NEUROPEPTÍDEOS

NEUROPEPTÍDEOSNEUROPEPTÍDEOS

Envolvidos na função Envolvidos na função hipofisária, hipotalâmica e em hipofisária, hipotalâmica e em

sinápses do SNCsinápses do SNC

SínteseSíntese

1-Retículo endoplasmático rugoso1-Retículo endoplasmático rugoso2-Sintetizado na forma de precursores, 2-Sintetizado na forma de precursores, carregando um peptídeo sinal.carregando um peptídeo sinal.3-Transportado para o lumem de organelas. 3-Transportado para o lumem de organelas. 4-Peptídeo sinal é removido por uma 4-Peptídeo sinal é removido por uma peptidase.peptidase.5-Transportado para o Golgi.5-Transportado para o Golgi.6- No Golgi são empacotadas em vesículas 6- No Golgi são empacotadas em vesículas secretórias (Large dense core vesicles secretórias (Large dense core vesicles LDCV)LDCV)

SecreçãoSecreção

Dois caminhos de secreçãoDois caminhos de secreção::

1- Via constitutiva-1- Via constitutiva- Peptídeos comuns de todas as células Peptídeos comuns de todas as células

são transportadas em vesículas de vida são transportadas em vesículas de vida media curta que se fundem com a media curta que se fundem com a membrana plasmática membrana plasmática constitutivamente. Não há necessidade constitutivamente. Não há necessidade de estimulação para a secreção.de estimulação para a secreção.

Secreção Secreção

Dois caminhos de secreção:Dois caminhos de secreção:

2- Via de secreção regulada2- Via de secreção reguladaTransportadas em Large dense core vesicles Transportadas em Large dense core vesicles

(LDCV) onde são concentradas e são (LDCV) onde são concentradas e são estocadas por longos períodos.estocadas por longos períodos.

A liberação é dependente de estimulação.A liberação é dependente de estimulação.

Todos os neuropeptídeos são estocados em Todos os neuropeptídeos são estocados em (LDCV).(LDCV).

Mecanismos de transporte dos Mecanismos de transporte dos neuropeptídeosneuropeptídeos

Os neuropeptídeos contém um domínio Os neuropeptídeos contém um domínio denominado “ sorting domain” – denominado “ sorting domain” – “domínio do destino” que determinaria “domínio do destino” que determinaria a rota do tráfico intracelular desse a rota do tráfico intracelular desse peptídeo.peptídeo.

Esse domínio também serve para Esse domínio também serve para definir a conformação e função do definir a conformação e função do neuropeptídeo.neuropeptídeo.

Papel da ClatrinaPapel da Clatrina

Os peptídeos passam por compartimentos Os peptídeos passam por compartimentos do trans-Golgi, envoltos por clastrina, e do trans-Golgi, envoltos por clastrina, e esse processo é necessário para o esse processo é necessário para o processamento do peptídeo.processamento do peptídeo.

Clatrina e sua proteína adaptadora estão Clatrina e sua proteína adaptadora estão envolvidas no destino, empacotamento e envolvidas no destino, empacotamento e maturação de peptídeos secretóriosmaturação de peptídeos secretórios..

Processamento e MaturaçãoProcessamento e Maturação

Quebra dos precursores gerando Quebra dos precursores gerando peptídeos secretorios por proteólise peptídeos secretorios por proteólise limitada.limitada.

Para isso o pH das vesiculas secretórias Para isso o pH das vesiculas secretórias tem que ser modificados para que tem que ser modificados para que ocorra a proteólise limitada.ocorra a proteólise limitada.

Distribuição das LDCVDistribuição das LDCV

Ao contrário das vesículas Ao contrário das vesículas sinápticas que estocam NT as sinápticas que estocam NT as LDCV estão distribuídas em LDCV estão distribuídas em regiões distantes da zona ativa regiões distantes da zona ativa o que fala a favor de uma o que fala a favor de uma liberação em regiões não liberação em regiões não especializadas.especializadas.

Exocitose em sítios não sinápticosExocitose em sítios não sinápticos..

1- peptídeos são encontrados nos 1- peptídeos são encontrados nos corpos celulares, axônios e também em corpos celulares, axônios e também em dendritos.dendritos.2- Terminais axonais contendo LDCV 2- Terminais axonais contendo LDCV não formam sinapses.não formam sinapses.3-LDCV podem estar ausentes dos 3-LDCV podem estar ausentes dos terminais axônicos.terminais axônicos.4-Inadequação entre projeções 4-Inadequação entre projeções peptidérgicas e receptores.peptidérgicas e receptores.

Liberação de NeuropeptídeosLiberação de Neuropeptídeos

A liberação de LDCV necessita de um A liberação de LDCV necessita de um estímulo maior que o necessário para a estímulo maior que o necessário para a liberação de NT.liberação de NT.

Liberação de NT envolve canais de CaLiberação de NT envolve canais de Ca++++ tipo N- tem pouca condutânciatipo N- tem pouca condutância

Liberação de Neuropeptídeos envolve Liberação de Neuropeptídeos envolve canais de Cacanais de Ca++++ tipo L- têm alta tipo L- têm alta condutância e alta frequência.condutância e alta frequência.

Extensão da AçãoExtensão da Ação

Os neuropeptídeos podem agir no local de Os neuropeptídeos podem agir no local de liberação em seus receptores mas podem se liberação em seus receptores mas podem se difundir para locais mais distantes.difundir para locais mais distantes.A neurocinina A persiste por 30 min após A neurocinina A persiste por 30 min após estimulação sugerindo que ela induz estimulação sugerindo que ela induz alterações duradouras na medula espinal, alterações duradouras na medula espinal, induzida por fatores nocivos.induzida por fatores nocivos.Neurônios peptidérgicos estão geralmente Neurônios peptidérgicos estão geralmente perto dos ventrículos, liberando o peptídeo perto dos ventrículos, liberando o peptídeo para o líquor que amplifica a açãopara o líquor que amplifica a ação. .

Coexistência entre Neuropeptídeos Coexistência entre Neuropeptídeos e Neurotransmissorese Neurotransmissores

Acetilcolina+ Substância PAcetilcolina+ Substância PAcetilcolina+ calcitonina, Acetilcolina+ calcitonina, somatostatinasomatostatinaGlutamato + Substância PGlutamato + Substância PGalanina + Neuropeptídeo YGalanina + Neuropeptídeo YCatecolaminas + Neuropeptídeo YCatecolaminas + Neuropeptídeo YGABA+ tirosina hidroxilaseGABA+ tirosina hidroxilaseSerotonina + TRHSerotonina + TRH

NeuropeptídeosNeuropeptídeos

Fatores tróficosFatores tróficos:: insulina NGF, BDNF, NT3, NT4insulina NGF, BDNF, NT3, NT4SomatostatinaSomatostatinaNeuropeptídeo YNeuropeptídeo YVasoativo Intestinal polipeptídeo Vasoativo Intestinal polipeptídeo (VIP)(VIP)VasopressinaVasopressinaOcitocinaOcitocinaCininasCininasAngiotensinaAngiotensinaHormônios da hipófiseHormônios da hipófise

HipófiseHipófise

NeurohipófiseNeurohipófise- posterior ou neuronal (origem - posterior ou neuronal (origem no assoalho do Hipotàlamo e conectada a ele)no assoalho do Hipotàlamo e conectada a ele)

AdenohipófiseAdenohipófise –anterior ou distal, origem não –anterior ou distal, origem não neuronal (células embrionárias do teto da boca)neuronal (células embrionárias do teto da boca)

Porção Intermediária-Porção Intermediária- origem não neuronal origem não neuronal (células do teto da boca)(células do teto da boca)

Neurohipófise ou PituitáriaNeurohipófise ou Pituitária

Secreta hormônios na circulaçãoSecreta hormônios na circulação

Dois hormônios – polipeptídeos contendo 9 Dois hormônios – polipeptídeos contendo 9 aminoácidos unidos por pontes dissulfeto.aminoácidos unidos por pontes dissulfeto.

OcitocinaOcitocina

VasopressinaVasopressina

Função dos hormônios de Função dos hormônios de neurohipófiseneurohipófise

OcitocinaOcitocina- Contração do útero –parto- Contração do útero –parto

Ejeção de leite das glândulasEjeção de leite das glândulas

mamárias mamárias

VasopressinaVasopressina- Hormônio anti-diurético- Hormônio anti-diurético

conservação de Hconservação de H22O pelo rimO pelo rim

Controle da pressão arterial Controle da pressão arterial

Hormônios da AdenohipófiseHormônios da Adenohipófise

GH-GH- hormônio do crescimentohormônio do crescimentoSomatomedinaSomatomedina- mediador do GH no figado- mediador do GH no figadoProlactinaProlactina-- Produção de Leite Produção de LeitePIF-PIF- Fator de inibição da Prolactina Fator de inibição da ProlactinaTSH-TSH- hormônio estimulante da tiróide hormônio estimulante da tiróideLH-LH- hormônio luteinizante hormônio luteinizanteFSH-FSH- hormônio folículo estimulante hormônio folículo estimulanteCGCG-- gonadotrofina coriônica gonadotrofina coriônicaACTHACTH-- adrenocórtico trófico adrenocórtico tróficoααMSH-MSH- hormônio estimulante de melanócitos hormônio estimulante de melanócitos


1-GH-1-GH- aumenta a síntese protêica (síntese noturna) induz aumenta a síntese protêica (síntese noturna) induz síntese de síntese de SomatomedinaSomatomedina

2-2-ProlactinaProlactina-- aumenta a síntese protêica aumenta a síntese protêica3-TSH-3-TSH- aumenta vascularização da tiroide, aumenta a aumenta vascularização da tiroide, aumenta a

síntese de T3 e T4síntese de T3 e T44-LH-4-LH- maturação do folículo, induz a produção de maturação do folículo, induz a produção de

progesterona nos ovários e testosterona pelo testículoprogesterona nos ovários e testosterona pelo testículo5-FSH-5-FSH- crescimento do folículo crescimento do folículo 6-CG6-CG-- induz produção de estrógeno e progesterona pela induz produção de estrógeno e progesterona pela

célula ovocélula ovo7-ACTH7-ACTH-- controla a medula da glândula adrenal- cortisol controla a medula da glândula adrenal- cortisol8-8-ααMSH-MSH- produção de melanina produção de melanina


Podem ser secretados pela parte Podem ser secretados pela parte intermediária da Hipófiseintermediária da Hipófise

7-ACTH7-ACTH-- controla a medula da glândula controla a medula da glândula adrenal- cortisoladrenal- cortisol

8-8-ααMSH-MSH- produção de melanina produção de melanina

ADENOHIPÓFISEADENOHIPÓFISE

Não pertence ao cérebroNão pertence ao cérebro

Controlada pelo hipotálamoControlada pelo hipotálamo

GnRHGnRH- gonadotropin releasing hormone- gonadotropin releasing hormone

CRH-CRH- corticotropin releasing hormone corticotropin releasing hormone

GHRHGHRH- growth hormone releasing - growth hormone releasing hormonehormone

TRH-TRH- tryrotropin releasing hormone tryrotropin releasing hormone

Centros cerebrais

Hipotátamo

adenohipófise

Orgões endócrinos

Tecidos alvos

Tecidos alvos

ACTH, TSH, LH, FSHGH

Corticesteróides, T3, T4, Estrógeno progesterona

(-)

(-)

Síntese dos hormôniosSíntese dos hormônios

SínteseSíntese - Os hormônios polipeptídicos são - Os hormônios polipeptídicos são sintetizados como proteínas no RE e sintetizados como proteínas no RE e processados em grânulos secretórios ao longo processados em grânulos secretórios ao longo do transporte axonal.do transporte axonal.

InativaçãoInativação- Recaptação- Recaptação Inativação por enzimasInativação por enzimas específicas de neurônios específicas de neurônios e gliae gliaQuando NT-Quando NT- liberados pelo potencial de ação liberados pelo potencial de ação

Neuropeptideos opióidesNeuropeptideos opióides

Ópio- morfina -dor e diarréiaÓpio- morfina -dor e diarréia

Receptores Hughes, 1975Receptores Hughes, 1975

Met-encefalina-Met-encefalina- Tyr-Gly-Gly- Phe-Met Tyr-Gly-Gly- Phe-Met

Leu-encefalina-Leu-encefalina- Tryr-Gly-Gly-Phe-Leu Tryr-Gly-Gly-Phe-Leu

Receptores (metabotrópicos)Receptores (metabotrópicos)

μμ morfina morfina μμ 1, 1, μμ 2, 2, μμ 3 3

KappaKappa – ketocyclazicine e dinorfina – ketocyclazicine e dinorfina

SigmaSigma – n-allylnormetazocine– n-allylnormetazocine

Delta Delta – encefalinas– encefalinas

EpsilonEpsilon-- beta endorfinas beta endorfinas

Distribuição dos receptoresDistribuição dos receptores

μμ – – Lâminas corticais I e IV, caudado putamem, Lâminas corticais I e IV, caudado putamem, amigdala, tálamo, núcleos da rafe, hipotálamo, amigdala, tálamo, núcleos da rafe, hipotálamo, hipocampohipocampo

ΔΔ-- Lâmina cortical II, III e V, caudado putamen, Lâmina cortical II, III e V, caudado putamen, amigdala, bulbo olfatórioamigdala, bulbo olfatório

КК-- lâmina cortical V e VI, caudado putamem, lâmina cortical V e VI, caudado putamem, amigdala, tálamo, hipotálamo, hipocampo, amigdala, tálamo, hipotálamo, hipocampo, substância negra substância negra

Precursores –Lobo Intermediário Precursores –Lobo Intermediário da Hipófiseda Hipófise

POMC-POMC- (proopiomelanocortina) (proopiomelanocortina)

αα-endorfina-endorfina

ββ-endorfina-endorfina

δδ- endorfina- endorfina

PROENCEFALINAPROENCEFALINA

Met-encefalinaMet-encefalina

Leu-encefalinaLeu-encefalina

precursoresprecursores

PRODINORFINAPRODINORFINA

αα neo-dinorfina neo-dinorfina

ββ neo-dinorfina neo-dinorfina

Dinorfina ADinorfina A

LeumorfinaLeumorfina

Dinorfina BDinorfina B

βMSH

β LPH

β endorfinaδLPH

ACTH

αMSH

peptídeo terminal

δMSH

sinal

Lys-LysLys-ArgLys-LysArg-lysLys-Arg

Lys-ArgLys-ArgArg-Lys Arg-Lys

MSH- hormônio estimulante de melanócitosACTH- adrenocorticotróficoLPH- Hormônio lipotrófico

POMC

PROENCEFALINA A

SINAL met-encef met-encefmet-encef

Met-encefMet-encef

Met-encefLeu-encef

Ligações hidrolisadas

Lys-Lys

Lys-Arg

Arg-Arg

Proteólise limitada

PROENCEFALINA B

SINAL Leu-encefLeu-encef

Leu-encef

Ligações hidrolisadas

Lys-Lys

Lys-Arg

Arg-Arg

Proteólise limitada

Leu-morfinadinorfinadinorfina

Ação dos NeuropeptídeosAção dos Neuropeptídeos

Agem como neurotransmissoresAgem como neurotransmissores

Influenciam a sinápse:Influenciam a sinápse:

a)a) Controlam tempo de libearação de NTControlam tempo de libearação de NT

b)b) Afetam a recaptaçãoAfetam a recaptação

c)c) Afetam a biossíntese de NTAfetam a biossíntese de NT

d)d) Alteram a sensibilidade de receptoresAlteram a sensibilidade de receptores

e)e) Mudam a resistência elétrica da membranaMudam a resistência elétrica da membrana

f)f) Alteram processos metabolismo celularAlteram processos metabolismo celular

AÇÃO FISIOLÓGICASAÇÃO FISIOLÓGICAS

Função similar à morfinaFunção similar à morfina

Percepção da dorPercepção da dor

Regulação respiratóriaRegulação respiratória

Controle de temperaturaControle de temperatura

TolerânciaTolerância

DependênciaDependência

Comportamento sexualComportamento sexual

AÇÃO FISIOLÓGICASAÇÃO FISIOLÓGICAS

Função diuréticaFunção diurética

MemóriaMemória

Estimulam GHEstimulam GH

Estimulam ACTH e prolactinaEstimulam ACTH e prolactina

Diminuem tirotrofinasDiminuem tirotrofinas

Diminuem LH e FSHDiminuem LH e FSH

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