Neue Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung PD Dr. Ruprecht Schmidt-Ott CAPNETZ-Symposium Pneumonie 2010 Kassel
Neue Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung
PD Dr. Ruprecht Schmidt-OttCAPNETZ-Symposium Pneumonie 2010 Kassel
Agenda
Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung
Erfahrungen mit AS03-adjuvantiertem Pandemieimpfstoff
Wirkmechanismen der Tocopherol (Vit E)- basierten Emulsion AS03
MalariaHIV
TB
HCV
HSV
Chlamydia CMVDengue
Leishmania
Impfung: Eine Erfolgsgeschichte
Masern
HBV
Polio
FSME
Varizellen
Gelbfieber
Pneumokokken
Rotavirus
HPVPertussis
Tetanus
Meningokokken
DiphtherieMumps
Röteln
HAV
RSV
Hib
MalariaHIV
TB
HSV
Chlamydia CMVDengue
Leishmania
Ziele der modernen Impfstofforschung
RSV
Komplexe Erreger intrazellulär
immunevasivimmunsuppressiv
…HCV
MalariaHIV
TB
HSV
Chlamydia CMVDengue
Leishmania
Ziele der modernen Impfstofforschung
RSV
Komplexe Erreger intrazellulär
immunevasivimmunsuppressiv
…
Besondere ZielgruppenSenioren
NeugeboreneImmundefizienz
….Therapeutische Impfstoffe
KrebsAlzheimer
HCV
Adjuvans-Konzept
1925, Ramon: Agar, Tapioca, Stärke, Saponin
1926, Glenny: Alumimium
Aluminiumsalze
Emulsionen (Öl-in-Wasser)
Liposomen
Ramon G. Sur l'augmentation anormale de l'antitoxine chez les chevaux producteurs de serum antidiphthérique. Bull Soc Centr Med Vet 1925; 101:227-34
Glenny AT, Pope CG, Waddington H and Wallace U. Immunological notes. XXIII. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum. J Pathol Bacteriol 1926; 29:38-9
Klassische Adjuvantien
inaktivierteGanzkeimimpfstoff
e (z. B. Pertussis)
Adjuvanz-Konzept
Alarmsignale
Antigene
Subunit Antigene Toxoide
Spaltprodukte Erreger-Fragmente
rekombinante Antigene
Adjuvantien
attenuierte Lebendimpfstoffe
(z. B. Masern)
Imm
unan
twor
t
Zeit
Klassische Adjuvantien
1925, Ramon: Agar, Tapioca, Stärke, Saponin
1926, Glenny: Alumimium
Aluminiumsalze
Emulsionen (Öl-in-Wasser)
Liposomen
Ramon G. Sur l'augmentation anormale de l'antitoxine chez les chevaux producteurs de serum antidiphthérique. Bull Soc Centr Med Vet 1925; 101:227-34
Glenny AT, Pope CG, Waddington H and Wallace U. Immunological notes. XXIII. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum. J Pathol Bacteriol 1926; 29:38-9
Klassische Adjuvantien
PRR: Erkennen Alarmsignale
Bakt. Lipopeptid
Mycopl. Lipopeptid LPS Flagellin
Dendritische Zelle
TOLL!
Klassische Adjuvantien–
Aluminiumsalze
–
Emulsionen (Öl-in-Wasser)
–
Liposomen
Neue Adjuvantien für Humanimpfstoffe
Neue Adjuvantien
–
QS21
–
CpG
–
Alpha-Tocopherol
TLR4-Agonist; detox. LPS aus Salmonellen
TLR9-Agonist; CpG Oligonucleotide, (bakterielle DNA)
Saponin (Quillaja saponaria)
Vitamin E
–
MPL
Klassische Adjuvantien–
Aluminiumsalze
–
Emulsionen (Öl-in-Wasser)
–
Liposomen
AS04
AS01
AS15
FENDrix®
Cervarix®
HSV Typ 2
Prepandrix®
Pandemrix®
Saisonale Influenza
MalariaTuberculosisZosterHIV
therapeutische Krebs-Vakzine (ASCI)
AS03
Neue Adjuvantien
–
QS21
–
CpG
–
Alpha-Tocopherol
Adjuvans-Systeme von GSK
–
MPL
Agenda
Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung
Erfahrungen AS03-adjuvantiertem Pandemieimpfstoff
Wirkmechanismen der Tocopherol (Vit E)- basierten Emulsion AS03
AS03-adjuvantierter Pandemie-Impfstoff Pandemrix /Arepanrix
Monovalenter Influenza-Impfstoff
Zwei Komponenten: Spalt-Antigen (3,75 µg HA/Dosis)
AS03 = Öl-in-Wasser Emulsion + Tocopherol (Vit E)
AntigeneinsparungKreuzprotektionImmungedächnis
Surfactant (Polysorbate 80)
Öl (α-Tocopherol (Vit E) + Squalen )
0
25
50
75
100
Before vaccination Post first dose Post second dose
Sero
prot
ectio
n R
ate
(%)
3.8µg H5 7.5µg H5 15µg H530µg H5
3.8µg H5 AS7.5µg H5 AS15µg H5 AS30µg H5 AS
CHMPCHMP--KriteriumKriterium70
HI Test
Antigeneinsparung nur mit Adjuvans
Leroux et al. Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rH5N1 prototype pandemic influenza vaccine: a randomised controlled trial Lancet 2007; 370: 580-9.
Influenza: Antigen-Drift
0
2,000
4,000
6,000
8,000
10,000
12,000
14,000
16,000
18,000
27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 2 4 6 8 10 12 14 16 18
1918 1919
Week no. and year
Dea
ths
in E
ngla
d an
d W
ales
Antigen-Drift Antigen-Drift Antigen-Drift
Kreuzprotektion nur mit Adjuvans
Geimpft mit Pandemrix A/H5N1 (A/Vietnam): Clade 1
Antikörperbildung gegen Driftvarianten:
Leroux-Roels et al. Broad Clade 2 Cross-Reactive Immunity Induced by an Adjuvanted Clade 1 rH5N1 Pandemic Influenza Vaccine. PlosOne, 2008. 27;3(2):e1665.
post dose 2
17
0
20
40
60
80
100
Day 21 Month 6 Month 12 Month 12+
7 Days
Month 12+
21 Days
Sero
prot
ektio
nsra
te (%
)
1st doseA/Vietnam
BoostA/Indonesia protective titers
CHMP threshold
Nach 12-Monaten: Kreuzprotektive Boosterantwort
PandemrixTM: Immungedächtnis
Schwarz et al. Single dose vaccination with AS03-adjuvanted H5N1 vaccines in a randomized trial induces strong and broad immune responsiveness to booster vaccination in adults . 2009 Vaccine 23;27(45):6284-90.
18
H1N1 Pandemieimpfstoff
A/California/7/2009 (H1N1)v
H1N1: Immunogenität bei Kindern (0.5 bis 9 Jahre)
60 subjects H1N13.75 µg+AS03
H1N13.75 µg+AS03
BS BS BS
60 subjects H1N11.9 µg +AS03
BS BS BSH1N11.9 µg +AS03
Day 0Timepoints Day 21 Day 42 Month 6
BS
BS
BS = Blood Sampling
60 subjects H1N115 µg unadj
H1N115 µg unadj
BS BS BS
60 subjects H1N17.5 µg unadj
BS BS BSH1N17.5 µg unadj
BS
BS
Langley et al. Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-682
Alterstratifiziert: 0.5-<12 Mo; 13-<36 Mo; 3-<9 Jahre
H1N1: Immunogenität bei Kindern (0.5 bis 9 Jahre)
Langley et al. Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-682
Agenda
Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung
Erfahrungen mit AS03-adjuvantiertem Pandemieimpfstoff
Wirkmechanismen der Tocopherol (Vit E)- basierten Emulsion AS03
AS03 Wirkmechanismen
Muskel
AS03Antigen
APC
Lymphknoten
B-cells
T-cells
Mouse in vivoSupernatants of muscle homogenates
Garcon et al. AS03 mode of action and its impact on clinical immunogenicity and safety profile of a pandemic influenza vaccine; Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-590;
Antigen loaded monocytes in draining lymphnodes
AS03: Vit E steigert APC-Antigenaufnahme
Vit E effect
Garcon et al. AS03 mode of action and its impact on clinical immunogenicity and safety profile of a pandemic influenza vaccine; Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-590;
AS03: Vit E steigert Antikörperbildung
Vit E effect
Garcon et al. AS03 mode of action and its impact on clinical immunogenicity and safety profile of a pandemic influenza vaccine; Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-590;
AS03 without Tocopherol (Vit E)AS03
Zusammenfassung
AS03 kombiniert stimulatorische Effekte :–
Emulsion: Einwandern von Immunzellen
–
Tocopherol (Vit E): Antigenaufnahme durch APCs
Pandemrix: Antigeneinsparung & Kreuzprotektion
Perspektiven für AS03 adjuvantierte saisonale Grippeimpfstoffe
Back-up
Narkolepsie up-date (Stand 17 Sept. 2010)
Verimpfte Dosen (Pandemrix/Arepanrix): 171 Millionen Dosen81 Verdachts-Fälle von Narkolepsie; 16 bestätigt
–
Finnland 30–
Schweden 34
–
Frankreich 10–
Norwegen 6
–
Portugal 1Alters-Range 4-52 JahreBackground Inzidenz Narkolepsie: US Studie (Silber et al. 2002)Für Schweden und Finnland mehr Fälle als erwartet
Stellungnahme Schwedische Zulassungsbehörde (MPA)Stellungnahme Paul Ehrlich InstitutStellungnahme CHMP (EMA)
*
H1N1: Fieber bei Kindern (0.5 bis < 6 Jahre)
Langley et al. Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-682
Impfungen an Tag 0 und 21 Impfstoffantigen: H5N1 A/Vietnam/1194/04 (Clade 1)
Infektion am Tag 49 mit H5N1 A/Indonesia/5/05 (Clade 2.1)
tot lebend % Überleben
nur Adjuvans 6 0 0
nur H5N1-Antigen (15 µg) 6 0 0
H5N1-Antigen (1,9 µg) + AS03 1 5 83
H5N1-Antigen (3,8 µg) + AS03 0 6 100
H5N1-Antigen (7,5 µg) + AS03 0 5 100
H5N1-Antigen (15 µg) + AS03 0 6 100
Quelle: Baras B et al. PlosPLoS ONE. 2008 Jan 2;3(1):e1401.
Kreuzprotektion nur mit Adjuvans
H1N1:Immunogenität bei Erwachsenen (18 bis 60)
64 subjects H1N13.75 µg+AS03
H1N13.75 µg+AS03
BS BS BS
64 subjects H1N115 µg unadj
BS BS BSH1N115 µg unadj
Day 0Timepoints Day 21 Day 42 Month 6 Month 12
BS
BS
BS
BS
BS = Blood Sampling
http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/files/pdf/27783.pdf
3.75 μg HA + AS03A(HI response)
Geo
met
ric M
ean
Titr
e
15 μg HA unadjuvanted (HI response)
Geo
met
ric M
ean
Titr
e3.75 μg HA + AS03A
(CD4+ split antigen stimulation)
Geo
met
ric M
ean
15 μg HA unadjuvanted(CD4+ split antigen stimulation)
Geo
met
ric M
ean
http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/files/pdf/27783.pdf
H1N1: Immunogenität bei Erwachsenen (18 bis 60)
AdjuvantienAntigen
Subunit-Impfstoff
Spezifität
der Immunantwort
Antigen-Depot
Antigen-”Targeting”
Immunstimulation
Immunmodulation
…
„Der ideale Mix“
Adjuvans-Systeme
Ausgeliefert (47 Länder):–
Pandemrix™: 167 Millionen
Dosen
–
Arepanrix™: 190 Millionen
Dosen
Verimpft* :Pandemrix™: 39 Millionen
Dosen
Arepanrix™: 132 Millionen
Dosen
–
mindestens
23.8
Millionen
Dosen
an Kinder –
mindestens
3.56 Millionen
Dosen
an Schwangere
AS03 adjuvantierter H1N1 Impfstoff (31. Aug. 2010)
*geschätzt
basierend
auf offiziellen
Quellen
der
Länder
an die Impfstoff
geliefert
wurde
Anhaltende Auswertung:Nutzen/Risiko Profil unverändert gut