NEUROBIOLOGIA DELL’AUTISMO Maria Luisa Scattoni Istituto Superiore di Sanità
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
NEUROBIOLOGIA DELL’AUTISMO
Maria Luisa ScattoniIstituto Superiore di Sanità
Neuropsychopharmacology Reviews (2012) 37, 196-212
Disturbi dello Spettro Autistico
Symptoms or biomarkers that are not required
for an ASD diagnosis but are more common in ASD
than in the general populations
Disturbi dello Spettro AutisticoEziologia ancora sconosciuta
COMPONENTE
AMBIENTALE
COMPONENTE
GENETICA
DISTURBI
DELLO
SPETTRO
AUTISTICO
Residential proximity to freeways
Parental Occupational Exposures
Polybrominated diphenyl ethers
SHANK3NLG4CNTNAP2
Fattori ambientali:1. Età dei genitori (Sanders et al., Nature 2012; Reichenberg et al., Arch Gen
Psychiatry 2006)
2. Basso peso alla nascita (Eaton 2001)
3. Parti multipli (distanza tra le nascite minore di 12 mesi; Cheslack-Postava et al, 2011)
4. Infezioni materne durante la gravidanza (Virus della
rosolia, influenza e citomegalovirus)
5. Contaminanti chimici ai quali la madre e/o ilneonato viene esposto [alcool etilico, acido valproico (farmaco
antiepilettico), talidomide (farmaco tranquillante ed antiematico; organofosfati ]
Hallmayer et al, Archives of General Psychiatry 2011:
Concordanza del 60% nei gemelli monozigoti
Concordanza del 35% nei gemelli dizigoti
Analisi di Linkage indicano molti geni coinvolti, inclusi:
Engrailed-2, Neuroligin, neurexin, SHANK3, FOXP2, WNT2, HOXA1, CHD8,
SCN2A, KATNAL2, GRIN2B, DYRK1A e neuropeptidi implicati neicomportamenti sociali e affiliativi (Ossitocina, Vasopressina)
CAUSE DEI DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO: SIGNIFICATIVA COMPONENTE GENETICA
1
High risk infants
Baby Siblings Research Consortium Study
finanziato da AUTISM SPEAKS
- 12 siti negli Stati Uniti
- 664 bambini ad alto rischio reclutati e seguiti fino ai 36 mesi
- 132 bambini diagnosticati con DSA (41% autismo; 59%con Disturbi generalizzati dello sviluppo non altrimentispecificati)
RISCHIO SALITO AL 18% (25.9% nei maschi e 9.6% nelle femmine)
La complessità della genetica
alla base dei DSA:2193 genes (99 syndromic autism related genesand 2135 non-syndromic autism related genes),4617 Copy Number Variations (CNVs) and 158linkage regions associated with ASD
Holt and Monaco, EMBO Mol Med. 2011Betancur C. Brain Res. 2011
Genes showing association with ASD
ASD genes
ASD candidates
Mendelian Syndromes
Rare variants: 1% of cases
Common Alleles
12p13.33 (CACNA1C) Timothy Syndrome15q11.2 (UBE3A) Angelman SyndromeXq27.3 (FMR1) Fragile X Syndrome
increase in risk for ASDs
2p16.3 (NRXN1) ASD, ID, language delay, SCZ3p13 (FOXP1) ID, ASD22q13.33 (SHANK3) ASDXp22.32-p22.31 (NLGN4X) ASD, ID, TS, ADHDXq13.1 (NLGN3) ASD
1q42.2 (DISC1)7q22.1 (RELN)7q36.3 (EN2)
“One-to-many” phenomenon
Identical highly penetrant variants in differentindividuals carry large effects but for a wide rangeof outcomes, including ASD, epilepsy, intellectualdisability and schizophrenia
“Many-to-one” relationship
The number of genes predicted to carry risk forASD has steadily increased (now reaching well intohundreds) with no single locus accounting formore than 1% of cases
Stuart, the older but smaller of the twobrothers, can speak. But he’s still verylimited in how he communicates.
Timmy is non-verbal and tends to wanderthe house searching for things to “getinto”.
Famiglia con una mutazione nel gene NLG 4
Analisi dei trascritti (trascrittomica)
Voineagu I et al. Nature, 1-5 (2011)
New Tool Predicts Autism Risk GenesA computational technique will help scientists to better identify genes, developmental stages of the brain, and cellular functions implicated in the disorder
Scientists at the Simons Foundation andPrinceton University have developed acomputational technique that can sift throughmore than 25,000 genes in the human genomeand rank them based on the probability thatthey are associated with autism spectrumdisorder (ASD). The tool identified hundreds ofpreviously unreported candidate autism riskgenes, along with networks, cellular functionsand developmental stages of the brain thatplay a role in ASD.
Krishnan A*, Zhang R*, Yao V, Theesfeld CL, Wong AK, Tadych A,Volfovsky N, Packer A, Lash A, Troyanskaya OG.(2016) Genome-wideprediction and functional characterization of the genetic basis ofautism spectrum disorder. Nature Neuroscience.
A total of 21 university-affiliated clinical sites
SPARK will collect information and DNA for genetic analysis from 50,000 individuals with
autism — and their families
Alterazioni nel Sistema Immunitario
2
Goines PE, Ashwood P, Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): Possible role of the environment, Neurotoxicol Teratol (2012)
Infiammazione materna durante la gravidanza (infezioni virali o batteriche)
Elevati livelli di citochine proinfiammatorie circolanti
La barriera emato-encefalica del feto sviluppa le sue proprietà di
“esclusione” principalmente in risposta alla cascata del segnale Wnt/b-catenina degliastrociti perivascolari
PURTROPPO numerose molecole che partecipano a questa cascata sono codificate dageni considerati fattori di suscettibilità all’autismo:
ENGRAILED 2: regola la sensibilità a fattori esogeni che attraversano la placenta dallacircolazione materna (Benayed et al., Am J Hum Genet 2005)
MET receptor tyrosine kinase (provvede al mantenimento di una certa tolleranzacontro le proprie cellule – self-tolerance): suo polimorfismo (ridotti livelli dellaproteina) è stato significativamente associato alla presenza di anticorpi maternidiretti contro le cellule cerebrali fetali trovati nelle madri di bambini con autismo(Heuer et al., Translational Psychiatry 2011)
Gut-brain connection
Dati promettenti dai modelli animali…
Penzes et al., Nat Neuroscience 2011
Dendritic spine pathology in neuropsychiatric disorders
3
Variazioni anchenel numero di neuroni
Il peso del cervello è maggiore nei
bambini autistici
Courchense E. et al, Jama, 2011
Corteccia prefrontale:
n = 7 n = 6
tra i 2 e i 16 anni
Variazioni anchenel numero di neuroni
Nella corteccia prefrontale si osserva un maggior numero di neuroni
Le cause dell’aumento di neuronisono da ricercare al livello prenatale:
UN’INCONTROLLATA PROLIFERAZIONE? UNA RIDOTTA APOPTOSI? O ENTRAMBE?
Courchense E. et al, Jama, 2011
PROBLEMI DI CONNETTIVITÀ CEREBRALENEGLI ADULTI CON DSA
Neul JL, Nature 17 Nov 2011Dosenbach, N.U. et al. Science 329, 1358–1361 (2010)
Local connectionspredominate in children
They diminish in strengthover time while longer-range,
front-to-back connections strengthen
ADULTI
IPERCONNETTIVITÀ NEI BAMBINI CON DSA
Brain hyperconnectivity predicted autism symptoms: children with greater connectivityexhibited more severe impairment in the social domain.
Squilibrio eccitazione-inibizione
Yizhar O. et al. Nature, 1-8 (2011)
ESPERIMENTI DI OPTOGENETICA
Squilibrio eccitazione-inibizione
4
GABA
• durante la fase embrionale eperinatale: this neurotransmitterdepolarizes targeted cells andtriggers calcium influx• in the mature brain GABA actsas an inhibitory transmitter
REGOLA molti processi durantelo sviluppo:
Proliferazione cellulareMigrazioneDifferenziamentoMaturazione sinapticaMorte cellulare
Modelli animali in cuiè stata rilevata
un’alterazione delbilanciamento E/I
Nonostante tutte queste osservazioni non esistonodei marcatori precoci per l’autismo perchè:
• Il disturbo si sviluppa tra il periodo pre-natale e la prima adolescenzaquindi si possono sviluppare interazioni tra fattori di rischio multipli
• I pochi biomarcatori candidati non sono stati rilevati in tutti i pazientiautistici
• Biomarcatori trovati sono spesso associati con altri disturbi delneurosviluppo
Holt and Monaco, EMBO Mol Med. 2011
Importanza degli studi preclinici
(modelli animali GENETICI)
Candidate Gene Mutant
Mouse
Behavioral Phenotyping
Developmental Trajectory
Biological Mechanisms
Therapeutic Interventions
Strategia della RICERCA PRECLINICAper esaminare il contributo della genetica nell’eziologia dell’autismo
DatiClinici
With gratitude toGeri Dawson, Uta Frith, Cathy
Lord, Sarah Spence, Sue Swedo, Audrey Thurm
Perchè i modelli animali sono utili?
Topi e umani condividono il 99% dei loro geni
Simile anatomia cerebrale
Simili neurotrasmettitori, recettori
Simile fisiologia, elettrofisiologia cerebrale
Analoghi endofenotipi comportamentaliI topi sono una specie altamente sociale
Comportamenti sociali nelMus musculus
nose-to-nose sniff
social memory
nose-to-anogenital sniff
mating
fighting
nesting
parenting
Adapted from Abrahams and Geschwind, Nature Reviews Genetics 2008
Mouse Models with Mutations in Candidate Genes
Human Gene Co-morbid Syndrome Mutant
Mouse
AVPR1a Yes
CACNA1C Timothy Yes
CADPS2 No
CNTNAP2 Yes
DHCR7 Smith-Lemli-Opitz Yes
EN2 Yes
FMR1 Fragile X Yes
GABARβ2 Yes
ITBG3 Yes
MECP2 Rett Yes
MET (tumors) Yes
NRXN1 Yes
NLGN3 Yes
NLGN4 Yes
OXTR Yes
PTEN (cancers) Yes
RELN Yes
SHANK3 22q13 deletion Phelan-McDermid Yes
SLC6A4 Yes
TSC1, TSc2 Tuberous sclerosis Yes
UBE3A Angelman Yes
La famiglia dei geni SHANK
DISTURBI DELLO
SPETTRO AUTISTICO
Deficit persistente nella comunicazione
sociale e nell´interazione sociale in diversi
contesti
Comportamenti e/o interessi e/o attività ristrette e
ripetitive
CRITERI DIAGNOSTICI SECONDO IL DSM-5 (APA, 2013)
COMPROMISSIONE QUALITATIVA DELL’INTERAZIONE SOCIALE
Center chamber
Start location
Empty wire cup
“Novel object”Novel mouse
photobeam
motion
detectors
Weighted
cup
prevents
climbing
Topo di controllo
Topo“autistico”
Controlli Shank3
Interazione sociale
COMPROMISSIONE QUALITATIVA
DELLA COMUNICAZIONE SOCIALE
I topi comunicano tra di loro principalmente
con le vocalizzazioni ultrasoniche
Vocalizzazioni ultrasoniche
Holy and Guo, PLoS Biology 2005
Interazione sociale maschio-femminaCONTROLLI
Interazione sociale maschio-femminaMODELLO ANIMALE DI AUTISMO
DEFICIT SOCIO-COMUNICATIVO
WT
KO
Controlli Shank3 Controlli Shank3
Criterio #2
MODALITÀ DI COMPORTAMENTO, INTERESSI E ATTIVITÀ RISTRETTI, RIPETITIVI E
STEREOTIPATI
Self-Grooming
Densità sinaptica
– compromissione qualitativa dell’interazione sociale
(test di approccio sociale) e compromissionequalitativa della comunicazione sociale (emissioneridotta di ultrasuoni nel test di interazione maschio-femmina)
– modalità di comportamento, interessi e attivitàristretti, ripetitivi e stereotipati (alti livelli di self-grooming)
SHANK3
–Valutare la complessa interazione gene-ambiente
– Studiare i pathways neurobiologici alla basedei tre sintomi principali dell’autismo
– Esplorare eventuali interventiterapeutici/comportamentali
MODELLI ANIMALI :
Verifica di trattamenti farmacologici:Studi in vivo
Antagonista mGluR5
Silverman JL et al., Sci Transl Med. 2012 Apr 25;4(131)
Nose-to-Nose SniffingOne mouse sniffs the snout region of the other
B6
Dur
atio
n (s
ec)
0
20
40
60
80
100
**
Time in Social Contact
BTBR
Silverman JL et al., Sci Transl Med. 2012 Apr 25;4(131)
Modello animale di autismo
Topo di controllo
Comportamenti ripetitivi e stereotipie
Silverman JL et al., Sci Transl Med. 2012 Apr 25;4(131)
Verifica di trattamenti farmacologici:Studi in vitro
L’autismo è contraddistinto da una grande eterogeneità che rendedifficoltosa la validazione di teorie eziopatologiche capaci di sintetizzare gliaspetti cognitivi, comportamentali e fisiologici.
Approssimativamente 67 milioni di persone nel mondo sono affette daautismo, più di quante ne colpiscano i tumori, il diabete e l’AIDS messiinsieme.
Non esiste una cura per l’autismo ma la diagnosi e un intervento precoce nemigliorano l’esito
la figura del PEDIATRA è indispensabile
Conclusioni
Grazie per l’attenzione
Related Documents
