CORSO CIPOMO PREDISPOSIZIONI EREDITARIE AI TUMORI IN ONCOLOGIA: COME AFFRONTARE IL PROBLEMA? VERONA, 22 ottobre 2010 Sala Riunioni Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri di Verona POLIPOSI FAMILIARI Liliana Varesco Centro Tumori Ereditari IST
CORSO CIPOMO PREDISPOSIZIONI EREDITARIE AI TUMORI IN ONCOLOGIA:
COME AFFRONTARE IL PROBLEMA? VERONA, 22 ottobre 2010
Sala Riunioni Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri di Verona
POLIPOSI FAMILIARI
Liliana Varesco Centro Tumori Ereditari
IST
Familial CRC ~ 15%
Sporadic CRC
Hereditary CRC ~ 3%
As yet undiscovered
“Polyposis” Non-polyposis
FAP ; AFAP
MAP
Peutz-Jeghers
Juvenile Polyposis
Hereditary Mixed Polyposis
Cowden Syndrome
1: >10.000
1: <100.000
CENTRI DI RIFERIMENTO REGIONALI
PER LA PREVENZIONE, SORVEGLIANZA,
DIAGNOSI E TERAPIA
RB0050 FAP
RB0040 s. Gardner
RN0760 s. Peutz- Jeghers
Decreto M.S. n. 279, 18/05/2001
“Rete nazionale malattie rare ed esenzione
alla partecipazione ai costi delle prestazioni”
L‟Utilità clinica della diagnosi di TE CRC sta nella dimostrata capacità di strategie basate sulla diagnosi genetica di ridurre morbilità e mortalità per cancro nei familiari di casi indice affetti
Accesso Interpretazione Utilizzo
“catena” di evidenze rapporto costi/benefici varia secondo modello di gestione
(prevenzione)
1. Take home message
FAP -> per sindromi molto rare evidenze molto difficili da ottenere
(necessaria esperienza, capacità di valutare criticamente le
conoscenze disponibili, contatti con centri internazionali)
perché è importante identificarle?
POLIPOSI FAMILIARI
1. Malato -> aumentato rischio di altro primitivo
2. Consanguinei -> possibilità di individuare alto rischio
cancro in giovane età (CGO, test genetico)
(oncologi)
Syndrome CRC Other cancers
FAP
“100%” Duodenal 4-12%
(Desmoid 5%)
MAP >90% Duodenal/UGI
Peutz-Jeghers
Juvenile Polyposis
Cowden Syndrome
HMPS
50% breast (50%);UGI; pancreas;
ovary; lung
9-50% stomach; UGI; pancreas
>80% -
? breast (25-50%);thyroid (10%)
endometrium (5-10%)
AFAP
Familial Adenomatous Polyposis
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis
MUTYH- Associated Polyposis
Hereditary Mixed Polyposis Sindrome
altre…….
*
* multipli, sincroni / metacroni
quando sospettarle?
POLIPOSI FAMILIARI
1. Malato -> in anamnesi “polipi/poliposi”
2. Consanguinei -> cancro in giovane età (any cancer),
cancri primitivi multipli, storia
di “polipi/poliposi”
(oncologi)
QUANTI POLIPI fanno una „POLIPOSI‟ ??
- iperplastici
- adenomatosi
- amartomatosi (vari sottotipi)
(e quali)
Poliposi Familiare Adenomatosa
(FAP) classica
• Malattia rara: 1: 11.000 – 1: 37.000 (European Medicine Agency)
• descritta già nel 1700 e 1800
• Lockhard-Mummery (1925): rischio di CRC
• Autosomica dominante ad alta penetranza
• 20-30% non c‟è famigliarità ( „nuovi casi‟ )
• 1987 Linkage 5q21 (no evidenza di eter.gen.)
• 1991 clonaggio posizionale gene APC
• Centinaia-migliaia di adenomi colorettali
• Eta‟ media insorgenza: 16-25 anni*
• Eta‟ media diagnosi: 36 anni*
• Eta‟ media cancro: 34-43 anni*
• Rischio di cancro colorettale 100% *serie storiche prima dell‟endoscopia
• S. Gardner (1953)
– manifestazioni colorettali ed extra come FAP
– desmoidi (8-13%)
– osteomi cranio e ossa lunghe
– alterazioni dentarie
– cisti sebacee ed epidermoidi
– lipomi, fibromi
– neoplasie del surrene e vie biliari
• S. di Turcot (1959)
– piu‟ rara della S.di Gardner
– manifestazioni colorettali (ed extra) come FAP
– neoplasie cerebrali
• gene APC (medulloblastoma)
• geni MMR (glioblastoma multiforme)
(eterogeneità genetica)
Poliposi Familiare Adenomatosa
(FAP) classica
• Malattia rara: 1: 11.000 – 1: 37.000 (European Medicine Agency)
• descritta già nel 1700 e 1800
• Lockhard-Mummery (1925): rischio di CRC
• Autosomica dominante ad alta penetranza
• 20-30% non c‟è famigliarità ( „nuovi casi‟ )
• 1987 Linkage 5q21 (no evidenza di eter.gen.)
• 1991 clonaggio posizionale gene APC
• Centinaia-migliaia di adenomi colorettali
• Eta‟ media insorgenza: 16-25 anni*
• Eta‟ media diagnosi: 36 anni*
• Eta‟ media cancro: 34-43 anni*
• Rischio di cancro colorettale 100% *serie storiche prima dell‟endoscopia
American Association
of Gastroenterology, 2003
“ PERSONS WITH MORE THAN
100 COLORECTAL ADENOMAS
HAVE FAP BY DEFINITION ”
DIAGNOSI
* *
• FAP attenuata
(AAPC o AFAP) (1990)
– adenomi colorettali multipli ( < 100 )
– alta variabilita‟ intra-familiare n. adenomi
– localizzazione piu‟ frequente a destra
– alto rischio di cancro colorettale
– eta‟ di insorgenza piu‟ avanzata
quanti adenomi fanno una „FAP‟??
CLASSIFICATION OF FAP:
A DIAGNOSTIC NIGHTMARE Lynch, Am J Hum Genet 1998
sporadici
AFAP
FAP
N.
adenomi
Poliposi profusa
Poliposi classica
Poliposi sparsa
Poliposi attenuata
Poliposi molto attenuata
10 – 99 adenomi
* *
90% 10% Profuse Classic > 100 Sparse Attenuated < 100 Multiple ? < 20
(DOMINANTE) (RECESSIVO)
MAP (MYH-ASSOCIATED POLYPOSIS)
FAP (Familial Adenomatous Polyposis)
…. Diagnosi molecolare
vs
CRC 40 anni CRC 50 anni
Prevenzione
“alto rischio” 12 anni
Prevenzione
“alto rischio”
POLIPOSI ADENOMATOSA
Prevenzione
“alto rischio” 12 anni
Prevenzione
“alto rischio”
POLIPOSI ADENOMATOSA
12 anni
Prevenzione
“alto rischio”
gene mutato
gene mutato gene mutato
FAP
Prevenzione
“alto rischio”
12 anni
gene mutato
gene mutato
FAP
Prevenzione
“alto rischio”
12 anni
gene mutato
MAP
12 anni
Prevenzione
“alto rischio”
gene mutato
gene mutato gene mutato
MAP
MUTYH – Associated Polyposis (MAP)
Adenomas
Hyperplastic/ serrated polyps
somatic APC
K-ras “polyposis”
“CRC without polyposis” 42% only 1 syncronous polyp at CRC diagnosis
(Croitoru et al, JNCI 2004)
35% no polyp at CRC diagnosis
(Cleary et al, Gastroent 2009)
CRC risk of
monoallelic mutation
carriers ?
1.48 OR (95% CI, 1.02 – 2.16) (Cleary et al, Gastroent 2009)
CRC : MSI-L
2.12 SIR (95% CI, 1.30 – 3.28) (Jones et al, Gastroent 2009)
(>40%)
276 MAP pts
No desmoids
Gastric polyps 11%
Muir-Torre
No osteomas; CHRPE rare
Duodenal
adenomas
17%
HNPCC
Syndrome CRC Other cancers
FAP
“100%” Duodenal 4-12%
(Desmoid 5%)
MAP >90% Duodenal/UGI
AFAP
Familial Adenomatous Polyposis
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis
MUTYH- Associated Polyposis
altre…….
*
* multipli, sincroni / metacroni
Peutz-Jeghers
Juvenile Polyposis
Cowden Syndrome
HMPS
50% breast (50%);UGI; pancreas;
ovary; lung
9-50% stomach; UGI; pancreas
>80% -
? breast (25-50%);thyroid (10%)
endometrium (5-10%)
Hereditary Mixed Polyposis Sindrome
Juvenile Polyposis Syndrome (JPS)
predisposition to hamartomatous polyps in the gastrointestinal (GI) tract,
specifically in the stomach, small intestine, colon, and rectum
The term "juvenile" refers to the type of polyp* rather than to the age of onset of polyps
Most individuals with JPS have some polyps by age 20 years
Number of polyps: from 4-5 polyps to > 100 over their lifetime
If the polyps are left untreated, they may cause bleeding and anemia.
Most juvenile polyps are benign; however, malignant transformation can occur
Risk of GI cancers in families with JPS ranges from 9% to 50%.
Most of this increased risk is attributed to colon cancer,
but cancers of the stomach, upper GI tract, and pancreas have been reported.
* hamartomas that develop from an abnormal collection of tissue elements normally present at this site:
Juvenile polyps show a normal epithelium with a dense stroma, an inflammatory infiltrate, and a smooth
surface with dilated, mucus-filled cystic glands in the lamina propria. Muscle fibers and the proliferative
characteristics of adenomas are typically not seen in juvenile polyps.
Two genes are known to be associated with JPS:
BMPR1A. ~20% [Sayed et al 2002, Howe et al 2004].
SMAD4. ~ 20% [Howe et al 2004].
Genotype-phenotype correlations in general are poor
- some members of families with JPS and the same mutation have a few polyps,
whereas others have more than 100;
- the age at which polyps develop can vary from the first decade to beyond
the fourth decade among affected members of the same family
• SMAD4 more likely to have a family history of upper-GI polyps
• SMAD4 or BMPR1A more likely to have more than ten lower GI polyps
and a family history of GI cancer [Burger et al 2002, Friedl et al 2002, Sayed et al 2002].
Juvenile Polyposis Syndrome (JPS)
POLYPOSIS SYNDROME, HEREDITARY MIXED (HMPS)
characterized by atypical juvenile polyps, colonic adenomas, and colorectal carcinomas
HMPS1 (OMIM 601228) maps to chromosome 15
HMPS2 (OMIM 610069) BMPR1A mutations
May have increased propensity to develop inflammatory and metaplastic polyps
“ Most older individuals presented with colorectal carcinoma;
younger individuals, most of whom had undergone screening by colonoscopy,
tended to present with benign colonic lesions, often the characteristic polyp
of the hereditary mixed polyposis syndrome “
Number of polyps: 1-15 , rarely > 50
Colon and rectum only
Autosomal dominant
Syndrome CRC Other cancers
FAP
“100%” Duodenal 4-12%
(Desmoid 5%)
MAP >90% Duodenal/UGI
Peutz-Jeghers
Juvenile Polyposis
Cowden Syndrome
HMPS
50% breast (50%);UGI; pancreas;
ovary; lung
9-50% stomach; UGI; pancreas
>80% -
? breast (25-50%);thyroid (10%)
endometrium (5-10%)
AFAP
Familial Adenomatous Polyposis
Attenuated Familial Adenomatous Polyposis
MUTYH- Associated Polyposis
Hereditary Mixed Polyposis Sindrome
altre…….
*
* multipli, sincroni / metacroni
Diagnosi
Differenziale
!!!
(HNPCC)
FAP
AFAP
HNPCC
Famigliarità comune
Altre poliposi
…la realtà non è fatta (solo) di situazioni da manuale….
La “diagnosi clinica” di TE : richiede un‟attenta valutazione della storia personale/familiare è quasi sempre una diagnosi di “sospetto TE”
La “diagnosi molecolare” di TE: necessita dell‟esecuzione di più tipi di test su più geni richiede interpretazione „esperta‟ del risultato di laboratorio
2. Take home message
Sospetto di TE Gestione
del rischio
CONSULENZA
GENETICA
ONCOLOGICA
Intergrazione dato clinico e dato molecolare d.d. sindromi rare
new
specialism
2010 diagnosi clinico-molecolare
Sospetto Gestione CONSULENZA
GENETICA
ONCOLOGICA
INVIO
Perché: Criteri di sospetto Quando/come: Test genetico inizia su soggetti affetti Valutazione contesto clinico Aspettative paziente/familiari
UTILIZZO
Prevenzione (Prognostico/Terapeutico)
Altri famigliari
Partnership oncologi – Centri CGO
Equipe multidisciplinare di CGO (interdisciplinare)
Infermiere di genetica
Genetista clinico
Genetista molecolare
Gastroenterologo
endoscopista
Chirurgo
Oncologo
Anatomopatologo
Nutrizionista
Psicologo
Malato
Figli
Genitori
Partner
a rischio
Amici
Altri parenti
Informazioni
Aiuto empatico (promozione dell’autonomia decisionale)
Informazioni
Emozioni
parole
parole & gesti
Paura Negazione Senso di colpa Speranze Gioia Paura del fallimento
Fiducia nuove terapie Proprio vissuto Senso del limite
“(Alto) rischio di cancro in più sedi”
Esperienza (oncologi superspecialisti in TE)
Organizzazione del lavoro
Ricerca (reti;registri; di base)
Grazie per l‟attenzione !!