NEFRIT VID SLE - Choose identity providerpingpong.ki.se/public/pp/public_courses/course07595/published... · Etiologi • Genetiska faktorer –Concordance 25% monocygot tvilling

NEFRIT VID SLE

Agneta Zickert

Reumatologiska kliniken

Karolinska Universitetssjukhuset

Innehåll

• SLE

• Fall

• SLE-nefrit

• Patogenes

• Behandling

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

• Kronisk inflammatorisk sjukdom

– Multipla organ engagerade

– Produktion av antikroppar mot kärnantigen

(ANA)

– Deposition av immunkomplex ledande till

inflammation och vävnadsskada

Prototyp för systemisk autoimmun sjukdom

• Kvinnor:män, 9:1

• Debutålder 15-40 år

• Prevalens ca 0,05 %

• Många organ involverade

• Patogenesen oklar, genetiska faktorer, miljöfaktorer och hormonell påverkan

SLE

SLE

• Klinisk bild mycket varierande:

– mild (hud, leder, slemhinnor)

– allvarlig (njurar, CNS, hemolytisk anemi)

• Skovvis förlöpande

• Nefrit hos ca 35% av pat – associerat

med sämre prognos

Hur ofta drabbas olika organsystem?

• Allmänsymtom 80%*

• Artrit/artralgi 80%*

• Hud/slemhinnor 75%*

• Pleurit 30%

(lungor 10%)

• Pericardit 20%

• Blodbild 50%

• Nervsystem 55%

• Njurar 30% (-60%)

*= vanligaste debutsymtomen

Oral ulcer

Butterfly rash

Discoid rash

Fall, Charlotta

• 25-årig kvinna som söker på

VC pga trötthet och ledvärk

sedan 4 veckor

• Mild polyartrit

• Diagnosförslag?

• Vad göra?

Fall

• SR 30, CRP 5, Hb 120

• RF neg, CCP neg, ANA pos

• Är det SLE ? • Var det rätt att ta ANA?

• Vid kontakt per telefon med pat, mindre ledbesvär. Mår bättre.

Fall • Pat kommer åter 6 veckor senare

• Hudutslag, bränt sig kraftigt i solen

• Trött!

• Feber, ont vid djupandning

• Hb 115, LPK 4,2, TPK 200. SR 45 CRP 5

• Rtg visar pleurit

• Är det SLE ?

Är det SLE ?

Hur ställa diagnos?

• Anamnes

• Status

• Lab

• Immunlab

• Rtg

• Fyslab

• PAD

Beroende på klinisk bild/organmanifestationer

SLE - Klassifikationskriterier

1. Fjärilserytem

2. Diskoida hudutslag

3. Fotosensitivitet

4. Munsår

5. Artrit

6. Serosit (perikardit, pleurit)

7. Njurpåverkan (nefrit)

8. Neurologiska manifestationer (epilepsi, psykos)

9. Hematologiska manifestationer (hemolytisk anemi, leukopeni, trombocytopeni)

10. Immunologisk störning (DNA-ak, anti-Sm, kardiolipin- antikroppar)

11. Antinukleära antikroppar (ANA)

4/11 kriterier → SLE

Diagnostik

• Diagnostiska kriterier för SLE saknas!

• SLE diagnostik i praktiken

– Minst 2 organsystem involverade

– Immunologiska fynd

– Avsaknad av bättre diagnos

t.ex. artrit, pleurit, ANA

• Nefrit hos ca 35% av pat – associerat med

sämre prognos

• Kompletterande provtagning??

• U-status: 3 + ery, 3 + alb

• Krea 70

• ANA pos

– DNA ak pos, Sm pos

• Vad göra nu?

• dU-albumin 2,5 g (<30 mg)

• U-sediment visar inga cylindrar

• VAD GÖRA??

Nefrit klass IV-G

blodkärl

kapillär

mesangium

urinrum

podocyt

Bowmans kapsel

mesangium capillary

Bowmans capsule

epithelium Urinary space

Histopatologisk utredning:

Ljusmikroskopi

Immunflourescens (IFL)

Elektronmikroskopi

Ljusmikroskopi

• Bedömning av morfologi

• Matrixökning, cellproliferation, kapillärväggtjocklek

• Nekroser/crescents

• Minst 10 glomeruli för bra bedömning

Immunoflourescens

• Depositioner av immunoglobuliner och komplement

• Var och vilka?

• Immunoglobuliner (IgG, IgM, IgA)

• Komplement (C3, C1q)

Elektronmikroskopi

• Lokalisering av immundepositioner

• Bedömning av basalmembran, podocyter

Klassifikation av biopsi grundar sig på var

immundepositioner finns

• Mesangiell

• Endocapillär

• Epitelial

Proliferande endocapillära celler

→ occlusion av kapillärlumen

→ glomerulära filtrationsytan minskar

class II - mesangial

Klass IV global

ISN klassifikation 2004 – SLE nefrit

• I Normal glomeruli, mesangiella immundepositioner.

• II Mesangiell hypercellularitet med immundepositioner

• III Fokal (<50%) glomerulonefrit med endocapillär proliferation) och subendotelial immundeposition.

• IV Diffus (>50%) GN, segmentell (IV-S) respektive global (IV-G) med endocapillär proliferation och subendoteliala immundepostioner

• V Membranös, subepiteliala depositioner och basalmembransförtjockning

• VI Avancerad skleros

• Aktiva och kroniska lesioner

”Nekroser och crescents”

• Tecken på allvarlig och destruerande inflammation

• Förekommer vid olika typer av glomerulonefriter/ vaskuliter

• Nekros - kapillärväggarna rupturerar

– Fibrin läcker ut

• Crescent (halvmåne)

– Epitelet i Bowmans kapsel prolifererar in i urinrummet

Varför får man SLE?

Teori: Fel i kroppens sophantering??

Debris från döda celler m.m transporteras ej bort utan exponeras för

immunsystemet. Detta aktiveras då mot kroppsegna substanser → autoimmun

sjukdom)??

Vad beror SLE på??

Etiologi

• Genetiska faktorer

– Concordance 25% monocygot tvilling

– Över 40 riskgener beskrivna

• Flertalet involverade i reglering av immunsystemet

• Vanliga genvarianter med litet genomslag

• GWAS

– Ovanliga gener med stort genomslag t.ex

komplementdefekter (C1q brist)

• > 90% utvecklar SLE

• Miljö – Sol

– Läkemedel

– Infektioner?

– Rökning?

– Födoämnen?

• Hormonell påverkan

Varför drabbas i huvudsak kvinnor?

– Östrogen involverat i immunreglering

– Vissa riskgener är lokaliserade på X-kromosom

Immunologi vid SLE

• Multipla störningar i både medfödda och

adaptiva immunsystemet

• Abnorm B-cellsaktivitet (prod av autoantikroppar

mm) och T-cellsaktivitet

• Monocyter och makrofager har defekt clearance

av apoptotiskt material

• Ökad produktion av cytokiner: IFN-α, IL-6, IFN-γ,

TNF-α, BLYS, IL-17 mfl

APC

T-cell

B-cell

Biopsi Charlotta

ISN IV-G

Vad göra?

Behandling SLE-nefrit

• Klass I-II Ingen specifik behandling

• Klass III-IV Steroider initial högdos

Cyklofosfamid eller Mykofenolatmofetil (MMF)

Blodtrycksbeh (ACE-hämmare)

• Klass V Behandla hypertoni,hyperlipidemi MMF (cyklofosfamid, cyklosporin) Steroider

Charlotta

• Fick 40 mg Prednisolon

• Insattes på Cellcept 2 g/dag

• ACE-hämmare

Mål med behandling

• Bevara njurfunktion!

• Minimera biverkningar

• Induktionsfas

– Få patienten i remission

– ca 6 månader

• Remissionsbevarande fas

– Hålla patienten i remission

– 6 mån – minst 2 år

Glomerulonefrit – njurskada

Långvarig inflammation leder till

- Ärrbildning och skleros av glomeruli

- Interstitiell fibros och tubulär atrofi

End-stage renal disease

(ESRD)

Hemodialys

Peritoneal

dialysis

Kidney

transplantation

Hur avgöra behandlingseffekt?

• Tidigt svar på behandling viktigt för långtidsprognos

• proteinuri

• urinsediment

• s-albumin

• anti-dsDNA

• komplement, C4, C3, C1q

• kreatinin

• Ny njurbiopsi (rebiopsi) ? – ingen konsensus

Charlotta

• Rebiopsi efter 6 månader

• Nefrit klass II

• Krea 75, s-alb 31, dU-albumin 0,2

• Fortsatt Cellcept, prednisolonnedtrappning

Lupus Nefrit (LN)

25-60 % av SLE-patienter

• Proteinuri, hematuri, njurfunktionsnedsättning

• Prognosen förbättrad MEN

– Alla svarar inte på standardbehandling

– Biverkningar

– 10 (-25%) går till njursvikt (ffa klass III-IV)

– SLE pat med nefrit har mer hypertoni, hyperlipidemi och kardiovaskulär sjuklighet

• Män med SLE får oftare nefrit och har sämre prognos

Behandling framtid • Anti B-cellsbehandling (Rituximab) många studier och

fallrapporter finns

• Anti- Blys (BAFF). Påverkar proliferation och utmognad av B-celler (belimumab), registrerat SLE (men ej för nefrit)

• Påverka cytokiner (anti-IFNɑ mm), T-celler (?), interaktion B- och T-celler mm

• Behov av mer specifik terapi

Sammanfattning

• Njurengagemang vid SLE allvarligt

• Tidig terapi förhindrar uppkomst av organskada och förbättrar prognos

• Njurbiopsi viktigt utvärderingsinstrument

• Nya behandlingar behövs

• Glöm inte: Urinsticka!!!

Frågor