Nefropatía por cambios mínimos - AEHR · Clasificación histológica glomerulopatíasprimarias GN PRIMARIAS NO PROLIFERATIVAS Nefropatía por cambios mínimos. GN membranosa GN

Nefropatía por cambios mínimosDra. Nuria Rodríguez MendiolaServicio de Nefrología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid.

Clasificación etiológica glomerulopatías

GN PRIMARIAS

� Nefropatía por cambios mínimos.

� Glomeruloesclerosis focaly segmentaria.

� GN membranosa.

� GN mesangial: IgA, IgM.� GN mesangiocapilar o

membranoproliferativa.� GN extracapilar.� GN postinfecciosa o

endocapilar difusa.

GN SECUNDARIAS

� Vasculitis.� Lupus eritematoso

sistémico.� Disproteinemias y

paraproteinemias.� Nefropatía diabética.� Artritis reumatoide.� Enfermedades

infecciosas.� Nefropatías hereditarias.

Clasificación histológica glomerulopatías primarias

GN PRIMARIAS

NO PROLIFERATIVAS� Nefropatía por cambios

mínimos.� GN membranosa� GN focal y segmentaria

PROLIFERATIVAS� GN mesangial: IgA, IgM.� GN mesangiocapilar o


endocapilar difusa.


GN PRIMARIAS


mínimos.� GN membranosa� GN focal y segmentaria

PROLIFERATIVAS� GN mesangial: IgA, IgM.� GN mesangiocapilar o


endocapilar difusa.

Sd. Nefrótico Sd. Nefrítico

++++ -

+++ + + +++ ++

++ ++ ++++ ++

+ +++++ ++++


GN PRIMARIAS


mínimos� GN focal y segmentaria� GN membranosa

Localización daño inicialPodocito

PodocitoMembrana basal

SÍNDROME NEFRÓTICO IDIOPÁTICO

Definición Nefropatía por cambios mínimos

� Síndrome nefrótico.� Biopsia renal:

* Microscopio óptico: ausencia de hallazgos.* Inmunofluorescencia: negativa.* Microscopia electrónico: fusión de los pedicelos.

Glomérulo normal

Glomérulo normal

Barrera de filtración y diafragma de hendidura

Barrera de filtración y diafragma de hendidura

Alteración barrera filtración

CAPILAR GLOMERULAR NORMAL

CAPILAR GLOMERULAR CON PODOCITOPATÍA

-Pérdida selectividad para el paso de proteinas.-Permitiendo que atraviesen la barrera de filtración.

Patogenia

Factor de permeabilidadglomerular.

-Alteración diafragma hendidura-Podocitopatia-Barrera de filtración

LINFOCITOS TLINFOCITOS B

Etiología

AINEs e ICOX-2.Ampicilina, Rifampicina, Cefalosporinas.LitioD-Penicilamina, TioprinaPamindronatoSulfasalazinaVacunasIFN

Linfomas y leucemiasTumores sólidos.

Infecciones

ATOPIA

Otras nefropatías

Enfermedades autoinmunes

Enf.injerto contra huespedTrasplante de precursores hematopoyéticosColangitis esclerosanteSarcoidosisEnfermedad de GravesTiroiditis autoinmuneVasculitisMiastenia gravisGillain Barré

Nephrol Dial Transplant (2003) 18 (Suppl 6):vi52-vi58.

Epidemiología

*Caucásicos y asiáticos.*Causa más frecuente de síndrome nefrótico en niños.

� <10 años: 90 %.

� >10 años: 50 %.

Kidney Int 1978 Febr; 13(2):159-65.

Epidemiología

- 10-15 % de casos de síndrome nefrótico en adultos.

- En España:

Presentación clínica

� Inicio abrupto.� Infección previa.

� Síndrome nefrótico clínico y bioquímico puro.

� Menos frecuente: - Microhematuria.- Deterioro agudo de función renal.

üProteinuria nefrótica (3,5 g/24 h ó 2000 mg/g).

üHipoalbuminemia.üDislipemia.üEdema.

Clin J Am Soc Nephrol .2007 May;2(3):445-53.



Complicaciones síndrome nefrótico:

� Fenómenos trombóticos.

� Infecciones.

*Thromb Res. 2006;118(3):397-407

Diagnóstico

� Niños: Diagnótico clínico. Tratamiento empírico con Corticoides.

� Adultos: biopsia renal.

Diagnóstico histológico� Microscopio óptico: normal.� Inmunofluorescencia negativa.

� Microscopio electrónico: borramiento pedicelos.

üRetracción ü Ensanchamiento üAcortamiento.

Diagnóstico histológico

Microscopio electrónico: borramiento o fusión de los pedicelos.

GNCMGNFSNefropatía diabéticaAmiloidosis

MO o IF

Tratamiento

� Primer episodio.

� Recaída.

� Recaídas frecuentes.� Corticodependencia.

� Corticorresistencia.

* Tratamiento de soporte.

ü Remisión completa: proteinuria < 300 mg/día o 200 mg/g.

ü Remisión parcial: *Proteinuria <3.5 g/día pero > 300 mg/día.*Disminución proteinuria 50 %.

ü Recaída: aumento de la proteinuria (>3.5 g/día) en pacientes que habían alcanzado la remisión completa (tras la suspensión de los corticoides).

ü Remisión completa: proteinuria < 300 mg/día o 200 mg/g.

FENÓMENO TODO/NADA

Primer episodio

Corticoides como primera elección (1C)

� 1 mg/Kg dosis única diaria ó 2 mg/kg a días alternos. Máximo 80 mg/día o 120 mg/días alternos (2C).

� Mínimo 4 semanas…………Máximo 16 semanas (2C).

� Tras alcanzar la remisión: descenso progresivo y lento en 6 m (2D).

75-95 % remisión

Recaídas.

Igual que el primer episodio (2D) .

ü Recaídas frecuentes: tras suspensión del tratamiento- 2 ó más recaídas en los seís primeros meses.-3 ó más recaídas en un año.

ü Corticodependencia: bajo tratamiento 2 ó más recaídas.

Recaídas frecuentes y Corticodependencia.

1. Ciclofosfamida: 8 semanas (2C).

2. Anticalcineurínicos (2C).

3. Mofetil micofenolato (2D).

1-2 años.


1. Ciclofosfamida: 2-2,5 mg/kg/día 8 semanas (2C).

- De elección.- Mayor periodo libre de recaída.- Toxicidad gonadal, hematológica.


2. Anticalcineurínicos (2C): Ciclosporina 3-5 mg/Kg/día.Tacrolimus 0.05–0,1 mg/kg/día.

- No claros niveles terapeúticos.Ciclosporina:125–175ng/ml.Tacrolimus: 5–10ng/ml.

- 3 meses a dosis inicial.- Mínima dosis que induzca remisión 1-2 años.


3. Mofetil micofenolato: 1000-2000mg /día (2D).

-“Ahorrador de Corticoides”.- Mantener 1-2 años.


4.RituximabAnticuerpo monoclonal vs receptor CD-20 de los

Linfocitos B--- su unión produce deplección LB.

- Pacientes sin remisión mantenida tras tratamientos anteriores.

- Sólo en paciente corticosensibles.

Medicine Volume 93, Number 29, December 2014

-Se fija y estabiliza el citoesqueletopodocitario (unión a una proteina podocitaria, esfingomielina fosfodiesterasa acid-like 3 b).

-Pacientes corticodependientes.-Pautas variables: 375 mg/m2/ semana x 4. Monitorización posterior. ¿Repetir cada 6 meses?.-Efecto no ligado a la deplección de CB.

ü Corticorresistencia: persiste proteinuria nefrótica- Persiste proteinuria nefrótica tras 16 semanas.- No descenso de proteinuria tras 8-12 semanas.

Corticorresistencia

REBIOPSIARREBIOPSIAR

Clasificación glomerulopatías

GN PRIMARIAS

No proliferativas

•Nefropatía por cambios mínimos.

• Glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

• GN membranosa.

SÍNDROME NEFRÓTICO IDIOPÁTICO

Nefropatía cambios mínimos vs Glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

GNCM

GEFS

� Dificultad en el diagnóstico histológico diferencial.

� Podocitopatías----borramiento pedicélos-----alteración membrana filtración glomerular.

� Respuesta a la corticoterapia.

Nefropatía por cambios mínimos Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

Receptor soluble urokinasa (suPAR)

Factor permeabilidad glomerular

NEFROPATÍA CAMBIOS MÍNIMOS

GEFS

Nefropatía cambios mínimos vs Glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

Corticorresistencia

GEFS

Nefropatía cambios mínimos

Corticorresistencia.

Anticalcineurínicos (2B):

Ciclosporina 3-5mg/Kg/día. 125-175 ng/ml.

Tacrolimus 0.1 – 0,2 mg/kg/día.5-10 ng/ml.

Prednisona 0.15 mg/kg/d x 6 mesesy suspender en 4-8 semanas.

*Mantener mínimo 1 año.*Disminuir 25 %/2 m.

*Suspender a los 6 m.

Corticorresistencia.

Ciclofosfamida: 2-2,.5 mg/kg/día 8 semanas

Terapia de soporte

Durante el primer episodio:

x No estatinas para la dislipemia.

x No IECAs o ARAII como antiproteinúrico.

Terapia de soporte: Anticoagulación

Ø Albumina sérica < 2- 2.5 g/dl.

Ø 1 factor de riesgo:-Proteinuria >10 g/día.-IMC>35.-AF de tromboembolismo con predisposición genética.-Clase III o IV de la NYHA.-Cirugía reciente.-Inmovilización prolongada.

Tratamiento

Tratamiento

Tratamiento

Tratamiento

Rituximab

Tratamiento

Tratamiento

119 pacientes:

-71 Nefropatía cambios mínimos.-48 GEFS.

Variaciones fundamentales:

*Criterio de corticorresistencia.

*Tratamiento de segunda línea.

Homogeneidad:

*Tratamiento inicial:Corticoidediario.*”Sparing agent” o “Ahorrador de corticoides”: Anticalcineurínicos.* Ciclofosfamida: infrautilizada.

Pronóstico

REMISIÓN COMPLETA 75-95 %

1 RECAÍDA 50-75 %

5-10 %

10-25 %

RECAÍDASFRECUENTES

CORTICO-DEPENDENCIA

25-30 %

Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(3):445.

Nephrol Dial Transplant. 2003;18(7):1316.


GEFS

Nefropatía cambios mínimos, Variantes y Glomeruloesclerosis focal y segmentaria.


GEFS

Nefropatía cambios mínimos, Variantes y Glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

Nefropatía cambios mínimos

NefropatíaIgM

GN mesangialproliferativaidiopática

NefropatíaC1q GEFS

Variantes

Cambiosmínimos

IgM Mesangialproliferativaidiopática

C1q

Microscopioóptico

Normal Aumento matriz mesangial

Proliferacióncelular mensangial

Aumento matriz mesangial

IFD - IgM - C1q

Microscopioelectrónico

Fusión pedicelos

Depósitos mesangiales

Depósitosmesangiales

Clínica SN puro -Microhematuria-Insuficiencia renal

Hematuria macroscópica

Deterioro función renal

Pronóstico Bueno CorticoR y corticoD

CorticoRCiclofosfamida

ERCA

Nefropatía por cambios mínimosCasos clínicos

Caso 1

Caso 1. Presentación clínica

15/03/15Mujer, 21 años, anticonceptivos orales desde hace un mes

y medio.Cuadro de un mes de evolución: edema generalizado,

ganancia ponderal 9 kg,orina espumosa.PA: 132/93 mmHg; edema palpebral y en miembros

inferiores con fóvea +++/+++.Cr: 0.62 mg/dl, Albumina 1 gr/dl, Colesterol total 497.

Orina: Prot/Cr 5059 mg/g. Sedimento: 5 l/C, aislados hematies, no cilindros.

Ecografía renal: riñones normales.


15/03/15Mujer, 21 años, anticonceptivos orales desde hace un mes

y medio.Cuadro de un mes de evolución: edema generalizado,

ganancia ponderal 9 kg,orina espumosa.PA: 132/93 mmHg; edema palpebral y en miembros

inferiores con fóvea +++/+++.Cr: 0.62 mg/dl, Albumina 1 gr/dl, Colesterol total 497.

Orina: Prot/Cr 5059 mg/g. Sedimento: 5 l/C, aislados hematies, no cilindros.


Caso 1.¿Diagnóstico sindrómico y diferencial?.

� Síndrome nefrótico clinico y biquímico puro.

� Nefropatía cambios mínimos.GEFS.GN membranosa.Amiloidosis renal.

¿Biopsiar?

¿Iniciar tratamiento empírico?

Biopsiar

Caso 1. Diagnóstico histológico.

� Histología:Parénquima renal constituido por cortical y medular, en el que se contabilizan un máximo de 12 glomérulos por plano de corte, ninguno de ellos esclerosado. Todos los glomérulos estudiados presentan una imagen histológica habitual.

El estudio de IFD ha demostrado depósitos intensos de IgM (+++).En el intersticio no se observa fibrosis ni infiltrado

inflamatorio.El componente tubular y vascular no presenta lesiones.El estudio ultraestructural realizado en el Hospital 12 de

Octubre, revela glomérulos con fusión de pedicelos.

Caso 1. ¿Tratamiento?


� Prednisona 60 mg/día. 23/03/15Omeprazol.Natecal D.Furosemida 40 mg, medio comprimido al día (3 días).


� Prednisona 60 mg/día. 23/03/15Omeprazol.Natecal D.Furosemida 40 mg, medio comprimido al día (3 días).

� ¿IECA, ARAII?¿Estatina?¿ Anticoagulación?¿ Albúmina iv?

Remisión completa a las 4 semanas (23/04/15).

Prot/Cr (mg/g) Albumina sérica (g/dl) LDL Col (mg/dl)

Caso 1. Respuesta al tratamiento

Ø ¿Cuánto tiempo a esta dosis tras alcanzar la remisión?-Mínimo 4 semanas, recomendable 8.-Si remisión alcanzada en más de 8 semanas, comenzar descenso en 1-2 semanas.

Ø ¿A qué ritmo descender?-Descenso 5 mg-10 mg/semana.-Pauta alterna a partir de 30-20 mg/día.

Ø ¿Cuándo suspender?-Duración mínima 24 semanas.

Caso 1. Tratamiento

Ø 5 semanas dosis máxima.Ø Descenso 5 mg/semana.Ø En la semana 20 se encontraba a 5 mg/día.Ø Descenso lento hasta suspender en la semana 32.

Caso 1. Tratamiento


21/03/16Mujer 22 años. Suspendida Prednisona 22/11/15.Cuadro de una semana evolución: edema generalizado,

ganancia ponderal 3 kg,orina espumosa. Infección respiratoria.

PA: 120/70 mmHg; Peso: ;edema palpebral y en miembros inferiores con fóvea +/+++.

Cr: 0.57 mg/dl, Albumina 2 gr/dl.Orina: >400 mg/dl. Hb y Leucocitos negativos.


� Síndrome nefrótico clinico y biquímico puro.1ª recaída ( a los 4 meses de suspendido tratamiento).

¿Rebiopsiar?

¿Rebiopsiar?

NO

Caso 1. Tratamiento primera recaída.

Caso 1. ¿Tratamiento primera recaída?.

Ø Repetir la pauta inicial.

Ø Pauta corta (recaída distanciada en el tiempo o relacionada con causa precipitante):-Dosis inicial 4 semanas.-Descenso 5 mg/3-5 días.-Duración total 8-12 semanas.

Caso 1. Tratamiento primera recaída.

Ø 60 mg/día.Ø Remisión completa a los 6 díasØ 4 semanas dosis plena. Ø Descenso 5 mg cada semana días hasta 20 mg/día

(semana 12).Ø Pauta de descenso lento. Semana 28: 7.5 mg

(19/10/16).

Caso 2


20/08/15Traslado desde Endocrinología por síndrome nefrótico.Mujer, 37 años, nicaraguense. Hipotiroidismo postiroidectomía

por Enfermedad de Graves Basedow sobre bocio multinodular(2010). Rinoconjuntivitis-asma hipersensibilidad a pólenes. Tratamiento con Eutirox 125 mcg/día.

PA: 115/93 mmHg; Peso:128 kg (+ 20 kg sobre basal);edema palpebral y en miembros inferiores con fóvea +++/+++.

Cr: 1.36 mg/dl, Albumina 0.6 gr/dl, Colesterol total 497.Orina: Prot/Cr 11877 mg/g. Sedimento: muy abundantes cilindros hialinos e hialinogranulosos y cereos, 4-6 L/C, 8-10 H/C.



20/08/15Traslado desde Endocrinología por síndrome nefrótico.Mujer, 37 años, nicaraguense. Hipotiroidismo postiroidectomía

por Enfermedad de Graves Basedow sobre bocio multinodular(2010). Rinoconjuntivitis-asma hipersensibilidad a pólenes. Tratamiento con Eutirox 125 mcg/día.

PA: 115/93 mmHg; Peso:128 kg (+ 20 kg sobre basal);edema palpebral y en miembros inferiores con fóvea +++/+++.

Cr: 1.36 mg/dl, Albumina 0.6 gr/dl, Colesterol total 497.Orina: Prot/Cr 11877 mg/g. Sedimento: muy abundantes cilindros hialinos e hialinogranulosos y cereos, 4-6 L/C, 8-10 H/C.



� Síndrome nefrótico clinico y biquímico con deterioro de función renal y microhematuria.

� GN membranosa.GEFS.GN IgA.Nefropatía cambios mínimos.

¿Biopsiar?

Caso 2. Diagnóstico histológico.

Parénquima constituidos por cortical y medular con 20 glomérulos, uno de ellos completamente esclerosado. Todos los glomérulos estudiados muestran leve aumento de matriz mesangial. No se observa proliferación extracapilar.

El estudio de IFD ha resultado positivo para IgM (++), resto negativos.

Intersticio no se observan lesiones así como en el componente tubular y vascular.

Caso 2. Tratamiento

� Prednisona 80 mg/día. Omeprazol.Natecal D.Furosemida 40 mg (2-2-0).


� Semana 10: - Proteinuria masiva:14799 mg/gr.- Hipoalbuminemia severa: 0.8 g/dl.Clexane 80 mcg/día.

- Dislipemia: Colesterol total 339 mg/dl y LDL 177 mg/dl.Atorvastatina 80 mg/cena.

- Herpes Zóster cutáneo C8 y C7.

Caso 2. Tratamiento

Ø ¿Corticorresistencia?16 semanas sin remisión.8-12 semanas sin descenso de proteinuria.

Ø ¿Prolongar corticoides en monoterapia?No.

Ø ¿Otro tratamiento?Podriamos…

Ø ¿Rebiopsiar?Si.

Caso 2. Rebiopsia.

Histología: parénquima constituidos por cortical y medular con 8 glomérulos, ninguno de ellos esclerosado. Todos los glomérulos estudiados muestran leve aumento de matriz mesangial. No se observa proliferación extracapilar.

El estudio de IFD ha resultado positivo para IgM (++), resto negativos.

Intersticio no se observan lesiones así como en el componente tubular y vascular.

Ø ¿Prolongar Corticoides en monoterapia?-No

Ø ¿Otro tratamiento?- Ciclofosfamida.- Anticalcineurínicos.

Ø ¿Corticoides?- Mantenerlos a dosis bajas hasta suspenderlos en 6 meses.

Caso 2. Tratamiento

Caso 2. Tratamiento

� Semana 10: Tacro 0.1 mg/kg/día en dos tomas.

� Corticoides a la misma dosis.


� Semana 10: Tacrolimus 0.1 mg/kg/día en dos tomas.

Remision completa3 semanas

Tacrolimus 5 mg/12 h(22/10/15)

Prot/Cr (mg/g)

Albumina sérica (g/dl)

Caso 2. Tratamiento

� Descenso de los corticoides. Suspendidos en la semana 32.

� Tacrolimus 2 mg/12 horas. 1 año de tratamiento.

� Remisión completa. Función renal normal.

Caso 2. Tratamiento

Ø ¿Cuánto tiempo mantener Tacrolimus?- Al menos 1-2 años.

Ø ¿A qué ritmo descenderlo?- 25 % cada 2-3 meses.

Ø ¿Qué tratamiento administrar si aparecen recaídas?- Ciclofosfamida.- Rituximab.


Mujer 53 años. Exfumadora. Alergia a AINEs y Buscapina. Asma bronquial intrínseco. Poliposis nasal. Dermatitis atópica. Tiroidectomía total por bocio multinodular y nódulo oncocíticoen Diciembe de 2012.

Junio/11: Síndrome nefrótico clínico y bioquímico puro. Biopsia renal entonces: cilindro renal con 13 glomérulos, ninguno de ellos esclerosado. Todos muestran una morfología normal. El intersticio presenta túbulos conservados. No hay fibrosis ni inflamación. Arteriolas normales. Por inmunofluorescenciadirecta no se han detectado depósitos de IgA, IgG ni IgM. Se diagnostica de Glomerulonefritis por cambios mínimos. Tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día (60 mg/día), alcanzando remisión completa.

Caso 3.

* 1ª recaída en enero de 2012 (7 meses de tratamiento) con prednisona, a dosis de 7.5 mg/día.

Ø ¿Diagnóstico sindrómico?- Recaída bajo tratamiento con Prednisona.

Ø ¿Rebiopsiar?- No.

Ø ¿Tratamiento?- Reinicio de Prednisona a 60 mg/día.

Caso 3.

*2ª racaída en marzo de 2012 (9 meses) con prednisona a dosis de 40 alt 35 mg/día.

Ø ¿Diagnóstico sindrómico?- 2 ª recaída bajo tratamiento con Prednisona---Corticodependencia.

Ø ¿Rebiopsiar?- No.

Ø ¿Tratamiento? - Ciclosporina (200 mg/día) por corticodependencia. - Se pudieron suspender los corticoides 7 meses después.

Caso 3.

*3ª recaída en febrero de 2013 (11 meses con Ciclosporina) bajo tratamiento a dosis de 100 mg al día.

Ø ¿Diagnóstico sindrómico?- Síndrome nefrótico corticodependiente y ¿Ciclosporinadependiente?.

Ø ¿Tratamiento?- Se reinicia prednisona a 40 mg/día y se mantiene la ciclosporinaigual.

Caso 3

*4ª recaída en marzo de 2013 (al mes) bajo tratamiento con Ciclosporina 100 mg/día y Prednisona 35 mg/día.

Ø Síndrome nefrótico corticodependiente y ciclosporinadependiente.

Ø ¿Tratamiento?-Se aumenta Prednisona a 50 mg/día-Se sustituye Ciclosporina por micofenolato de mofetilo 1250 mg/día.

Caso 3.

*5ª recaída en diciembre de 2013 (9 meses tratamiento) con MMF(dosis de 1250 mg/ día) y prednisona 5 mg/ día.

Ø Sd nefrótico cortico y ciclosporina-dependiente. Recaída bajo tratamiento con MMF y Prednisona a dosis baja.

Ø ¿MMF-dependencia?Ø ¿Alcanzar dosis máxima de MMF?

¿Otro tratamiento?

Se aumenta prednisona a 40 mg/día y MMF hasta 2000 mg/día.

Caso 3.

*5ª recaída en diciembre de 2013 (9 meses tratamiento) con MMF(dosis de 1250 mg/ día) y prednisona 5 mg/ día.

Ø Se aumenta prednisona a 40 mg/día y MMF hasta 2000 mg/día.Ø Descenso Prednisona hasta suspenderlos (12 meses). Ø MMF dosis plena desde el tercer mes.

Caso 3. Situación actual

• 30 meses de evolución desde 5 ª recaída.

• Sin Prednisona desde el mes 14 (dosis ≤ 5 mg/día desde mes 6).

• MMF dosis 2000 mg 24 meses. Actualmente 1500mg/día y en descenso.

Ø ¿Tratamiento si hay recaída?Ciclofosfamida.Rituximab.

Nefropatía por cambios mínimosCasos clínicos

Nefropatía por cambios mínimos - AEHR · Clasificación histológica glomerulopatíasprimarias GN PRIMARIAS NO PROLIFERATIVAS Nefropatía por cambios mínimos. GN membranosa GN

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