Aus der Neurologischen Klinik des Knappschaftskrankenhauses Bochum - Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Uwe Schlegel Neurologische Komplikationen nach intrathekaler Gabe von liposomalem Cytarabin in Kombination mit einer systemischen Polychemotherapie bei primärem ZNS-Lymphomen Kumulative Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Kathrin Ostermann aus Bochum 2011
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Neurologischen Klinik des Knappschaftskrankenhauses Bochum · Schlussfolgerung: Ein Conus/Cauda-Syndrom ist eine schwere potenzielle Nebenwirkung von intrathekal verabreichtem liposomalem
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Transcript
Aus der
Neurologischen Klinik
des Knappschaftskrankenhauses Bochum
- Universitätsklinik -
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. Uwe Schlegel
Neurologische Komplikationen nach intrathekaler Gabe
von liposomalem Cytarabin in Kombination mit
einer systemischen Polychemotherapie
bei primärem ZNS-Lymphomen
Kumulative
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von Kathrin Ostermann
aus Bochum 2011
Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla
Referent: Prof. Dr. med. U. Schlegel
Korreferent: Prof. Dr. med. C. Haase
Tag der mündlichen Prüfung: 18.10.2011
Abstract
Ostermann
Kathrin
Neurologic complications after intrathecal liposomal cytarabine in combination with
systemic polychemotherapy in primaryCNS lymphoma
Problem: Über neurotoxische Komplikationen nach intrathekaler Gabe von liposomalem
Cytarabin (DepoCyte®) im Rahmen einer Polychemotherapie war kasuistisch und in
kleinen Serien berichtet worden. Ziel der vorliegenden prospektiven Fallsammelserie war
es, die Neurotoxizität von intrathekal verabreichtem liposomalen Cytarabin im Rahmen
einer Polychemotherapie bei Patienten mit primären ZNS-Lymphom zu untersuchen.
Patienten und Methode: Untersucht wurden Patienten mit einem primärem ZNS-
Lymphom, die mit einer Hochdosis-Methotrexat- und Cytarabin-basierten
Polychemotherapie behandelt wurden. Diese Polychemotherapie beinhaltete 6 geplante
Gaben von liposomalem Cytarabin (50 mg intrathekal alle 3 Wochen). Zwischen Mai 2005
und Februar 2009 wurden diese Patienten prospektiv bezüglich neurotoxischer
Nebenwirkungen beobachtet.
Ergebnis: Zwischen Mai 2005 und Februar 2009 wurden insgesamt 149 Gaben von
liposomalem Cytarabin 33 Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom intrathekal
verabreicht. Sieben (21%) dieser Patienten entwickelten ein inkomplettes Conus
medullaris/Cauda equina-Syndrom mit einer Urin- (6 Patienten) und Stuhlinkontinenz (3
Patienten). Ein Patient entwickelte eine lumbosakrale polyradikuläre Parese. Die
geschilderte Symptomatik bildete sich in der Nachbeobachtungszeit von 9 bis 33 Monaten
nur inkomplett zurück. Ein Patient erlitt zudem einen epileptischen Anfall ohne andere
erkennbare Ursachen. Eine Kernspintomographie des lumbalen Myelons wurde bei sechs
Patienten durchgeführt. Hier ergaben sich weder Hinweise auf eine leptomemenigeale
Infiltration des primären ZNS-Lymphoms als Ursache der klinischen
Beschwerdesymptomatik noch auf das Vorliegen einer Arachnoiditis.
Liquoruntersuchungen konnten bei sechs Patienten durchgeführt werden. Eine
Zellzahlerhöhung konnte bei keinem Patienten nachgewiesen werden, jedoch zeigten sich
erhöhte Werte des Totalproteins bei vier Patienten.
Schlussfolgerung: Ein Conus/Cauda-Syndrom ist eine schwere potenzielle
Nebenwirkung von intrathekal verabreichtem liposomalem Cytarabin im Rahmen einer
Hochdosis-Methotrexat und Cytarabin-basierten Polychemotherapie.
Meinen Eltern
Danke, dass Ihr mich soweit gebracht habt!
Meinem Mann
Endlich!
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Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
1.1 Primäre Lymphome des zentralen Nervensystems (PCNSL)
1.2 Therapie des PCNSL
1.2 Liposomales Ara-C – Aufbau und Wirkungsweise
1.3 Aktuelle Datenlage
2. Zielsetzung der Arbeit
3. Patienten und Methode
4. Ergebnisse
5. Diskussion
6. Literatur
7. Anhang
Danksagung
Lebenslauf
Eingebundene Veröffentlichung
6
1. Einleitung
Die vorliegende Arbeit untersuchte prospektiv das Auftreten von neurotoxischen
Nebenwirkungen nach intrathekal verabreichtem liposomalem Cytarabin (Ara-C)
(DepoCyte®) im Rahmen einer Methotrexat (MTX)- und Ara-C-basierten
Polychemotherapie bei Patienten mit primärem ZNS-Lymphom.
1.1 Primäre Lymphome des zentralen Nervensystems (PCNSL)
Das primäre Lymphom des zentralen Nervensystems (PCNSL) ist definiert als
extranodales, diffuses Non-Hodgkin-Lymphom, welches sich primär und
ausschließlich im zentralen Nervensystem, den Meningen sowie intraokulär
manifestiert. Andere extraneurale Manifestationen sind ein Ausschlusskriterium für
ein PCNSL. Es handelt sich fast ausschließlich um Lymphome vom B-Zell-Typ
(Batchelor und Loeffler, 2006; Morris und Abrey, 2009). Primäre ZNS-Lymphome
manifestieren sich am häufigsten als parenchymatöser Tumor, der in über 60%
der Fälle supratentoriell lokalisiert ist (Küker et al., 2005). In etwa 20 bis 30% ist in
der Liquordiagnostik ein Befall der Leptomeningen festzustellen, bei ca. 10 bis
20% ein okulärer Befall (Glaskörper oder Chorioretina) (DeAngelis, 2001;
Gavrilovic et al., 2005).
1.2 Therapie des primären ZNS-Lymphoms
Bis Ende der achtziger Jahre galt die Strahlentherapie als Standardbehandlung
der primären ZNS-Lymphome. Die Prognose von Patienten, die mit einer
alleinigen Ganzhirnbestrahlung behandelt wurden, war mit einem medianen
Überleben von 12 bis 18 Monaten schlecht (Nelson, 1999). Um die
Behandlungsergebnisse zu verbessern, wurden verschiedene Therapieprotokolle
entwickelt, die eine Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie beinhalteten.
Mit Hochdosis MTX-basierten Chemotherapieprotokollen mit oder ohne
Strahlentherapie konnten mediane Überlebenszeiten von mehreren Jahren
7
erreicht werden (Gavrilovic et al., 2006; Pels et al., 2003). In Rahmen einer
multizentrischen Pilot-/Phase II-Studie wurden zwischen 1995 und 2001 65
Patienten mit einer systemischen MTX- und Ara-C-basierten Polychemotherapie
behandelt. Zur Mitbehandlung des Liquorkompartiments beinhaltete dieses
Protokoll die intraventrikuläre kombinierte Gabe von MTX, Ara-C und Prednisolon
über ein Ommaya-Reservoir. Die mediane Überlebenszeit lag bei 50 Monaten, ein
dauerhaftes Therapieansprechen konnte bei knapp über 50% der jüngeren
Patienten (60 Jahre und jünger) erreicht werden (Juergens et al., 2010). Im
Rahmen der Pilot-/Phase II-Studie traten jedoch bei 19% der Patienten Infektionen
des Ommaya-Reservoirs auf, die zwar alle behandelbar waren, jedoch das gute
Ergebnis der Studie überschatteten und den Stellenwert dieses Behandlungsteiles
anzweifeln ließen (Pels et al., 2003). Daher wurde nachfolgend eine weitere
Phase II-Studie für Patienten unter 60 Jahren durchgeführt, die neben
unveränderter systemischer Polychemotherapie keine intraventrikuläre Therapie
mehr vorsah. Diese Studie musste im November 2005 aufgrund einer hohen Rate
von Frührezidiven beendet werden. Daher wurde vermutet, dass das nicht lokal
mitbehandelte Liquorkompartiment als Reservoir für Tumorzellen dienen könnte.
Die effektive Mitbehandlung des Liquorkompartiments schien daher sinnvoll und
notwendig für die Verhinderung von Frührezidiven (Pels et al., 2009).
Aufgrund der hohen Rate von Reservoir-Infektionen schien eine Rückkehr zur
intraventrikulären Therapie nicht sinnvoll. Im November 2005 wurde eine neue
Studie initiiert, welche neben einer systemischen hochdosierten MTX- und Ara-C-
basierten Polychemotherapie die intrathekale Gabe von liposomalem Ara-C
(DepoCyte®) vorsah. Die Applikation erfolgte einmal pro Therapiezyklus im
Rahmen einer lumbalen Liquorpunktion (Details des Chemotherapieprotokolls sind
in Tabelle 1 dargestellt).
1.3 Liposomales Ara-C – Aufbau und Wirkungsweise
Ara-C ist ein zellzyklus-phasenspezifischer antineoplastischer Wirkstoff, der die
Zellen nur während der S-Phase der Zellteilung beeinflusst. Intrazellulär wird Ara-
C in Ara-C-5'-triphosphat (ara-CTP), den wirksamen Metaboliten, umgewandelt.
Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig bekannt, doch offenbar wirkt ara-
CTP primär durch Hemmung der DNA-Synthese. Für zellzyklusphasenspezifische
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Antimetaboliten ist die Expositionsdauer der neoplastischen Zellen bei
zytotoxischen Konzentrationen ein wichtiger Faktor zur Bestimmung der
Wirksamkeit eines Arzneimittels.
Liposomales Ara-C (DepoCyte®) ist eine Ara-C-Formulierung (DepoFoam) mit
verzögerter Wirkstofffreisetzung, die für die direkte Anwendung im Liquor
vorgesehen ist. Die DepoFoam-Partikel bestehen aus multivesikulären Liposomen
mit mehreren nicht-wässrigen konzentrischen Kammern verbunden durch ein Netz
von Lipidmembranen, die sich nach der Injektion langsam zersetzen. Vorteil ist
eine sukzessive Freisetzung des Ara-Cs. Daraus resultiert eine etwa 40mal
längere Wirkstoffexposition als nach Gabe von freiem Ara-C (Chamberlain et al.,
1995; Kim et al., 1993).
Bei Patienten mit einer Meningeois lymphomatosa oder neoplastica konnte
gezeigt werden, dass die zweiwöchentliche Gabe von liposomalem Ara-C nicht
weniger effektiv war als die Standardgabe von freiem Ara-C zweimal pro Woche
über den Zeitraum von einem Monat (Glantz et al., 1999, Jaeckle et al., 2002).
Glantz und Kollegen konnten zudem eine signifikant höhere Ansprechrate von
liposomalem Ara-C (DepoCyte®) zeigen (Glantz et al., 1999).
1.4 Aktuelle Datenlage
Über die Therapie mit liposomalem Ara-C (DepoCyte®) als Behandlung oder
Prophylaxe verschiedener leptomeningealer Tumore existieren mehrere, auch
größere Fallserien (Garcia-Marco et al., 2009; Kripp und Hofheinz, 2008; Rueda
Dominguez et al., 2005).
Über die zusätzliche Therapie mit intrathekal verabreichtem liposomalem Ara-C im
Rahmen einer systemischen Hochdosis-MTX- und Ara-C-basierten
Chemotherapie und deren möglicher Nebenwirkungen gibt es bislang jedoch nur
wenige Daten.
Jabbour und Kollegen berichteten 2007 über relevante neurotoxische
Nebenwirkungen nach prophylaktischer intrathekaler Gabe von 50 mg
liposomalem Ara-C in Kombination mit einer Hochdosis-MTX- und Ara-C-basierten
Chemotherapie bei Patienten mit einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL). 5
9
von 31 Patienten (16%) entwickelten signifikante neurotoxische Nebenwirkungen
in Form von epileptischen Anfällen, Papillenödemen, einer Cauda equina-
Symptomatik (2 Patienten) sowie einer letal verlaufenden Encephalopathie
(Jabbour et al., 2007).
In einer weiteren Fallserie wurden 6 Patienten nach einer allogenen
Stammzelltransplantation bei hämatologischer Grunderkrankung (Akute
Tabelle A 1 Modifiziertes Bonner Protokoll für Patienten ≥ 60 Jahre bis zu 75 Jahren Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6 Tag 7
Zyklus A1/A2
Methotrexat 3 g/m² i.v. / 24h X
Vincristin 1,5 mg/m² i.v., max. 2 mg
X
Ifosfamid 800 mg/m² i.v. / 1h X X X X
Liposomales Ara-C 50 mg i.t. X
Dexamethason 2 x 4 mg p.o. (A1)
X X X X X
Dexamethason 10 mg/m² p.o. (A2)
X X X X X
Zyklus B1/B2
Methotrexat 3 g/m² i.v. / 24h X
Vincristin 1,5 mg/m² i.v., max. 2 mg
X
Procarbazin 100 mg/m² p.o. X X X X X
Liposomales Ara-C 50 mg i.t. X
Dexamethason 2 x 4 mg p.o. (B1)
X X X X X
Dexamethason 10 mg/m² p.o. (B2)
X X X X X
Zyklus C1/C2
Ara-C 3 g/m² i.v. / 3h X X
Vindesin 3 mg/m² i.v., max. 5 mg X
Liposomales Ara-C 50 mg i.t. X
Dexamethason 10 mg/m² p.o. X X X X X
i.v. = intravenös; i.t. = intrathekal; p.o. = per os
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Tabelle A 2 Charakteristika der 8 Patienten mit neurotoxischen Nebenwirkungen nach intrathekaler Gabe von liposomalem Ara-C (DepoCyte®) in Kombination mit systemischer Polychemotherapie
Patient Alter (J) / Geschlecht (m/w)
Symptome Beginn der Symptome
Myelon- MRT
Liquor-analyse
Follow-up-Zeit (Monate )
Outcome
1 64 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urininkonti-nenz und lumbosakralen Schmerzen
5 Monate nach dem 6. Zyklus
Normal Zellzahl und TP normal (3 Monate später)
10 Inkomplette Rückbildung
2 71 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urin- u. Stuhl-inkontinenz
1 Monat nach dem 6. Zyklus
Normal Nicht durch-geführt
30 Inkomplette Rückbildung
3 56 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urin- u. Stuhl-inkontinenz, lumbosakrale Schmerzen, einmaliger epileptischer Anfall nach der 5. Gabe
3 Wochen nach dem 5. Zyklus
(Anfall nach der 5. Gabe)
Normal Normale Zellzahl TP erhöht (57 mg/dl)
19 Keine Rückbildung
4 65 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urin-inkontinenz
2 Wochen nach dem 5. Zyklus
Nicht durch-geführt
Normale Zellzahl TP erhöht (56 mg/dl)
9 Inkomplette Rückbildung
5 67 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urin- inkontinenz
2 Monate nach dem 6. Zyklus
Normal (ohne KM)
Normale Zellzahl TP erhöht (66 mg/dl)
22 Keine Rückbildung
6 64 / m Lumbosakrale polyradikuläre Parese
2 Wochen nach dem 5. Zyklus
Normal Normale Zellzahl TP erhöht (58 mg/dl)
15 Inkomplette Rückbildung
7 70 / w Conus-/Cauda - Syndrom mit Urin- u. Stuhl- inkontinenz
1 Woche nach dem 5. Zyklus
Normal Zellzahl und TP normal
11 Inkomplette Rückbildung
8 45 / m Schwere lumbosakrale Schmerzen
Nach dem 2. Zyklus
Nicht durch-geführt
Zellzahl und TP normal
20 Gute komplette Rückbildung
TP = Totalprotein im Liquor; KM = Kontrastmittel
Danksagung
Ich danke meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. U. Schlegel für die freundliche
Überlassung des Themas, die fachliche Betreuung sowie seine Geduld bis zur
Fertigstellung dieser Arbeit.
Ich danke Herrn PD Dr. H. Pels für seine fachliche und jederzeit geduldige Hilfe.
Ich danke Frau Simone Middelhauve und Frau Anke Pox für ihre kompetente und
schnelle Hilfe bei der Datenerhebung.
Ich danke meinem Mann Henrik, der mich jederzeit unterstützt und an vielen
Abenden schlechte Launen ertragen hat – insbesondere bei der technischen
Fertigstellung dieser Arbeit. Endlich.
Und nicht zuletzt danke ich meinen Eltern, ohne die mein Studium und meine
Doktorarbeit niemals möglich gewesen wären. Sie haben in jeder Hinsicht die
Grundsteine für meinen Weg gelegt.
Lebenslauf
Name Kathrin Ostermann
Geburtsname Specht
Geburtsdatum 26.10.1979
Geburtsort Bochum
Familienstand verheiratet
Nationalität Deutsch
1986-1990 GGS Bonhoefferstraße in Bochum
1990-1999 Gymnasium am Ostring in Bochum
1999 Abitur
1999-2001 Studium der Humanmedizin an der Georg-August-
Universität Göttingen
2001-2006 Studium der Humanmedizin an der Johannes-
Gutenberg-Universität Mainz
2006 Ärztliche Prüfung und Approbation
Seit 07/2006 Assistenzärztin Neurologische Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer
Seit 01/2011 Assistenzärztin Psychiatrische Universitätsklinik LWL-
Klinik Bochum
CLINICAL STUDY – PATIENT STUDY
Neurologic complications after intrathecal liposomal cytarabine
in combination with systemic polychemotherapy in primary CNS
lymphoma
Kathrin Ostermann • Hendrik Pels •
Annika Kowoll • Jan Kuhnhenn • Uwe Schlegel
Received: 28 July 2010 / Accepted: 20 September 2010
� Springer Science+Business Media, LLC. 2010
Abstract Intrathecal application of liposomal cytarabine
(Ara-C) (DepoCyte�) has been associated with neurotox-
icity when applied as part of a polychemotherapy regimen.
Patients with primary central nervous system lymphoma
treated with high-dose systemic methotrexate (MTX)- and
Ara-C-based polychemotherapy including six cycles of
liposomal Ara-C (50 mg intrathecally every 3 weeks) were
prospectively monitored for neurotoxic side-effects.
Between November 2005 and February 2009, 149 intra-
thecal applications of liposomal cytarabine (DepoCyte�)
were carried out in 33 patients, 7 (21%) of whom devel-
oped an incomplete conus medullaris/cauda equina syn-
drome with incontinence for bladder (6) and bowel
function (3) or lumbosacral polyradicular paresis (1),
resolving only incompletely over a follow-up period of
9–30 months. In six of these seven patients, lumbosacral
magnetic resonance imaging (MRI) was negative for lep-
tomeningeal infiltration or arachnoiditis. Cerebrospinal
fluid (CSF) analysis performed in six of these seven
patients showed normal cell count in all and increased total
protein in four of them. One patient among these seven
suffered a seizure without other identifiable causes. Conus/
cauda syndrome has to be considered as a serious potential
neurotoxic side-effect in patients receiving liposomal
Ara-C as part of a multimodal regimen including high-dose