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ARTICLE IN PRESS+ModelNRL-29; No. of Pages 19Neurologa.
2010;xxx(xx):xxx-xxx
NEUROLOGAwww.elsevier.es/neurologia
REVISIN
Neurobiologa y neurogentica de la dislexia
A. Bentez-Burraco
Departamento de Filologa Espanola, rea de Lingstica, Facultad de
Filologa, Universidad de Oviedo, Oviedo, Espana
Recibido el 22 de abril de 2009; aceptado el 22 de diciembre de
2009
PALABRAS
CLAVEComorbilidad;Dislexia;Neurobiologa;Neurogentica;Modelos
animales
ResumenIntroduccin: La dislexia es un trastorno cognitivo que
lleva aparejada una competencia lec-tora reducida y que suele ser
comrbido con otros que tienen como caracterstica distintiva
undficit en la capacidad de aprendizaje y de adquisicin de
competencias especficas (fundamen-talmente, trastorno especfico del
lenguaje, de los sonidos del habla o por dficit de atencine
hiperactividad).Desarrollo: En el caso de la dislexia, el dficit
nuclear parece corresponderse con una disfun-cin del componente
fonolgico de la memoria de trabajo verbal. El cerebro de los
individuosdislxicos presenta diversos tipos de malformaciones
estructurales, as como patrones anmalosde actividad cerebral
durante las tareas de lectura y deletreo, que conciernen, entre
otras, alas reas que integran el dispositivo de procesamiento cuya
actividad se ha asociado con estasactividades en la poblacin no
dislxica. Los genes identificados hasta la fecha cuya mutacinparece
constituir un componente causal (o un factor de riesgo)
significativo en relacin con eltrastorno codifican protenas que
intervienen en la regulacin de la migracin de determina-dos linajes
neuronales o del proceso de axonognesis. La disminucin del grado de
expresinde los correspondientes genes ortlogos produce en el
cerebro de los organismos modelo deltrastorno alteraciones
estructurales y funcionales semejantes a las observadas en los
individuosdislxicos. Dichas alteraciones originan, a su vez, dficit
auditivos y cognitivos que recapitulansatisfactoriamente los
descritos en dichos individuos.Conclusiones: En conjunto, resulta
plausible la hiptesis de que la dislexia vendra a ser, endiferentes
niveles de complejidad biolgica (gentico, bioqumico, fisiolgico,
cognitivo), yen mayor o menor grado, un extremo del continuo de
desarrollo que representa la capacidadde lectura en la poblacin
general; al mismo tiempo, algunos de los elementos que
integranestos niveles (en particular varios de, los genes
relacionados con el trastorno, as como algunas de las estructuras
neuronales cuyo desarrollo est regulado, en buena medida, por
losCmo citar este artculo: Bentez-Burraco A. Neurobiologa y
neurogentica de la dislexia. Neurologa.
2010,doi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
programas que conforman dichos genes) podran formar parte
simultneamente de los corres-pondientes a otras capacidades
cognitivas, cuya disfuncin da lugar a trastornos de
diferentenaturaleza clnica. 2009 Sociedad Espanola de Neurologa.
Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los
derechosreservados.
Correos electrnicos: [email protected], [email protected].
0213-4853/$ see front matter 2009 Sociedad Espanola de
Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos
reservados.doi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010http://www.elsevier.es/neurologiamailto:[email protected]:[email protected]/10.1016/j.nrl.2009.12.010
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ARTICLE IN PRESS+ModelNRL-29; No. of Pages 192 A.
Bentez-Burraco
KEYWORDSAnimal
models;Comorbidity;Dyslexia;Neurobiology;Neurogenetics
Neurobiology and neurogenetics of dyslexia
AbstractIntroduction: Dyslexia is a learning disability in which
reading (but not any other) impairmentis the most prominent
symptom. There seems to be a high comorbidity among dyslexia
andother learning disabilities, such as SLI, SSD or
ADHD.Development: The nulear deficit in dyslexia appears to
correspond to an impairment in pho-nological processing. Structural
and functional studies in dyslexic readers converge to indicatethe
presence of malformations in the brain areas corresponding to the
reading systems, butalso a failure of these systems to function
properly during reading. Genes linked (or associated)to dyslexia
have been shown to be involved in neuronal migration and axon
guidance duringthe formation of the cortex. In the developing
cerebral neocortex of rats, local loss of functionof most of these
genes not only results in abnormal neuronal migration and
neocortical andhippocampal malformations, but also in deficits
related to auditory processing and learning.While the structural
malformations resemble neuronal migration abnormalities observed in
thebrains of individuals with developmental dyslexia,
processing/learning deficits also resembledeficits described in
individuals affected by the disease.Conclusions: On the whole,
dyslexia seems to be on a continuum with typical reading at
dif-ferent biological levels (genetic, biochemical, physiological,
cognitive). Furthermore, certainelements belonging to some of these
levels (mainly some of the genes linked or associatedto the
disease, but also some of the neuronal structures whose development
is regulatedby these genes) would simultaneously belong to those of
other cognitive abilities, which giverise to diseases of a
different nature (i.e. non- dyslexic impairments) when they are
impaired.
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2009 Sociedad Espanola d
ntroduccin
a habilidad que entrana ser capaz de leer textos escri-os se
adquiere merced a un proceso de ensenanza y dentrenamiento
especficos que habitualmente se prolongaastante en el tiempo, si
bien termina alcanzando un consi-erable grado de automatismo. No
obstante, un porcentajeignificativo de ninos no logra adquirir
normalmente dichaabilidad, a pesar de haber pasado por el proceso
de ins-ruccin habitual y de contar con una capacidad
intelectivaormal en otros aspectos. La dislexia es,
consecuentemente,n trastorno del aprendizaje que se caracteriza por
una difi-ultad manifiesta en reconocer de forma precisa y/o
fluidaas palabras escritas, as como por una merma significativae la
capacidad de decodificarlas y deletrearlas1. Conse-uentemente, la
competencia adquirida finalmente en estasestrezas por el individuo
dislxico no se correlaciona delodo habitual con la edad, el nivel
de inteligencia, lasapacidades cognitivas generales y/o el estmulo
educativoecibido por el nino durante su desarrollo2. En general,
lasificultades en la lectura son persistentes y no desapare-en con
el tiempo, aunque, como resulta evidente, puedenerse paliadas hasta
cierto punto si se aplica la pertinenteerapia correctora3. En
conjunto, la prevalencia del tras-orno se ha estimado en alrededor
del 20% de los individuose una poblacin dada, si bien se considera
que hasta un0-35% de ellos podra contar realmente con una
capaci-Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A.
Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
ad lectora inferior a la considerada como bsica (a saber,a que
entrana una comprensin efectiva de lo ledo)4. Laislexia se ha
documentado como un trastorno asociadotodos los sistemas de
escritura empleados por las len-
uas humanas, incluidos no slo los de carcter alfabtico oilbico,
sino tambin los de naturaleza logogrfica5. En elaso concreto de los
sistemas alfabticos, se ha descrito su
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urologa. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights
reserved.
resencia tanto en las lenguas cuya ortografa es transpa-ente,
esto es, existe una correspondencia prcticamentenvoca entre fonemas
y grafemas, como en aquellas otrasn que no sucede as6.De modo cada
vez ms habitual se tiende a considerar
ue la dislexia (y en general, las dificultades en la lec-ura),
antes que en una categora discreta (que por lo demsara de la propia
capacidad de lectura una habilidad conna distribucin bimodal),
consistira en un intervalo parti-ular dentro del continuo que
constituira la competenciaectora, intervalo que se delimitara
convencionalmente enirtud de determinadas medidas de carcter
estadstico; deicho continuo tambin formaran parte los individuos
quean alcanzado una competencia lectora plena, pero igual-ente
aquellos que no logran leer habitualmente de formauida7. Esta
concepcin dimensional de la capacidad de lec-ura supone que el
grado de afectacin de los individuosislxicos puede ser variable, de
modo que, en principio,os agrupamientos que puedan hacerse a este
respecto enuncin de criterios pedaggicos o teraputicos sern
sus-ancialmente arbitrarios y, en principio tambin, carentese
validez biolgica4. No obstante, y tal como se discuteosteriormente,
la concepcin dimensional del trastornoarece casar
satisfactoriamente con los resultados derivadose su anlisis
gentico. Por otro lado, los resultados obteni-os en los tests
psicomtricos utilizados convencionalmenteon fines diagnsticos, y
que evalan diversos parmetrosa y neurogentica de la dislexia.
Neurologa. 2010,
habilidades en relacin con la capacidad de lectura (con-iencia
fonolgica, capacidad de decodificacin fonolgica,apacidad de
codificacin ortogrfica, capacidad de lecturae vocablos nicos, patrn
de organizacin de los liste-as, capacidad de deletreo), parecen
senalar que podraaber diversos subtipos de dislexia8, cuyas
diferencias tras-enderan, por consiguiente, los componentes
meramente
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010
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de la dislexia
fenotpicos o clnicos del trastorno, revistiendo tambin uncarcter
neurolgico y gentico9.
Numerosas evidencias parecen indicar, asimismo, que ladislexia
tendra un origen eminentemente neurobiolgico yestara causada, en
particular, por un desarrollo anormal yuna disfuncin de
determinados circuitos neuronales. A suvez, dichas anomalas
estructurales y funcionales estaranoriginadas, en buena medida, por
la mutacin de ciertosgenes10. El presente trabajo se plantea como
primer obje-tivo llevar a cabo una sucinta revisin de las
principalesalteraciones neuronales de tipo estructural y funcional
enel cerebro de los individuos dislxicos. Un objetivo adicio-nal
ser discutir las evidencias ms relevantes que parecencorroborar la
idea de que dichas anomalas tendran unorigen fundamentalmente
gentico (lo que no implica des-valorizar el relevante papel
desempenado por los factoresambientales en la aparicin y la
evolucin del trastorno);consecuentemente, la parte principal del
artculo se dedicaa diseccionar la naturaleza y la funcin de los
genes identi-ficados hasta la fecha que pueden considerarse
candidatosprincipales (y no simplemente como meros factores
deriesgo) para la aparicin del trastorno. Un ltimo objetivodel
trabajo, que se presentar a modo de conclusin de todolo discutido
en l, consistir en tratar de valorar las implica-ciones que el
anlisis neurolgico y gentico de la dislexiatiene para una
comprensin ms precisa de su naturalezabiolgica (y, por extensin, de
la cognicin humana), ascomo para unos mejores diagnstico y
tratamiento de estacompleja afeccin. En atencin a estos objetivos y
comoconsecuencia de la propia naturaleza de revisin del art-culo,
se ha prestado especial cuidado a la bsqueda y laseleccin de la
bibliografa consultada para su redaccin,para lo cual se han seguido
dos criterios fundamentales: a)su directa vinculacin con (y su
especial relevancia en loque atane a) dichos objetivos y cuanto se
trata en el tra-bajo (como no podra ser de otro modo), pero
especialmenteb) su actualidad, de manera que se ha atendido
preferen-temente a las publicaciones ms recientes y los
ltimosavances producidos en relacin con los objetivos del tra-bajo
y las diferentes cuestiones tratadas en l, lo cual hacobrado una
especial importancia en lo concerniente a labsqueda, la
identificacin y la caracterizacin molecular yfuncional de genes
relacionados con el trastorno.
Origen de la dislexia
Se han propuesto diversas teoras acerca del origen de
ladislexia11,12. As, se ha senalado que el dficit nuclear
deltrastorno podra consistir en una incapacidad para procesar(y
discriminar) impulsos sensoriales (lingsticos o no lings-ticos) de
tipo acstico que se sucedan a gran velocidad13.Del mismo modo, y
teniendo presente que la lectura esuna actividad eminentemente
visual, por cuanto precisadel correcto procesamiento del aspecto y
la forma de loscaracteres que constituyen la forma escrita de la
lengua8,Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A.
Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
se ha propuesto que la dislexia podra estar causada enbuena
medida por un dficit en la capacidad de procesa-miento de estmulos
de ndole visual14. Por otro lado, yteniendo en cuenta el grado de
automatismo que terminacaracterizando con el tiempo la capacidad de
lectura (en
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PRESS3
articular, en los casos en que sta se basa en el estable-imiento
de correspondencias entre fonemas y grafemas),e ha propuesto,
asimismo, que la dislexia podra estarriginada (o que su aparicin
podra venir condicionadaignificativamente) por una disfuncin
cerebelar. Convieneener presente que el cerebelo, y al margen del
papel queesempena en el control motor, parece formar parte de
laemoria de trabajo verbal, que permite la manipulacin yl
almacenamiento a corto plazo de informacin lingstica-ente
relevante15, y que opera manteniendo presentes loslementos del
lexicn que intervienen en la oracin graciassus propiedades
fonticas, esto es, actuando como una
uerte de discurso silencioso y refrescando de esteodo las
representaciones fonolgicas de dichos trminos16;s, en particular,
cuando la carga de memoria verbal sencrementa por encima de la
capacidad de trabajo de lasreas corticales (en consecuencia, se
compromete la fiabili-ad del mecanismo del discurso silencioso), el
cerebeloctuara comparando las representaciones fonolgicas derden
acstico con el resultado articulatorio del discursoilencioso17.
Finalmente, se ha senalado que el origen de laislexia podra
encontrarse en una disfuncin de la va mag-ocelular (que interviene
en la activacin y la redireccine los mecanismos atencionales en las
regiones corticales derden superior), la cual dara lugar a
diferentes dficit dendole sensorial, incluidos los de carcter
auditivo y visualencionados con anterioridad (aunque, posiblemente,
tam-in a una disfuncin cerebelar)18,19. La mayora de
losspecialistas considera, sin embargo, que el dficit nuclearel
trastorno correspondera a una disfuncin de los circuitoseuronales
responsables de la capacidad de procesamientoonolgico12,20, la cual
es el resultado de la coordinacin deiversas capacidades
relacionadas, como la conciencia fono-gica o la capacidad de
decodificacin, almacenamiento yecuperacin de los fonemas. Siempre
que se advierte esteficit fonolgico, se constata tambin que se
produce unprendizaje inadecuado de las correspondencias
existentesntre fonemas y grafemas, de forma que la normal
adqui-icin de la competencia lectora se ve
indefectiblementeomprometida12,21.
eurobiologa de la dislexia
spectos neurobiolgicos de la capacidad lectoran la poblacin
normal
n conjunto, los datos procedentes de los anlisis de neuroi-agen
parecen indicar que una lectura fluida slo es posiblei se produce
una correcta interaccin entre, cuando menos,res sistemas de
procesamiento principales, localizados enl hemisferio cerebral
izquierdo.El primero de dichos sistemas estara situado en la
orcin ventral de la regin occipitotemporal y estara inte-rado
por diversas reas de las circunvoluciones temporaledial y occipital
medial22,23. Esta regin se conoce, asi-a y neurogentica de la
dislexia. Neurologa. 2010,
ismo, como el rea visual de la forma de las palabrasVWFA, del
ingls visual word form area)24,25 y recibe infor-acin procedente de
las reas del crtex extraestriadoe ambos hemisferios implicadas en
el procesamiento deos estmulos puramente visuales relacionados con
la forma
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ARTICLE+ModelRL-29; No. of Pages 19
scrita de las palabras. Una funcin principal de esta reginarece
ser la de garantizar una suerte de competencian el reconocimiento
visual de las palabras escritas y lasecuencias que stas forman, en
oposicin a otros tipos destmulos visuales, la cual permitira una
rpida percepcine los textos escritos (y de sus componentes) durante
elroceso de lectura26.Los dos sistemas restantes conformaran, en
conjunto,
l denominado sistema fonolgico26. El primero de ellosendra una
localizacin parietotemporal dorsal, y de l for-aran parte las
circunvoluciones angular y supramarginal,s como las zonas
posteriores de la porcin superior delbulo temporal22,23. Este
sistema estara encargado espec-camente del anlisis de las palabras
y parece funcionaromo una regin integradora en la que se producira
lasociacin entre grafemas y fonemas27. Por su parte, elegundo de
los sistemas que conforman el sistema fonol-ico parece estar
integrado fundamentalmente por la reginnferior del lbulo frontal,
en particular, por el rea deroca. Merece la pena destacar que esta
regin ha dejadorogresivamente de considerarse como el rea cortical
cau-ante en exclusividad de la organizacin sintctica y lajecucin
motriz del habla, para pasar a considerarla comono de los
componentes de la memoria de trabajo verbal,ncargndose precisamente
de tareas de ndole fonolgicaparticipando, en concreto, en el
procesamiento de ras-os fonticos con valor fonolgico durante la
recepcin28,29
la generacin de la palabra3032. De este modo, su papeln las
tareas de computacin inherentes a la comprensinla produccin
sintcticas se habra visto reducido a su
ntervencin en aspectos muy concretos de ambos
procesos,undamentalmente en tareas relacionadas con la aplicacine
las denominadas reglas transformacionales durante laomprensin de la
oracin y en aspectos especficos del pro-eso de elaboracin de la
jerarqua sintctica durante sueneracin33, por lo que no participara
de manera directan la actividad combinatoria bsica necesaria para
el pro-esamiento de las oraciones (generacin de la estructura
deonstituyentes, insercin lxica, etc.).
spectos neurobiolgicos de la disfuncin lectoran la poblacin
dislxica
esde un punto de vista neuroanatmico, la dislexia parecesociarse
con diversas anomalas estructurales, resultantese un patrn anormal
de migracin de las neuronas, las cua-es afectan fundamentalmente a
las reas perisilvianas delemisferio izquierdo34,35. Entre dichas
anomalas cabe des-acar las ectopias, displasias y microgirias34,36,
as como losgregados heterotpicos nodulares periventriculares37.
Delismo modo, se han detectado indicios de una degradacine la
integridad microestructural de la materia blanca ena regin
temporoparietal de los individuos dislxicos38,39.n ciertos casos,
se ha descrito, asimismo, la existencia dena alteracin del volumen
de la materia gris, que afecta-a a determinadas regiones corticales
(fundamentalmenteCmo citar este artculo: Bentez-Burraco A.
Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
la circunvolucin temporal superior y al crtex tempo-ooccipital
del hemisferio izquierdo) y que estara asociadauna modificacin de
su patrn de activacin normal40.e hecho, los estudios de neuroimagen
han constatado queos individuos dislxicos manifiestan diversas
anomalas en
cltsd
PRESSA. Bentez-Burraco
a actividad y la organizacin funcional de las diferentesegiones
cerebrales que parecen intervenir en el proceso deectura y a las
que se hizo referencia anteriormente41,42. As,n lneas generales, se
advierte en ellos una menor activi-ad general del hemisferio
izquierdo y una sobreactivacinompensatoria de determinadas regiones
del hemisferioerecho. La subactivacin concierne, en particular, a
los dosubsistemas del sistema de procesamiento implicado en
laapacidad de lectura que se localizan en las regiones cere-rales
posteriores20,22,43, as como a determinadas reas delrtex
extraestriado del hemisferio izquierdo y del tlamo,unque tambin a
ciertas regiones del hemisferio derecho,entradas en las
circunvoluciones fusiforme, poscentral yemporal superior44. En lo
que concierne a la sobreactiva-in, atane fundamentalmente al
subcomponente anteriorel sistema de procesamiento encargado de la
lectura20,22,43
aunque hay alguna opinin contraria44), as como a algunastras
regiones corticales, localizadas fundamentalmente enl hemisferio
derecho, incluidos la circunvolucin frontalnferior de dicho
hemisferio, la regin homloga al propioistema occipitotemporal, es
decir, al rea VWFA23, la nsulanterior y el tlamo44.Se ha senalado
que algunas de las dificultades que mani-
estan caractersticamente los individuos dislxicos durantey para)
la lectura, en particular las que conciernen alncorrecto
establecimiento de las correlaciones entre gra-emas y fonemas, as
como las que se advierten durante larctica/segmentacin fonolgica,
estaran causadas espe-ficamente por un patrn incorrecto de
interconexin entrel subsistema de procesamiento anterior y los
posteriores,n concreto, por una interrupcin de la actividad
modu-adora que emana de la interrelacin funcional que
existeabitualmente entre la circunvolucin fusiforme, la
circun-olucin frontal inferior y la porcin inferior del
lbuloarietal45. Adems, tanto en los individuos dislxicos comon los
lectores adultos poco eficientes, que leen en buenaedida
recurriendo a palabras memorizadas, el sistemaccipitotemporal se
halla conectado a diversos sistemase memoria localizados en el
lbulo frontal del hemisfe-io izquierdo46. Esta circunstancia casa
satisfactoriamenteon la constatacin de que habitualmente, la
localizacinel subsistema occipitotemporal acaba desplazndose
haciana posicin ms posterior y medial, conforme aumenta ladad de
los afectados por el trastorno4, probablemente enl contexto de la
consolidacin de dicho sistema de procesa-iento anmalo en el que la
memoria desempena un papels importante. No en vano es esta regin ms
posterior yedial la que se activa preferentemente durante el
procesoe lectura en los individuos normales que hablan lenguasue
hacen uso de sistemas de escritura que poseen una natu-aleza
ideogrfica o logogrfica, y cuyos caracteres deben,onsecuentemente,
aprenderse de memoria47, a diferenciae los que sucede con aquellas
otras que emplean sistemaslfabticos o silbicos, en los que el patrn
de activacin,sociado al establecimiento de vnculos entre fonemas y
gra-emas, es ms anterior y lateral, segn el modelo
descritonteriormente. Merece la pena senalar, asimismo, que en
elaso de las lenguas del primer tipo las anomalas funciona-a y
neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,
es detectadas en los individuos dislxicos parecen diferir,ambin,
y en cierta medida, de las observadas en los queon hablantes de
lenguas alfabticas, por cuanto el mayorescenso de actividad (que,
adems, se relaciona con una
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010
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ARTICLE+ModelNRL-29; No. of Pages 19Neurobiologa y neurogentica
de la dislexia
disminucin del volumen de la materia gris) suele detec-tarse en
la regin medial de la circunvolucin frontal delhemisferio
izquierdo48. Finalmente, es preciso indicar quealgunos
investigadores han relacionado la dislexia con unadisfuncin de
determinados circuitos neuronales encargadosdel procesamiento de
estmulos sensoriales, en particular deaquellos que se encuentran
localizados en el crtex visualprimario13,49.
Por sus implicaciones de carcter teraputico, convienedestacar el
hecho de que la realizacin de ejercicios deprocesamiento auditivo y
el entrenamiento lingstico oral,que dan lugar a una estimulacin de
las tareas de procesa-miento fonolgico, tiene habitualmente como
resultado enlos individuos dislxicos un incremento de la actividad
delas reas corticales implicadas en el procesamiento fonol-gico y
una sobreactivacin compensatoria de otras regionescorticales50,
que, en conjunto, parece mitigar los snto-mas asociados al
trastorno. Esta circunstancia indica, porlo dems, que el sistema de
procesamiento implicado enlas tareas de lectura es lo
suficientemente plstico (inclusoen los individuos adultos) como
para garantizar la consecu-cin de una capacidad suficiente de
discriminacin de losrasgos contrastivos de carcter fonolgico
siempre que laestimulacin sea la adecuada13,5052.
Neurogentica de la dislexia
Heredabilidad de la dislexia
La dislexia tiene una compleja base gentica y ambiental49.En
lneas generales, los factores genticos parecen darcuenta del 30-70%
de la variabilidad en la capacidad delectura observada en la
poblacin normal53. Algo seme-jante cabe afirmar en lo que concierne
a aspectos concretosde dicha capacidad y, en particular, a
determinados endo-fenotipos del trastorno (esto es, cualquier
componentecuantificable del espacio comprendido entre la afeccin
ylos genes, el cual puede revestir un carcter cognitivo,
neu-roanatmico, neurofisiolgico, endocrino o bioqumico54),como: a)
la capacidad de procesamiento fonolgico (parala que la contribucin
de los genes se ha cifrado en un 60-70% cuando se evala en trminos
de capacidad de lecturade seudopalabras); b) la capacidad de
procesamiento orto-grfico (con respecto a la cual dicha contribucin
sera deentre un 30 y un 60%)55,56, o c) la capacidad de
deletreo(cuya heredabilidad sera del 75%)57. A su vez, los
coeficien-tes de heredabilidad de los diferentes procesos
cognitivosque intervienen en la lectura (y, por consiguiente, de
losdiversos endofenotipos del trastorno) se encuentran
rela-cionados entre s, de manera que, por poner el caso,
lascapacidades de decodificacin fonolgica y ortogrfica cova-ran
hasta en un 60%8, lo que sugerira que una parte delos genes
implicados en dichos procesos seran presumible-mente los mismos,
algo que casara con (y explicara engran medida) la existencia de un
patrn de activacin sola-Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A.
Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
pante de los centros cerebrales encargados de ese tipo
deprocesos58. Del mismo modo, se ha constatado que los fac-tores
genticos que influyen en la inteligencia general o enla competencia
lingstica ( la Chomsky) tambin resultanrelevantes en lo
concerniente a la competencia lectora59,60.
l(hid
PRESS5
Por otro lado, el patrn de transmisin del trastorno,egn se
desprende de los anlisis de heredabilidad realiza-os mediante los
mtodos al uso (transmisin de la afeccinn estudios de agregacin
familiar, anlisis de regresin enstudios que comparan la prevalencia
del trastorno entrerupos de mellizos y de gemelos, etc.), indica
que la dis-exia no se transmitira habitualmente como un
carcterendeliano y que sera una afeccin heterognea desde elunto de
vista gentico61, de modo que en su aparicin suparicin estaran
implicados diversos genes62. Este tipo denlisis se ha extendido a
los diversos endofenotipos delrastorno (y de la competencia lectora
en general). As, porjemplo, se ha senalado que la capacidad de
repeticin deeudopalabras tendra un modo de herencia codominante yue
seran dos (o acaso tres) los genes implicados, mientrasue en lo que
concierne, por poner el caso, a la capacidade decodificacin
fonolgica, tendra un fondo polignico yeran probablemente dos los
genes involucrados63. En todoaso, conviene tener presente que el
grado de heredabili-ad de un trastorno depende en buena medida del
gradoe exposicin a los factores ambientales que cabe conside-ar
como de riesgo para su aparicin, lo que hace que enl caso
particular de la dislexia la heredabilidad observadaea inversamente
proporcional a la edad de los individuosfectados64.
oci relacionados con la dislexia y genesandidatos para el
trastorno
ste significativo grado de heredabilidad que, a diferenciae lo
que sucede con otros trastornos cognitivos, caracterizala dislexia
ha estimulado significativamente los esfuerzosor tratar de
identificar y caracterizar estructural y fun-ionalmente los
hipotticos genes cuya mutacin pudieraonstituir un componente causal
significativo del trastorno.ara ello, se ha recurrido habitualmente
a la clonacinosicional, que permite asociar el fenotipo anmalo a
unragmento cromosmico concreto, el cual se secuencia pos-eriormente
con objeto de determinar la naturaleza del geno genes) contenido(s)
en l. La herramienta metodolgicaundamental en la clonacin
posicional es el anlisis de liga-iento o de asociacin, que consiste
en la determinacine la coheredabilidad del trastorno con un nmero
suficien-emente elevado de marcadores genticos polimrficos
(eneneral, SNP; del ingls, single nucleotide polymorphisms),uya
posicin en cada cromosoma es conocida. En el casoel anlisis de
ligamiento se parte de un grupo de individuosuyas relaciones de
parentesco son conocidas, lo que reduceotablemente el nmero de
marcadores genticos que esecesario utilizar para acotar la regin de
inters49; por elontrario, el anlisis de asociacin se aplica a
poblacionesonstituidas por individuos cuya relacin filogentica se
des-onoce, lo que exige, en contrapartida, utilizar un
nmeroustancialmente ms elevado de marcadores polimrficos65.a
capacidad resolutiva de los anlisis de asociacin se haisto
incrementada en gran medida con el reciente desarro-a y
neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,
lo de los denominados estudios de asociacin genmicosGWAS,
genome-wide association studies), los cuales, alacer uso de la
totalidad del genoma, no slo vuelvennnecesarios los anlisis de
ligamiento, sino que permiteneterminar simultneamente la existencia
y la localizacin
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010
-
INN6
dtAavglpnllpEbtlceetcrmicqscpctPclrepze(pi
hcNnlDlthqpddeaedaq
sdcpslt
D
Eccnflteed1taceredeiEecotnetdccEavl(ntdypqdaledel gen consisten
en la presencia de ectopias en la capaARTICLE+ModelRL-29; No. of
Pages 19
e mltiples loci de susceptibilidad al trastorno, en lugar deener
que centrarse exclusivamente en uno (o en varios)66.hora bien,
conviene tener presente que, si bien tanto losnlisis de ligamiento
como los de asociacin poseen laentaja evidente de que permiten
establecer correlacionesenotipo-fenotipo en ausencia de datos
precisos acerca dea etiologa de un determinado trastorno, lo cierto
es que larecisin y la relevancia de sus resultados se hallan
condicio-adas por diversos factores (para una revisin que quiere
sero ms completa posible, vase Bentez-Burraco67), uno deos ms
importantes es el conjunto de criterios empleadosara definir,
caracterizar y evaluar el fenotipo afectado10.s precisamente la
cada vez ms frecuente utilizacin deateras de test psicomtricos en
la identificacin, la carac-erizacin y la seleccin de los fenotipos
apropiados (enugar de optar, como se vena haciendo anteriormente,
porenirse a una definicin categorial del trastorno o de
susndofenotipos) lo que ha permitido tratar la dislexia, enl
sentido apuntado anteriormente, como una variable con-inua (y, en
definitiva, como el extremo del continuo queonforma la capacidad de
lectura de la poblacin gene-al) y, por consiguiente, aplicar a su
anlisis gentico lostodos de carcter cuantitativo que han conducido
a la
dentificacin de los correspondientes QTL (loci asociados
aaracteres cuantitativos; del ingls, quantitative trait loci),ue
representan intervalos de confianza, estadsticamenteignificativos,
de que un gen o varios genes, cuya disfun-in, bajo determinadas
condiciones ambientales y en unaoblacin determinada, da lugar al
fenotipo estudiado oonstituye un factor de riesgo para su aparicin,
se encuen-ren localizados en una regin cromosmica concreta6871.or
lo dems, este tipo de anlisis se ha visto facilitado oomplementado
en determinados casos por el estudio deta-lado de los lugares en
que se han producido eventos deeordenacin cromosmica, tal como
parece derivarse delxamen del cariotipo de determinados individuos
afectadosor el trastorno. Los anlisis de esta ndole pueden alcan-ar
un considerable grado de resolucin, de modo que, porjemplo,
mediante la hibridacin in situ con fluorescenciaFISH, del ingls
fluorescent in situ hybridization) resultaosible detectar
translocaciones en las que se encuentranmplicados fragmentos
cromosmicos de tan slo 100 kb66.
Los estudios de ligamiento y de asociacin, en particular,an
llevado a identificar diversos loci potencialmente rela-ionados con
la dislexia (DYX1 a DYX9, segn el Human Geneomenclature Committee
[http://www.gene.ucl.ac.uk/omenclature/], aunque slo se han
conseguido replicaros anlisis correspondientes a cuatro de ellos:
DYX1, DYX2,YX5 y DYX6)66, si bien existiran, asimismo, multitud
deoci adicionales que podran conferir una susceptibilidad
alrastorno. A partir de tres de estos loci (DYX1, DYX2 y DYX5)a
sido posible clonar e identificar un total de cuatro genes,ue se
han venido considerando como genes candidatosara la dislexia y que
se estn sometiendo a pormenoriza-os estudios de carcter funcional,
con objeto de tratare esclarecer su papel fisiolgico y, en ltimo
trmino,stablecer la manera en que su mutacin contribuye a laparicin
del trastorno66. Como se discute a continuacin,Cmo citar este
artculo: Bentez-Burraco A.
Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
ste tipo de estudios parece confirmar la vinculacin con
laislexia de todos los genes identificados hasta la fecha.
Losnlisis de carcter gentico han confirmado, asimismo,ue tambin en
este aspecto el trastorno no constituira
mchc
PRESSA. Bentez-Burraco
ino un extremo, en trminos cuantitativos, del conjuntoe factores
genticos (y ambientales) implicados en laapacidad de lectura en la
poblacin normal (aunque esosible, no obstante, que algunos de los
genes que confierenusceptibilidad a la dislexia no influyan
directamente ena capacidad de lectura de la poblacin no afectada
por elrastorno72).
YX1
l locus DYX1 corresponde a 15q21 y se correlaciona tantoon la
capacidad de lectura (de palabras aisladas) comoon la de deletreo,
aunque aparentemente no lo hara coninguno de los endofenotipos de
carcter especficamenteonolgico de la dislexia7375. En esta regin se
encuentraocalizado el gen DYX1C1, cuya mutacin, causada por
unaranslocacin que interrumpe su secuencia, cosegrega conl
trastorno en la familia analizada por Taipale et al76. El genst
constituido por diez exones y su transcripcin parecear lugar a
distintos ARNm (con tamanos comprendidos entrekb y 5 kb), merced a
una proceso de maduracin alterna-iva. El ARNm principal del gen
codifica una protena de 420minocidos, cuya caracterstica ms
relevante es la presen-ia de tres dominios TPR (repeticiones
tetratricopeptdicas)n su porcin carboxiloterminal76, los cuales son
caracte-sticos de factores reguladores que funcionan integradosn
complejos multiprotenicos, dado que son responsablese interacciones
protena-protena77. En la regulacin de laxpresin del gen interviene
un complejo multiprotenicontegrado por los reguladores gnicos
TFII-I, PARP1 y SFPQ78.l gen DYX1C1 se expresa en diferentes
tejidos, incluidosl pulmonar, el heptico, el testicular y el
cerebral. En elaso del cerebro, y en un organismo como la rata, el
genrtlogo se expresa durante el desarrollo embrionario en
laotalidad del prosencfalo y lo hace principalmente en eleocrtex,
el hipocampo y el plexo coroideo, as como enl cerebelo y en el
cuerpo estriado79. Por su parte, la pro-ena DYX1C1 se localiza
preferentemente en el ncleo deeterminadas neuronas y de las clulas
gliales del crtexerebral76, y se ha senalado que podra intervenir
especfi-amente en la regulacin de la migracin neuronal radial80.sta
hiptesis se ha visto confirmada recientemente mercedla constatacin
de que en la rata una disminucin de losalores del transcrito del
gen Dyx1c1 durante el desarro-lo embrionario, inducida mediante
interferencia de ARNARNi), da lugar a una significativa alteracin
del patrnormal de migracin de las neuronas de la regin
periven-ricular, la cual se traduce inicialmente en una detencinel
proceso migratorio de determinados grupos
neuronales,posteriormente, en la aparicin, especficamente, de
unatrn migratorio anmalo de carcter bimodal, que haceue
determinadas neuronas se desplacen en menor medidae lo habitual y
quedan constrenidas a la materia blanca yla capa VI del crtex,
mientras que la mayora de ellas
o haga ms all de su destino usual79. Otras
alteracionesstructurales asociadas a la disminucin de la expresina
y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,
olecular del crtex, que afectan a diversas capas corti-ales, as
como en la aparicin de una malformacin delipocampo, que conlleva
una modificacin de su organiza-in anatmica normal y que llega a
afectar a una cuarta
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/
-
IN
chdfitluielqceexglvfiimlrceembsnhecdcpmcahsatcrldmp
d6pKtet
ARTICLE+ModelNRL-29; No. of Pages 19Neurobiologa y neurogentica
de la dislexia
parte de las neuronas piramidales, y que se traduce,
enparticular, en la aparicin de heterotopias localizadas
emi-nentemente en la regin CA179. En la rata las
alteracionesneuronales asociadas al descenso del valor del ARNm
delgen Dyx1c1 no quedan constrenidas al plano estructural, sinoque
van acompanadas, asimismo, de significativas alteracio-nes
conductuales, que consisten fundamentalmente en unadisminucin de la
capacidad de procesamiento de estmulosauditivos complejos, tanto
durante la etapa juvenil comodurante el estadio adulto (la cual
estara asociada preferen-temente a las malformaciones que afectan
al crtex), ascomo de la capacidad de aprendizaje espacial
(vinculada,en este caso, a las malformaciones en el
hipocampo)81.
La relacin entre el gen DYX1C1 y la dislexia parececonfirmarse,
asimismo, por la circunstancia de que en losindividuos dislxicos
estudiados hasta el momento se handetectado hasta ocho
polimorfismos diferentes en la secuen-cia del gen, dos de los
cuales parecen estar asociados deforma inequvoca con el trastorno y
tener importantes con-secuencias funcionales. El primero de ellos
(3GA) afectaa la regin promotora del gen y modifica la secuencia
puta-tiva de unin del complejo multiprotenico integrado porlos
reguladores gnicos TFII-I, PARP1 y SFPQ78, que espec-ficamente
producen una alteracin del grado de unin delfactor TFII-I al
promotor (y, por consiguiente, de la expre-sin del gen)78, as como
de los factores transcripcionalesElk-1 y HSTF (conviene tener
presente que el factor Elk-1 esun activador transcripcional que, en
un organismo como larata, se ha relacionado con tareas de
aprendizaje82,83). Elsegundo de los polimorfismos (1249GT) dara
lugar a unaprotena truncada que podra no ser funcional76, dado
queel fragmento ausente parece ser necesario y suficiente
parapromover una migracin neuronal radial normal80. Por lodems, se
ha senalado que estos dos polimorfismos (as comootros diferentes,
situados tanto en la regin promotora delgen como en la
codificadora) se correlacionaran fundamen-talmente con el
endofenotipo de la dislexia correspondientea la disfuncin de la
memoria a corto plazo84,85. De todosmodos, conviene dejar
constancia, asimismo, del hecho deque numerosos investigadores han
cuestionado la vincula-cin del gen DYX1C1 con el trastorno86,
aduciendo que hayun porcentaje muy significativo de individuos
dislxicos queno tienen ninguno de estos polimorfismos, mientras
quese ha detectado a individuos no dislxicos que presentandiversas
alteraciones de la secuencia del gen; incluso seha llegado a
senalar que podra ser otro realmente el gencorrespondiente al QTL
para la dislexia existente en 15q2110.
DYX2
Un segundo locus para el trastorno parece localizarse enla regin
6p228789 y correspondera a un QTL relacionadocon diversos
componentes de la dislexia, incluidos los denaturaleza fonolgica y
ortogrfica87, y que se encuentraparticularmente ligado a las
variantes ms graves de laafeccin90. Diversos estudios de asociacin
han permitidoCmo citar este artculo: Bentez-Burraco A.
Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
acotar progresivamente el fragmento cromosmico impli-cado, hasta
proponer que seran dos los genes que podrancorresponder al locus
DYX2. El primero de ellos sera DCDC2,localizado en 6p22.1, el cual
se expresa fundamentalmenteen el crtex entorrinal, el crtex
temporal inferior, el
Ecqla
PRESS7
rtex temporal medial, el hipotlamo, la amgdala y elipocampo91.
En un primer momento se sugiri la existenciae una relacin entre la
dislexia y determinados polimor-smos de este gen y, con una menor
frecuencia, entre elrastorno y deleciones concretas que afectaban
al intrn 2,as cuales habran eliminado diversos motivos en tndem
denin a los factores transcripcionales PEA3 y NF-ATp, quentervienen
en la regulacin del desarrollo cerebral91 (as, enl ratn Pea3
interviene especficamente en la regulacin dea arborizacin de las
motoneuronas perifricas92, mientrasue Nf-Atp modula la axonognesis
implicadas en el estable-imiento de las conexiones neuronales
durante el desarrollombrionario93). Como quiera que el patrn de
expresinspacial del gen parece ser el mismo en los individuos
disl-icos y en los normales, se ha senalado que la mutacin delen
podra dar lugar en los primeros a una desrregulacin dea funcin de
la protena, causada por una alteracin de losalores normales de
expresin del gen91. El gen DCDC2 codi-ca una protena que cuenta con
dos dominios doblecortina,mplicados en la unin a los microtbulos94,
los cuales se ase-ejan a los existentes en la protena DCX, cuya
mutacin da
ugar a un tipo de lisencefalia y que parece intervenir en
laegulacin de la migracin neuronal95. Se ha propuesto,
enonsecuencia, que tambin la protena DCDC2 participaran la
regulacin de la migracin neuronal, interviniendo,n particular, en
la determinacin del correcto posiciona-iento de las neuronas en las
diversas capas del crtex, siien podra desempenar un papel modulador
dentro de dichoistema regulador, antes que corresponderse con un
compo-ente esencial de ste, como sera el caso de DCX91. Estaiptesis
parece corroborarse por la constatacin de quen la rata un descenso
de la expresin del gen Dcdc2 indu-ido mediante ARNi (knockdown) en
las clulas progenitorase las neuronas corticales existentes en la
regin ventri-ular del embrin da lugar a una grave perturbacin
delatrn normal de migracin neuronal, que afecta en buenaedida a las
neuronas piramidales del hipocampo. Entre lasonsecuencias de dicha
perturbacin cabe mencionar: a) laparicin de un patrn migratorio
bimodal (segn el cualasta un tercio de las neuronas sobrepasa en su
migracinu destino habitual, mientras que una dcima parte de
ellaspenas si se separa de la zona ventricular); b) una
significa-iva alteracin del patrn normal de organizacin del
crtexerebral, y c) la aparicin de neuronas heterotpicas en laegin
periventricular96. Schumacher et al97 han confirmadoa relacin del
gen DCDC2 con la variante ms grave de laislexia, mientras que
Wilcke et al98 lo han hecho reciente-ente con las variantes no
disfonticas y menos graves (y,or consiguiente, diseidticas) del
trastorno.Para otros investigadores, sin embargo, la relacin
esta-
sticamente significativa entre la dislexia y el cromosomatendra
lugar especficamente con la regin 6p22.2, muyrxima a la anterior,
donde se encuentra localizado el genIAA031999,100. Este gen se
expresa fundamentalmente en elejido nervioso101, con la
particularidad de que, al menos enl caso del ratn, lo hace durante
el desarrollo del neocr-ex, coincidiendo con el proceso de migracin
neuronal102.l gen codifica una protena de membrana altamente glu-a
y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,
osilada (se halla tanto N-glucosilada como O-glucosilada),ue
contiene varios motivos PKD (los cuales parecen mediara interaccin
entre las neuronas y las clulas gliales) y quectuara in vivo en
forma dimrica, merced a la existencia
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010
-
INN8
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ugfdccgrfiesdesodccda
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E2
sr6lemdudyinheddpscylyddcgdCggldcepycMcmpcc
D
E6dh
D
EcR
ARTICLE+ModelRL-29; No. of Pages 19
n su secuencia de varias regiones ricas en cistena, loca-izadas
tanto en el interior como en las inmediaciones delominio
transmembrana103. En la rata, un descenso en losalores del ARNm del
gen ortlogo, inducido mediante ARNi,roduce que la mayora de las
neuronas permanezcan dete-idas en la zona proliferativa
ventricular102. En atencintodas estas evidencias, se ha propuesto
que la protenaIAA0319 intervendra en los fenmenos de interaccin
ydhesin que tienen lugar entre las neuronas y las fibrase las
clulas gliales radiales; de este modo se regula laigracin de
determinadas poblaciones neuronales del cr-ex cerebral durante el
desarrollo embrionario. De todosodos, conviene tener presente que
el patrn de madu-acin del gen parece ser complejo, puesto que in
vivo seetectan al menos tres transcritos alternativos, dos de
losuales daran lugar a sendas protenas que careceran delominio
transmembrana104, con la particularidad de que unae ellas (la forma
KB, que carece exclusivamente de los ami-ocidos codificados por el
exn 19) se secretara fuera dea clula, por lo que podra funcionar
como un componentee alguna ruta de transduccin de senales, como ya
suge-an los dominios MANSC y PKD presentes en la protena103.n lo
que concierne especficamente a la relacin causal queabra entre la
dislexia y la mutacin del gen, lo cierto esue se ha logrado
establecer una correlacin positiva entreeterminados haplotipos y
una disminucin en la expre-in del gen102, as como la relacin entre
el trastorno yeterminadas mutaciones que afectan especficamente a
laegin reguladora de su expresin, en particular a la situadaguas
arriba del primer exn105. Estudios recientes no sloan relacionado
la mutacin del gen KIAA0319 con la apa-icin de la dislexia, sino
que han senalado que este genesempenara un papel relevante en el
desarrollo de (y ena variabilidad natural asociada a) la
competencia lectorae la poblacin general61,106.Es posible que cada
uno de estos dos genes influya en
n determinado componente de la dislexia, puesto que elen DCDC2
parece mostrar una mayor relacin con el endo-enotipo del trastorno
correspondiente a la capacidad deeletreo, mientras que KIAA0319
hace lo propio con elorrespondiente a la gravedad del trastorno y
quiz tambinon el que supone la capacidad de decodificacin
fonol-ica. Por lo dems, no dejan de ser significativos a
esteespecto los indicios de que ambos genes podran
interactuarsiolgicamente105,107 y una de las evidencias ms
relevantesn este sentido es el hecho de que determinados
estudiosenalan que la asociacin ms significativa de esta reginel
cromosoma 6 con la dislexia es la que tendra lugarspecficamente con
determinados SNP localizados preci-amente en la regin reguladora
del gen KIAA0319105. Paratros investigadores, en cambio, y a pesar
de estos promete-ores resultados, tanto el gen DCDC2 como el gen
KIAA0319onstituiran simples factores de riesgo para el
trastorno,uya relevancia dependera del fondo gentico del indivi-uo
analizado o incluso del proceso seguido en el propionlisis108.Cmo
citar este artculo: Bentez-Burraco A.
Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
YX3
l tercer locus para la dislexia se localiza en el cromosoma,
posiblemente en la regin 2p16-p15109, aunque tambin
cmesR
PRESSA. Bentez-Burraco
e ha senalado como probable la regin 2p11110 e incluso laegin
2q22.3111. Francks et al112 acotaron un fragmento de0-75 Mb de la
primera de estas regiones como el posibleocus DYX3, el cual estara
asociado fundamentalmente alndofenotipo de la conciencia fonolgica,
descartando, asi-ismo, que los genes candidatos para el trastorno
fuesen dose los presentes en l, en particular, SEMA4F, que
codificana protena implicada en la determinacin de la direccine
desarrollo de los conos de crecimiento de los axones,OTX1, que
codifica un factor transcripcional hometico
mplicado en la regulacin de la especificacin y la regio-alizacin
del prosencfalo. Recientemente Anthoni et al113
an sugerido que el locus asociado a la dislexia presente enste
cromosoma podra corresponderse con un fragmentoe 157 kb situado en
la regin 2p12, de tal modo que losos haplotipos de riesgo
identificados por ellos, que se sola-an entre s y poseen una
extensin conjunta de 16 kb,e encontraran especficamente en la regin
cromosmicaomprendida entre los genes MRPL19 y C2ORF3, por un
lado,FLJ13391, por otro, la cual contendra determinados regu-adores
a larga distancia de la expresin de los genesMRPL19C2ORF3, en
particular, como parecen senalar diversas evi-encias, entre las que
cabe mencionar: a) el hecho de que elesequilibrio de ligamiento
observado sea mayor en el casooncreto de estos dos genes; b) la
circunstancia de que losenes MRPL19 y C2ORF3 se coexpresen en
diversas regionesel cerebro adulto; c) la constatacin de que la
expresin de2ORF3 se correlacione satisfactoriamente con la de
otrosenes relacionados con la dislexia, en particular con la de
losenes DYX1C1, ROBO1 y DCDC2, mientras que la de MRPL19o haga con
la de KIAA0319; d) el hecho de que ningunoe los cambios no sinnimos
detectados en sus secuenciasodificadoras tenga relacin
significativa con el trastorno, y) la circunstancia de que en los
individuos heterocigticosara los alelos de riesgo la expresin de
los genes MRPL19C2ORF3 sea inferior a la detectada en los
heterocigti-os normales113. En el tejido cerebral la expresin del
genRPL19 parece dar lugar a un nico transcrito113, el cualodifica
una de las protenas que integran los ribosomasitocondriales114. Por
su parte, el ARNm del gen C2ORF3arece sufrir algn tipo de
procesamiento alternativo113,odificando el ARNm principal una
protena de 781 amino-idos de funcin desconocida115.
YX4
ste cuarto locus para el trastorno est situado en la
reginq11.2-q12 y fundamentalmente se relaciona con la capaci-ad de
deletreo y codificacin fonolgica116, si bien an noa sido posible
clonar ningn gen a partir de l.
YX5
l quinto locus para el trastorno corresponde a la reginromosmica
3p12-q13. En esta regin se localiza el genOBO1, que cabe considerar
como el cuarto de los genesa y neurogentica de la dislexia.
Neurologa. 2010,
andidatos principales para la dislexia identificados hasta
elomento, por cuanto se ha constatado que hay correlacinntre el
trastorno y la menor expresin del gen117. Diver-as evidencias
indican que la protena codificada por el genOBO1 podra intervenir
en la regulacin del crecimiento
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010
-
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ARTICLE+ModelNRL-29; No. of Pages 19Neurobiologa y neurogentica
de la dislexia
de los axones, probablemente de aquellos que cruzan deun
hemisferio cerebral a otro117,118. As, en Drosophila, porejemplo el
gen ortlogo, Robo, codifica un receptor demem-brana que forma parte
de una cadena de transduccin desenales implicada en la regulacin
del crecimiento de axo-nes y dendritas119. En el ratn, por su
parte, el gen Robo1,que se expresa fundamentalmente en el crtex
cerebral y enel tlamo en desarrollo, lo hace de forma
complementariaa Slit, un regulador negativo del crecimiento de los
axones;se ha senalado que la protena Robo1 intervendra
especfi-camente en la regulacin del crecimiento de las fibras
queproyectan fuera del crtex cerebral y de las que formanparte las
proyecciones talamocorticales120. Finalmente, enXenopus laevis la
unin de Slit al receptor Robo parece darlugar a una inhibicin del
efecto estimulador que tiene lanetrina-1 en la axonognesis que, de
esta manera contribuyea modular el efecto competitivo de las
senales atractivas yrepulsivas en la velocidad y el sentido de
crecimiento delos axones121. Merece la pena dejar constancia,
finalmente,de que el locus DYX5 se ha relacionado igualmente con
eldenominado trastorno de los sonidos del habla (SSD; delingls,
speech-sound disorder)122, una disfuncin cognitivacuya manifestacin
clnica ms habitual son los errores en lageneracin de los sonidos
del habla, causados por problemasde diversa naturaleza que, si bien
afectan a la articulacin,conciernen fundamentalmente al
procesamiento fonolgicoy/o el procesamiento lingstico123. El locus
del SSD situadoen la regin 3p12-q13 se ha correlacionado, en
particu-lar, con el endofenotipo del trastorno correspondiente a
lamemoria fonolgica124.
DYX6
Este locus corresponde a la regin cromosmica 18p11.2125,aunque
tampoco en este caso ha sido posible identificar nin-gn gen
candidato a partir de l126. No obstante, los anlisisde ligamiento
realizados hasta el momento sugieren que setratara de uno de los
loci ms prometedores desde el puntode vista estadstico; est ligado
especialmente a los endo-fenotipos de la capacidad de lectura de
palabras nicas y dela conciencia fonolgica125.
DYX7
El sptimo locus para la dislexia se halla en la regin 11p15.5y a
l apuntan los anlisis de ligamiento realizados porHsiung et al127.
De entre los diversos genes contenidos enesta regin se ha propuesto
que podran ser candidatos parael trastorno: a) el gen SCT, que
codifica la denominadasecretina, un neuropptido de la familia del
VIP/glucagn,cuya actividad resulta necesaria para el normal
desarrollodel cerebro128,129; b) el gen STIM1, que interviene
pre-sumiblemente en la regulacin del desarrollo del sistemanervioso
y en la respuesta a los estmulos externos, y codi-fica una protena
que parece participar en diversos procesosde interaccin celular y
transduccin de senales130; c) elCmo citar este artculo:
Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
gen MTR1 (TRPM5), cuyas caractersticas funcionales y cuyopapel
fisiolgico seran semejantes a los del gen STIM1131,y d) el gen
HRAS, que codifica una GTPasa que participaen una cadena de
transduccin de senales implicada en laregulacin de la potenciacin a
largo plazo, la plasticidad
tdcrd
PRESS9
inptica y el crecimiento y la diferenciacin neuronales132,cuya
mutacin tambin se relaciona con el autismo133. Sinmbargo, el
candidato ms atractivo a este respecto pareceer el gen DRD4, que
codifica el receptor D4 de la dopamina,ello, cuando menos, por tres
razones: a) por la circunstan-ia de que en el caso de este gen la
significacin estadsticael anlisis de ligamiento es particularmente
elevada127; b)or el hecho de que determinadas variantes polimrficas
delen (fundamentalmente la denominada DRD4 VNTR, carac-erizada por
la presencia de siete repeticiones en tndeme un fragmento de 48 pb
localizadas en el exn 3) se hanelacionado con el trastorno por
dficit de atencin e hipe-actividad (TDAH)134137, lo que casara
satisfactoriamenteon la comorbilidad que se advierte frecuentemente
entre laislexia y el TDAH138,139, en particular en lo que atane a
algu-os de sus endofenotipos, como la inatencin (aunque no asa
hiperactividad-impulsividad)140, y c) por la circunstanciae que el
gen se expresa en el hipocampo y en el crtexrontal141,142, que son
regiones cerebrales que intervienenn las funciones ejecutivas, el
procesamiento lingstico,a memoria y la atencin. De todos modos,
conviene dejaronstancia del hecho de que hasta el momento no se
haogrado detectar ningn ligamiento estadsticamente signi-cativo
entre la dislexia y alguno de los alelos del gen DRD4sociados al
TDAH127, por lo que no puede descartarse quen el caso del primero
de estos trastornos estn implica-as otras variantes polimrficas del
gen o incluso algn genrximo.
YX8
l octavo locus relacionado con la dislexia corresponde a laegin
cromosmica 1p34-p36143,144. Este locus presenta laingularidad de
que contiene un gen homlogo a KIAA0319,enominado KIAA0319L, uno de
cuyos haplotipos pareceener relacin, y adems de manera bastante
significativa,on determinados endofenotipos del trastorno, en
particu-ar, con la eficacia lectora (un parmetro compuesto quevala
conjuntamente la capacidad de identificacin y deecodificacin de
palabras aisladas) y con la nominacinpida de objetos y colores145.
El locus se ha relacionado,simismo, con el TDAH146.
YX9
l noveno y ltimo locus para la dislexia se encontrara
enq27.3147. El inters que posee este locus se explica pora
circunstancia de que diversas evidencias parecan indi-ar que en el
caso de este trastorno deberan existir alelose riesgo ligados al
sexo148; una de las ms relevantes es laayor prevalencia de la
afeccin entre los individuos de sexoasculino149. Conviene tener
presente, asimismo, que estaegin se ha relacionado con el
denominado sndrome delcromosoma) X frgil150, una de las formas de
retraso mentalereditario ms frecuentes, que incluye entre sus
sntomasaractersticos diversas alteraciones del habla151,152, peroa
y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,
ambin de ndole lingstica153, y que en la mayor partee los casos
est causado por el silenciamiento transcrip-ional por metilacin del
gen FMR1154. Este gen codifica unegulador capaz de modular la
traduccin de hasta un 4%e los genes cerebrales mediante la formacin
de complejos
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010
-
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O
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ARTICLE+ModelRL-29; No. of Pages 190
ibonucleoprotenicos (mRNP) en el ncleo de la neurona155;e este
modo desempena un papel crucial en la regulacine la plasticidad
neuronal156,157, merced a su papel en laeterminacin del correcto
establecimiento y la adecuadauncin de las espinas
dendrticas158.
tros loci relacionados con la dislexia
dems de los loci anteriores, se ha sugerido la existenciae un
vnculo estadsticamente significativo entre la disle-ia y
determinadas regiones de los cromosomas 7 y 13, enarticular, con
las regiones 7q32.2110, 13q12159, 13q21160 y3q22.1125, as como con
las regiones 18q22.2-q22.3 y 21q21-22125, si bien tampoco se ha
logrado replicar hasta la fechainguno de estos resultados.No cabe
duda de que la regin 7q32.2 reviste un inte-
s particular, por cuanto su delecin parece conllevar,ntre otros
sntomas, un desarrollo anmalo del lenguaje,omo sucede con las
descritas por Sarda et al161 y Zees-an et al162, que afectan,
respectivamente, a las regionesq31.2-7q32.3 y 7q31.2-7q32.2.
Ciertamente, dicho feno-ipo anmalo parece estar causado
especficamente pora haploinsuficiencia del gen FOXP2, localizado en
7q31,l cual codifica un represor transcripcional que pareceegular
determinados aspectos del proceso de diferencia-in neuronal,
necesarios, en particular, para la correctarganizacin y/o el normal
funcionamiento de determi-ados circuitos crtico-tlamo-estriatales
asociados a lalanificacin motriz, el comportamiento secuencial y
elprendizaje procedimental, y relevantes, por consiguiente,ara el
procesamiento de estmulos lingsticos. Como esien conocido, la
mutacin del gen da lugar a dificultadeseceptivas y expresivas de
diversa ndole, que en generale han descrito como una dispraxia
orofacial ligada al des-rrollo o una disartria espstica, pero que
incluyen dficite carcter especficamente lingstico que afectan,
entretros aspectos, a la capacidad de almacenamiento de infor-acin
fonolgica relevante por parte de la memoria derabajo verbal o quiz
al proceso de articulacin secuenciale unidades con valor fonolgico,
lo que es especialmenteelevante en el caso de la dislexia163166. Es
cierto que niiquiera en los casos en que los anlisis parecan
sugerira existencia de una relacin entre la dislexia y la reginq32
ha sido posible encontrar individuos en los que el genOXP2 se
encuentre mutado110, si bien tampoco puede des-artarse an la
hiptesis de que las supuestas mutacionesodran haber afectado a
alguna de las regiones reguladorasel gen. En todo caso, las
conclusiones de los anlisis rea-izados al respecto senalan que, por
el momento, ningunoe los loci relacionados con el trastorno
especfico del len-uaje (TEL) sera realmente solapante con los
relacionadoson la dislexia167, a pesar de haberse constatado
frecuen-emente que los individuos que presentan un TEL
suelenerminar manifestando alguna forma de dislexia a lo largoe su
desarrollo. De hecho, se ha senalado que esta comor-ilidad entre el
TEL y la dislexia podra explicarse por laCmo citar este artculo:
Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
ircunstancia de que, en gran medida, el primero parecestar
causado, asimismo, por un dficit en la memoria fono-gica a corto
plazo, y quiz tambin por un dficit en laapacidad de resolucin
temporal168. Por esta razn, granarte de los loci relacionados con
las formas cannicas
csdam
PRESSA. Bentez-Burraco
el TEL (esto es, no asociadas a la mutacin del gen FOXP2)iguen
resultando a priori particularmente atractivos enl caso de la
dislexia, como sucede, en particular, con elocus SL1, asociado a
tres variables que evalan la capaci-ad de lectura y, por
consiguiente, la memoria de trabajoonolgica; el locus SLI3,
asociado al endofenotipo del TELtrastorno de la capacidad de
lectura, y un locus adicio-al situado en 17q23 y asociado al
componente fenotpicoproblema en la lectura. Con independencia de
que final-ente el gen FOXP2 est o no implicado en la aparicine la
dislexia, lo cierto es que, en atencin a todas estasvidencias, se
ha propuesto que ambos trastornos deberanener una base gentica
parcialmente comn169, de tal modoue los genes compartidos seran
fundamentalmente los quearticiparan en el establecimiento y el
funcionamiento dea memoria fonolgica a corto plazo168. En otro
orden deosas, no deja de ser significativo el hecho de que
deter-inados eventos de reordenacin cromosmica que afectanesta
regin en particular, translocaciones cromosmi-as balanceadas
t(1,7)(q21.3,q34) y t(7,22)(q32,q11.2)e han correlacionado con el
denominado sndrome deoffin-Siris170,171, caracterizado, entre otros
sntomas, porn retraso mental moderado que, en ocasiones, implicana
ralentizacin de la emergencia del lenguaje, si bien enlgunos
individuos la ontogenia lingstica parece terminarompletndose
normalmente172.En lo que concierne a las regiones presentes en el
cromo-
oma 13, resulta igualmente significativo el hecho de que ena
regin 13q21, en particular, se localiza precisamente unoe los QTL
relacionados con el TEL, en concreto, el locusLI3 que, como se
indic anteriormente, se halla fuerte-ente asociado al endofenotipo
del dficit en la capacidade lectura160. En lo que atane a la regin
13q12, convieneener presente que la regin 13q13.2-q14.1, en
particular,orresponde a un locus del autismo (AUTS3) que muestran
ligamiento estadsticamente significativo con un subtipoe este
trastorno que incluye entre sus sntomas distintivosiversos tipos de
dficit especficamente lingsticos173; laegin 13q13.2-q14.1 incluye,
cuando menos, cuatro genesue se expresan en el cerebro y cuyos
productos se encuen-ran implicados presumiblemente en su
desarrollo: NBEA,AB21L1, DCAMKL1 y MADH6 (SMAD9)174 (para una
revi-in sobre esta regin que pretende ser exhaustiva,
vaseentez-Burraco175). Por otro lado, en 13q12.2 se localiza elen
CENPJ176, que corresponde al locusMCPH6 y que codificana protena J
asociada al centrmero, la cual estara impli-ada en la nucleacin de
los microtbulos177,178. La mutacine este gen da lugar a una
microcefalia primaria, un subtipoe microcefalia congnita en la que
caractersticamente noay alteraciones neurolgicas graves o
dismorfias179 y en laue la reduccin anormal del volumen cortical se
debe espe-ficamente a una disminucin del nmero de neuronas180;o
obstante, hasta el momento tampoco existen evidenciase una posible
relacin entre este gen y la dislexia.Los loci discutidos hasta el
momento se han identificado
undamentalmente a partir de muestras poblacionales inte-radas
por individuos afectados por el trastorno (en trminosategoriales).
Sin embargo, hay algunos loci adicionales quea y neurogentica de la
dislexia. Neurologa. 2010,
e han identificado merced a la aplicacin de los anlisise
ligamiento y de asociacin a muestras correspondientesendofenotipos
nucleares de la dislexia. Al margen de losencionados anteriormente
en relacin con el TEL y el SSD,
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010
-
IN
anDdetccctgdzdccqanvacAtdddtlerolhtdteqamcpmldsdmccadodce
ARTICLE+ModelNRL-29; No. of Pages 19Neurobiologa y neurogentica
de la dislexia
merece la pena destacar, en particular, los asociados a
lamemoria fonolgica (evaluada mediante el test de repeti-cin de
seudopalabras), entre los que parecen encontrarselas regiones 4p12
y 12p y, muy probablemente, tambin17q181.
Otros genes candidatos (o que cabe considerar,cuando menos, como
factores de riesgo) para ladislexia
El anlisis de determinados eventos de reordenacin cromo-smica ha
llevado a la identificacin de genes candidatosadicionales para el
trastorno (o cuya mutacin podra favo-recer la aparicin de la
dislexia en determinados individuosy/o poblaciones). Es el caso, en
particular, de los genesPCNT, DIP2A, S100B y PRMT2, situados en un
fragmento dealrededor de 300 kb perteneciente a la regin 21q22.3
(unaregin situada, por lo dems, a slo 5 Mb de la
relacionadapreviamente con el trastorno por Fisher et al125), y
cuyadelecin se ha relacionado recientemente con la dislexia182.El
gen ms prometedor a este respecto parece ser DIP2A,que codifica una
protena que forma parte de la denomi-nada ruta de reciclaje del
receptor de glutamato de tipoAMPA183,184, la cual parece desempenar
un papel crucial enla regulacin de la plasticidad sinptica184, que
es, a su vez,necesaria en los procesos cognitivos que, como es el
casodel aprendizaje y la memoria, dependen de la actividaddel
hipocampo184 y que parecen encontrarse afectados enlos individuos
dislxicos185. En el ratn el gen ortlogo seexpresa abundantemente en
el sistema nervioso central, unavez que la identidad de las
diferentes regiones cerebralesya est establecida, por lo que se ha
senalado que el papeldesempenado por la protena Dip2 podra
consistir en pro-porcionar determinadas senales posicionales a los
axones,las cuales seran determinantes para su normal crecimientoy
para el correcto establecimiento de los patrones de inter-conexin
neuronales186. Por su parte, el gen PCNT (que enlos individuos
analizados por Poelmans et al182 se encuen-tra slo parcialmente
delecionado) codifica la denominadapericentrina 2, que regula la
unin de la gammatubulina alncleo del centrosoma durante el proceso
de nucleacin delos microtbulos, una etapa fundamental para el
normal des-arrollo del huso acromtico durante la mitosis187.
Convienetener presente que se han descrito numerosos
trastornoscognitivos causados por la mutacin de genes que
codifi-can protenas que interactan con los microtbulos, comoes el
caso de los genes ASPM, CYLN2 o MAPT188, adems dealgunos de los
relacionados con la propia dislexia y de losgenes DCX y FLNA (vase
ms adelante).
Conclusiones
Los conocimientos de que disponemos actualmente acercade las
causas neuronales y genticas de la dislexia empie-zan a permitir
atisbar con mayor fundamento la (compleja)Cmo citar este artculo:
Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
etiologa de este trastorno y, por extensin, el modo enque surgen
y se organizan durante el desarrollo los circui-tos cerebrales
relacionados con los diversos aspectos dela cognicin. El cuadro
general que resulta de este cre-ciente corpus de datos genticos,
bioqumicos, histolgicos,
mlci
PRESS11
natmicos y fisiolgicos es que la mutacin de determi-ados genes
(entre los que probablemente se encuentrenYX1C1, DCDC2, KIAA0139 y
ROBO1) da lugar a protenasisfuncionales que producen determinadas
alteraciones enl patrn normal de migracin y de interconexin de
cier-as poblaciones neuronales, las cuales originan, a su
vez,ambios anatmicos y fisiolgicos especficos en regioneserebrales
concretas, que tienen como consecuencia un pro-esamiento anormal de
los sonidos del habla, pero que sobreodo dan lugar a una disfuncin
del componente fonol-ico de la memoria de trabajo verbal (con la
particularidade que el primero de estos dos dficit contribuira a
refor-ar el alcance del segundo durante las primeras etapas
delesarrollo, si bien generalmente terminara desapareciendoonforme
aumenta la edad del individuo)189,190. La rela-in causal entre los
genes candidatos para la dislexia (oue pueden considerarse como
factores de riesgo para suparicin) identificados hasta la fecha y
las disfunciones cog-itivas asociadas caractersticamente a este
trastorno se haisto corroborada y reforzada en los ltimos anos
graciasl desarrollo de modelos animales y, en particular, mer-ed a
los resultados derivados de distintos experimentos deRNi realizados
en roedores. La conclusin ms significa-iva a este respecto ha sido
que, con la posible salvedade ROBO1, sobre el que, por el momento,
no hay datosisponibles, las alteraciones estructurales causadas por
unescenso en la expresin de los genes ortlogos son sus-ancialmente
semejantes a las descritas en el cerebro deos individuos dislxicos,
aunque tambin (y especialmenten lo que concierne a los agregados
heterotpicos nodula-es periventriculares) a las observadas en los
afectados portras enfermedades causadas por una migracin anormal
deas neuronas corticales, como es el caso de la
denominadaeterotopia periventricular191, entre cuyos sntomas
distin-ivos se encuentra, significativamente, unamenor capacidade
lectura, aun en los casos en que el coeficiente intelec-ual es
normal192. No deja de ser significativo, asimismo, questa afeccin
est causada por la mutacin del gen FLNA,ue codifica una filamina-1,
una fosfoprotena implicada,l igual que DCDC2, en la regulacin de la
dinmica de losicrotbulos y, en particular, en el establecimiento de
reac-iones cruzadas entre los filamentos de actina, las
cualesarecen ser necesarias para la correcta regulacin del
movi-iento celular. Este hecho, unido a la circunstancia de que
a expresin del gen es particularmente elevada durante
elesarrollo del crtex cerebral, parece corroborar la hipte-is de
que tambin la protena FLNA podra resultar esencialurante la
embriognesis para la correcta regulacin de laigracin de las
neuronas hasta su destino definitivo en elrtex cerebral191. Por lo
dems, y ya en un nivel superior deomplejidad biolgica, la
inactivacin de los genes ortlogoslos genes candidatos para la
dislexia da lugar, asimismo, aisfunciones que tambin recapitulan,
en gran medida, lasbservadas en los individuos dislxicos, puesto
que originanficit de naturaleza auditiva y cognitiva que cabe
correla-ionar de forma igualmente satisfactoria con los observadosn
los individuos dislxicos190.Surge, consecuentemente, una pregunta
particular-a y neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,
ente relevante y de gran calado10, que no es otra quea razn por
la que la mutacin de genes que parecenontrolar aspectos generales
del proceso de migracin enterconexin neuronales, y que no slo se
expresan en
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010
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ARTICLE+ModelRL-29; No. of Pages 192
as regiones cerebrales que integran especficamente el sis-ema de
procesamiento relacionado con la lectura, tal comoe describi
anteriormente, sino tambin en otras regionesiferentes, tanto
durante el desarrollo embrionario comon el estadio adulto, da lugar
a un trastorno cognitivoue, hasta cierto punto, posee un carcter
homogneo enrminos clnicos (aunque es cierto que, como se apuntl
comienzo de esta revisin, se ha senalado que podranxistir diversos
subtipos) y parece afectar a capacidadesognitivas particularmente
especficas (todo ello dejando alargen la circunstancia, tambin
harto significativa, de queifcilmente cualquiera de estas regiones
puede caracteri-arse con propiedad como encargada de modo exclusivo
den determinado tipo de proceso, puesto que, teniendo enuenta la
capacidad resolutiva de las tcnicas de neuroima-en no invasivas
empleadas actualmente en su anlisis inivo, dichas regiones parecen
revestir ms bien un carcterultifuncional).Esta cuestin entronca, en
primer lugar, con algunos
e los problemas planteados en este trabajo en relacinon la
definicin del fenotipo dislxico (aunque resulta evi-ente que remite
tambin, y de un modo necesario, a laanera en que los genes
intervienen en el desarrollo y eluncionamiento del cerebro, tal
como se caracterizar msdelante), en particular con: a) las
limitaciones a las queebe enfrentarse una categorizacin clnica del
trastornoasada en la definicin de un sndrome como el resul-ado de
la homogeneizacin de las disfunciones observadasn un conjunto de
individuos, la cual, consecuentemente,o siempre lograr aprehender
de forma satisfactoria (yabitualmente dejar de lado) la (relativa)
variabilidadenotpica sintomtica que se advierte, de hecho, entre
losndividuos afectados por el trastorno; b) la propia existenciae
diversos subtipos del trastorno, senalada anteriormente,ue adems no
se dejan explicar de forma conjunta remi-iendo a una hiptesis
etiolgica nica, y c) el fenmenoe la comorbilidad que se observa
frecuentemente entrea dislexia y otros trastornos cognitivos que se
inician ena infancia y que presentan como caracterstica comn
unficit en la capacidad de aprendizaje y de adquisicin
deompetencias especficas (en particular, el TEL, el SSD y
elDAH).Las circunstancias anteriores han llevado a sugerir que,
n lugar de describir la dislexia como un trastorno indepen-iente
y clnicamente homogneo, podra ser ms apropiadoacerlo como un
subtipo particular de un trastorno cognitivoe mayor entidad o, si
se quiere, como una manifestacinspecfica de un dficit cognitivo ms
general, de maneraue existiran otros subtipos u otras
manifestaciones, queorresponderan a lo que venimos describiendo
tradicional-ente como trastornos comrbidos de la dislexia o
inclusoomo diversos subtipos de ella. De modo alternativo (aun-ue
en realidad sera ms oportuno afirmar que de maneraomplementaria),
se ha senalado, asimismo, que al igualue ocurre en el caso de otras
enfermedades con un com-onente hereditario significativo (y, por
inclusin, con otrosrastornos del lenguaje), lo que se ha venido
caracterizandoomo una entidad clnica discreta podra corresponder
real-Cmo citar este artculo: Bentez-Burraco A.
Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
ente a un conglomerado de diferentes trastornos con
unaintomatologa parecida y causados por un dficit distinto,e manera
que cada uno de dichos dficit incrementa-a la probabilidad de
padecer un trastorno susceptible de
tpcl
PRESSA. Bentez-Burraco
er caracterizado en trminos clnicos como dislexia. As,n el caso
concreto de esta afeccin, y si bien el dficitue revestira un
carcter nuclear sera el que concierne aa capacidad de procesamiento
fonolgico (como tambinarece serlo, por lo dems, en el caso del TEL
y proba-lemente del SSD), los dficit de carcter auditivo o
visualontribuiran decisivamente a incrementar su incidencia y/ou
gravedad.Por otro lado, la dificultad que plantea lograr una
sepa-
acin precisa en trminos clnicos entre los diferentesrastornos
del lenguaje (pero tambin entre stos y aquellostros que afectan
simultneamente a aspectos diferen-es y/o generales de la cognicin)
no difiere de otrasontroversias de naturaleza cualitativamente
semejante,omo pueden ser: a) la existente en torno a la
verdaderaaturaleza y el genuino alcance de las disociaciones que
pre-umiblemente se advertiran en los individuos afectados
porrastornos lingsticos (y tambin cognitivos) adquiridos, enl
sentido de que la disfuncin de la competencia lingsticaue, por
ejemplo, se observa en la mayora de los individuosfsicos parece
afectar a aspectos generales del lenguaje yo tanto a entidades
gramaticales especficas tal como sonefinidas por la lingstica193
(para una discusin ms deta-lada, vase Benitez-Burraco67); b) la que
existira en esteismo sentido en lo que atane a los trastornos
cognitivos
igados al desarrollo (un caso paradigmtico sera el del sn-rome
de Willliams-Beuren, en el que supuestamente slostara afectada la
cognicin de tipo visuoespacial, mien-ras que la competencia
lingstica se vera sustancialmentereservada194); c) la planteada
acerca de las verdaderas con-ecuencias que para la competencia
lingstica tendra lautacin de determinados genes que afectan a la
cogni-in, como puede ser el caso paradigmtico de FOXP2 enelacin con
el lenguaje67,163166, o d) la que deriva de laelevante constatacin
de que las disfunciones lingsticassociadas a muchos de estos
trastornos puedan variar a loargo de la ontogenia y en respuesta a
la terapia correc-ora. No obstante, y a pesar de estas
dificultades, tampocos menos cierto que en un trastorno como la
dislexia: a) sedvierte tpicamente durante la ontogenia una
discrepanciaaracterstica entre el desarrollo de la competencia
lectorala manera y el ritmo con que se adquieren las
restantesapacidades cognitivas; b) sucede que todos los
individuosfectados por el trastorno presentan malformaciones
cere-rales y patrones anmalos de activacin cerebral duranteas
tareas de lectura que son sustancialmente semejantes,c) que aunque,
como se coment anteriormente, el sis-
ema de procesamiento neuronal implicado en las tarease lectura
es suficientemente plstico, casi nunca es capaze corregir por
completo la totalidad de las disfuncionessociadas al trastorno
dislxico (con independencia de laaturaleza de la terapia que se
haya seguido).Finalmente, y en lo que concierne especficamente
al
enmeno de la comorbilidad, la explicacin ms plausible,la luz de
los datos de que disponemos actualmente, esue los trastornos
comrbidos deben compartir algn tipo deficit subyacente. En
determinadas ocasiones dicho dficitstara causado por una misma
disfuncin cerebral, resul-a y neurogentica de la dislexia.
Neurologa. 2010,
ante de la mutacin de un mismo gen. Es lo que sucedera,or
ejemplo, en el caso del SSD y de la dislexia en relacinon la
memoria fonolgica y el locus DYX3, donde se loca-iza el gen ROBO1,
o lo que parece ocurrir con el primero
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010
-
IN
clcraa
ac(xlpzdcldqlsdprhcfmyedngldnenEpdrtddcldrrmeclabd
ARTICLE+ModelNRL-29; No. of Pages 19Neurobiologa y neurogentica
de la dislexia
de estos trastornos y determinados subtipos de autismo quellevan
aparejado un dficit de carcter lingstico (aunqueprobablemente habra
que incluir tambin a este respectolos sndromes de Angelman y
Prader-Willi) en relacin conla regin 15q11-13175,195. Esta
circunstancia implicara quealgunos de los circuitos neuronales que
forman parte delos dispositivos de procesamiento de los que
dependen lascapacidades cognitivas que se ven afectadas en estos
tras-tornos podran ser los mismos, de modo que el desarrollo y
laoperatividad de todos los niveles de complejidad
biolgicarelacionados con dichas habilidades cognitivas podran
estarregulados, en buena medida, por programas genticos queseran
parcialmente solapantes. As, en el caso concreto dela dislexia y
los trastornos comrbidos, en particular, el TELy el SSD, los genes
compartidos seran fundamentalmentelos que participaran en la
regulacin del desarrollo y elestablecimiento del patrn general de
interconexin de loscircuitos neuronales causantes de la memoria
fonolgica acorto plazo168).
A la luz de todo lo discutido anteriormente, parece razo-nable
senalar la conveniencia de no seguir concibiendo ladislexia como un
trastorno causado por la disfuncin decircuitos, estructuras o
dispositivos neuronales causantesespecficamente de la capacidad de
lectura y deletreo,los cuales funcionaran de forma autnoma con
respectoa otros circuitos, estructuras o dispositivos implicados
enel procesamiento de informacin de naturaleza lingsticao incluso
no lingstica. Antes bien, siguiendo a Marcus196
en su caracterizacin de la cognicin en general, tambinen lo que
atane a los fundamentos biolgicos de la com-petencia lectora lo
relevante en trminos neuronales nosera tanto la existencia de
porciones concretas de tejidocerebral dedicadas exclusivamente al
procesamiento deinformacin relacionada con la codificacin y
decodifica-cin de grafemas (aunque es posible que existan
algunas),sino el diseno exacto de un patrn de interconexin
espe-cfico que relacionara circuitos, estructuras y
dispositivosneuronales que deberan concebirse realmente como
sub-componentes de mecanismos de computacin empleados enla
resolucin de tareas de muy diversa naturaleza, inclui-das, desde
luego, las relacionadas con la lectura. Por lodems, conviene tener
presente que slo las propiedadesiniciales de un sistema neuronal
(de lectura) de esta natu-raleza y as constituido resultaran
realmente de la puestaen marcha y la operatividad de un programa de
desarrolloinnato (y en buena medida, codificado genticamente),
porcuanto dicho programa se encargara (nicamente) de regu-lar la
proliferacin, la migracin y, hasta cierto punto, laespecializacin
estructural y funcional de las neuronas queintegran los diversos
circuitos, estructuras o regiones queconforman dicho sistema, algo
que se conseguira bsica-mente merced a la induccin programada del
crecimiento deaxones y dendritas, as como del establecimiento de
contac-tos sinpticos entre las neuronas. Sin embargo, los
patronesde interconexin sinptica generados de este modo reves-tiran
un carcter excesivamente genrico (las neuronasdel tipo X han de
conectarse con las de la clase Y) comoCmo citar este artculo:
Bentez-Burraco A. Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
para que terminase generndose una arquitectura neuro-nal
plenamente operativa9. Por consiguiente, el itinerariode desarrollo
y las propiedades finales de dicho sistemaresponsable de la
competencia lectora estarn necesaria ysustancialmente condicionados
por el modo en que aquellas
yetfg
PRESS13
aractersticas iniciales se vean remodeladas a lo largo dea vida
del individuo merced al efecto del ambiente en querezca y de los
estmulos (educativos y/o teraputicos) queeciba (algo que, en ltimo
trmino, resulta posible graciasla plasticidad siempre controlada y
limitada inherentela mayora de las estructuras neuronales).Y algo
semejante cabra afirmar en lo que conciernelos genes identificados
hasta el momento cuya muta-
in parece constituir un componente causal significativoo un
factor de riesgo) en la aparicin de la disle-ia. Tambin en este
caso lo relevante no sera tantoa identidad y el papel fisiolgico
exactos desempenadosor dichos genes, sino fundamentalmente la
caracteri-acin precisa de la arquitectura del programa genticoel
que forman parte y que contribuye (conjuntamenteon otros factores,
como los de naturaleza epigentica,os relacionados con la herencia
materna, los deriva-os de la dinmica del propio proceso de
desarrollo yue conforman el denominado ambiente ontogentico,os
concernientes a los restantes grados de complejidad delustrato
biolgico de la competencia lectora, as como lose ndole ambiental) a
regular el desarrollo (y hasta ciertounto, el funcionamiento) de
los circuitos y estructuras neu-onales que integran los sistemas de
procesamiento queacen posible la lectura. La hiptesis ms plausible
en rela-in con dicho programa es que la mayora de los genes
queorman parte de l tendran una naturaleza pleotrpica, deodo que
desempenaran funciones diferentes enmomentoslugares distintos
durante la ontogenia del organismo (enste sentido, conviene
destacar que todos los genes can-idatos para el trastorno
identificados hasta el momentoo slo se expresan en otras regiones
cerebrales al mar-en de las que no integran el sistema neuronal
implicado ena capacidad de lectura, sino que tambin lo hacen
fuerael sistema nervioso central), si bien, y de modo simult-eo,
sus productos actuaran de forma coordinada (en elspacio y el
tiempo) para dar lugar a la arquitectura neuro-al bsica de dicho
sistema de procesamiento (poligenismo).n ltimo trmino, esta
concepcin del papel desempenadoor los genes en el desarrollo del
sustrato neuronal cuyaisfuncin origina la dislexia permitira
explicar su hete-ogeneidad fenotpica y su variabilidad genotpica,
que seraduce en la existencia de diversos subtipos, as como
deiferentes genes candidatos y factores de riesgo genticosistintos
en diferentes poblaciones y para distintos subtipos,omo tambin en
la posibilidad de que alguno de estos ale-os de riesgo est presente
en individuos no afectados, queeterminados individuos afectados no
presenten alelos deiesgo o que individuos que presentan los mismos
alelos deiesgo manifiesten diversos grados de afectacin. Pero
igual-ente permitira explicar la comorbilidad que se observantre la
dislexia y otros trastornos del lenguaje y la cogni-in. As, por un
lado, en un contexto polignico como ste,a contribucin de cada
producto disfuncional al fenotiponmalo siempre ser, en general,
pequena, poco predeci-le y condicionada a la de multitud de otros
genes (ademse verse condicionada, asimismo, por el contexto
molecularontogentico y por los estmulos ambientales que recibea y
neurogentica de la dislexia. Neurologa. 2010,
l individuo durante su desarrollo). Por otro lado, en un
con-exto pleotrpico, como tambin es ste, un gen defectuosoormar
parte simultneamente de dos (o ms) programasenticos diferentes, por
lo que su mutacin afectar a
dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2009.12.010
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INN1
lcslct
F
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C
E
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ARTICLE+ModelRL-29; No. of Pages 194
a vez al desarrollo (y al funcionamiento) de dos (o ms)ircuitos,
estructuras o dispositivos neuronales y, por con-iguiente, a dos (o
ms) procesos cognitivos, lo que darugar a sntomas clnicos
susceptibles de interpretarse comoaractersticos de dos (o ms)
trastornos cognitivos diferen-es.
inanciacin
ste trabajo ha sido realizado al amparo del proyecto
denvestigacin Biolingstica: fundamento gentico, des-rrollo y
evolucin del lenguaje (HUM2007-60427/FILO),ubvencionado por el
Ministerio de Educacin y Ciencia, connanciacin parcial FEDER.
onflicto de intereses
l autor declara no tener ningn conflicto de intereses.
ibliografa
1. Lyon G, Shaywitz S, Shaywitz B. A definition of dyslexia.
AnnDyslexia. 2003;53:114.
2. Shaywitz BA, Fletcher J, Shaywitz SE. Defining and
classifyinglearning disabilities and
attention-deficit/hyperactivity disor-der. J Child Neurol.
1995;10:S507.
3. Shaywitz SE, Shaywitz BA. Dyslexia, (Specific Reading
Disabi-lity). Biol Psychiatry. 2005;57:13019.
4. Shaywitz S, Morris R, Shaywitz B. The Education of
dyslexicchildren from childhood to young adulthood. Annu Rev
Psychol.2008;59:45175.
5. Stevenson H, Stigler J, Lucker G, Lee S, Hsu C, Kitamura S.
Rea-ding disabilities: the case of Chinese, Japanese, and
English.Child Dev. 1982;53:116481.
6. Caravolas M. The nature and causes of dyslexia in
differentlanguages. Cambridge: Blackwell; 2005.
7. Shaywitz S, Escobar M, Shaywitz B, Fletcher J, Makuch R.
Evi-dence that dyslexia may represent the lower tail of a
normaldistribution of reading ability. N Engl J Med.
1992;326:14550.
8. Olson RK, Forsberg H, Wise B. Genes, environment, and
thedevelopment of orthographic skills. In: Berninger VW, editor.The
varieties of orthographic knowledge, I: theoretical
anddevelopmental issues. Dordrecht: Kluwer; 1994. p. 2771.
9. Ramus F. Genes, brain, and cognition: a roadmap for the
cog-nitive scientist. Cognition. 2006;101:24769.
10. Paracchini S, Scerri T, Monaco AP. The genetic lexicon of
dys-lexia. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2007;8:5779.
11. Habib M. The neurological basis of developmental dyslexia:
anoverview and working hypothesis. Brain. 2000;123:237399.
12. Ramus F, Rosen S, Dakin SC, Day BL, Castellote JM, White S,
etal. Theories of developmental dyslexia: insights from a multi-ple
case study of dyslexic adults. Brain. 2003;126:84165.
13. Temple E, Poldrack RA, Protopapas A, Nagarajan S, Salz T,
TallalP, et al. Disruption of the neural response to rapid acoustic
sti-muli in dyslexia: evidence from functional MRI. Proc Nat
AcadSci U S A. 2000;97:1390712.
14. Lovegrove WJ, Bowling A, Badcock D, Blackwood M. Speci-Cmo
citar este artculo: Bentez-Burraco A.
Neurobiologdoi:10.1016/j.nrl.2009.12.010
fic reading disability: differences in contrast sensitivity as
afunction of spatial frequency. Science. 1980;210:43940.
15. Gathercole SE, Baddeley AD. Working memory and
language.Hillside: Lawrence Erlbaum Associates; 1993.
16. Baddeley A. Working memory. Science. 1992;255:5569. PRESSA.
Bentez-Burraco
17. Desmond JE, Gabrieli JD, Wagner AD, Ginier BL, Glover
GH.Lobular patterns of cerebellar activation in verbal
workingmemory and finger tapping tasks as revealed by functional
MRI.J Neurosci. 1997;17:967585.
18. Livingstone MS, Rosen GD, Drislane FW, Galaburda
AM.Physiological and anatomical evidence for a magnocellulardefect
in developmental dyslexia. Proc Natl Acad Sci U S
A.1991;88:79437.
19. Stein J, Walsh V. To see but not to read: the
magnocellulartheory of dyslexia. Trends Neurosci.
1997;20:14752.
20. Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, Fulbright RK,
ConstableRT, Mencl WE, et al. Functional disruption in the
organizationof the brain for reading in dyslexia. Proc Nat Acad Sci
U S A.1998;95:2636