , dan
terutama terjadi sebagai suatu reaksi obat idiosinkratik. Keadaan ini juga terjadi berkaitan
10
dengan proses autoimun atau infeksi-infeksi tertentu. Obat kadang-kadang mempengaruhi
kadar granulosit tanpa mempengaruhi unsur sumsum tulang yang lain, tetapi umumnya
jumlah sel darah merah dan/atau tromobosit juga berkurangAgranulocytosis ditandai dengan
reduksi jumlah granulosit yang beredar dan menyebabkan infeksi berat, meliputi lesi
ulcerative necrotizing pada mukosa mulut, kulit, dan gastrointestinal serta saluran
genitourinary. Bentuk yang lebih ringan dari penyakit ini disebut neutropenia atau
granulocytopenia.
Agranulositosis adalah keadaan yang sangat serius ditandai dengan jumlah leukosit
yang endah dan tidak adanya neutrofil.1 Agranilositosis ini merupakan gangguan langka yang
mengancam jiwa didefinisikan sebagai neutrofil mutlak yang kurang dari 0.56109/l. Laporan
tingkat kematian kasus adalah 5 - 16%. Lebih dari 70% kasus berkaitan dengan drugs.
Namun, sangat sedikit data yang tersedia tentang fitur klinis dan hematologi dari kondisi ini
Obat adalah penyebab paling umum dari agranulocytosis tetapi dalam beberapa kasus
penyebabnya tidak dapat dijelaskan. Agranulocytosis telah dilaporkan setelah administrasi
obat-obatan seperti aminopyrine, barbiturat dan derivatnya, derivat cincin benzene,
sulfonamid, gold salt, atau obat-obat yang mengandung arsen. Ini biasanya terjadi dalam
bentuk penyakit akut. Tetapi juga dapat dalam bentuk kronis atau periodik dengan siklus