Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Forebygging av restenose i hjertets kransårer Rapport fra Kunnskapssenteret nr 8-2004 ISBN 82-8121-008-7 ISSN 1503-9544
Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten
Forebygging av restenose i hjertets
kransårer
Rapport fra Kunnskapssenteret nr 8-2004
ISBN 82-8121-008-7
ISSN 1503-9544
Tittel Forebygging av restenose i hjertets kransårer
Institusjon Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten
Ansvarlig John-Arne Røttingen, direktør
Berit Mørland, avdelingsdirektør
Forfattere Nils-Einar Kløw, Svein Rotevatn, Terje Steigen
Karleif Vatne, Torbjørn Wisløff, Ivar S. Kristiansen,
Inger Norderhaug
ISBN
ISSN
ISBN 82-8121-008-7
1503-9544
Rapport Nr 8 – 2004
Antall sider 143
Oppdragsgiver SMMs tidligere styringsgruppe
Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten fremskaffer og formidler kunnskap om effekt, nytte og kvalitet av metoder, virkemidler og tiltak innen alle deler av helsetjenesten. Kunnskapssenteret er formelt et forvaltningsorgan under Sosial- og helsedirektoratet. Det har ingen myndighetsfunksjoner og kan ikke instrueres i faglige spørsmål
Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten
ForordSenter for medisinsk metodevurdering besluttet høsten 2002, etter oppfordring fra SMMs styringsgruppe, å vurdere kunnskapsgrunnlaget for nytten av intrakoronar brakyterapi og medikamentavgivende stenter.
Ekspertgruppen som har gjennomført dette arbeidet ble etablert november 2002 og har bestått av følgende personer:
Professor, dr med overlege Nils-Einar Kløw, Ullevål universitetssykehus (leder) Overlege dr med Svein Rotevatn, Haukeland sykehus Overlege dr med Terje Steigen, Universitetssykehuset Nord NorgeOverlege dr med Karleif Vatne, Rikshospitalet
Dr. philos Inger Norderhaug, Avdeling for metodevurdering og kunnskapsstøtte har vært prosjektkoordinator for gruppen. Helseøkonomiske vurderinger er utført av dr. med Ivar Sønbø Kristiansen, og cand. scient Torbjørn Wisløff har hatt ansvar for utforming av den helseøkonomiske modell. Senter for medisinsk metodevurdering ble en del av Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten den 01.01.04
Utredningen er utført etter standardkriterier for metodevurdering som igjen er basert på internasjonale prinsipper for Health Technology Assessment (INAHTAs checlist)
Alle medlemmer i gruppen har avgitt habilitetserklæring om at de ikke har kommersielle interesser eller bindinger som kan påvirke en objektiv vurdering av kunnskapsgrunnlaget. Det er redegjort for økonomiske og faglige forhold, samt oppgaver eller verv som er av relevans for prosjektet.
Utredningen er vurdert og godkjent av avdelingens faglige rådgivningsgruppe.
Berit Mørland Inger Norderhaug Direktør Prosjektleder
3
Innhold
OPPSUMMERING OG KOMMENTAR .................................................................................................................... 7
1. Innledning ................................................................................................................................................... 121.1 Revaskularisering ...................................................................................................................................... 131.2 Restenose .................................................................................................................................................... 141.3 Hvordan forebygge og behandle restenose ............................................................................................ 151.3.1 Intrakoronar brakyterapi ........................................................................................................................... 151.3.2 Medikamentavgivende stenter ................................................................................................................. 161.3.3 Medikamentell behandling ........................................................................................................................ 16
2. Metode ......................................................................................................................................................... 182.1 Mandat ......................................................................................................................................................... 182.2 Litteratursøk ............................................................................................................................................... 162.3 Inklusjons- og eksklusjonskriterier ........................................................................................................ 192.4 Vurdering av validitet ................................................................................................................................. 202.5 Metaanalyse ................................................................................................................................................ 20
3. Resultater intrakoronar brakyterapi ........................................................................................................ 223.1 Kliniske effekter ......................................................................................................................................... 253.2 Diskusjon ..................................................................................................................................................... 323.3 Konklusjon .................................................................................................................................................. 33
4. Stenter med medikament ......................................................................................................................... 344.1 Kliniske effekter ......................................................................................................................................... 384.2 Diskusjon ................................................................................................................................................... 464.3 Konklusjon .................................................................................................................................................. 48
5. Økonomisk evaluering ............................................................................................................................... 49 5.1 Utforming av økonomisk modell .............................................................................................................. 505.1.1 Antagelser i modellen ............................................................................................................................... 515.2 Resultater – økonomisk evaluering ......................................................................................................... 565.2.1 Kostnad per unngått reintervensjon ........................................................................................................ 565.2.2 Kostnad per vunnet leveår ........................................................................................................................ 595.3 Diskusjon ..................................................................................................................................................... 59
6. Generell diskusjon ..................................................................................................................................... 636.1 Metodebetraktninger .................................................................................................................................. 656.2 Informasjon til pasienter ........................................................................................................................... 666.3 Godkjenning og overvåking ...................................................................................................................... 676.4 Pågående studier ....................................................................................................................................... 68
7. English summary ....................................................................................................................................... 70
8. Referanser ................................................................................................................................................... 75
9. Vedlegg ........................................................................................................................................................ 82Vedlegg 1: Endepunkt ........................................................................................................................................... 82Vedlegg 2: Skjema for vurdering av artikler ..................................................................................................... 85Vedlegg 3: Kost-nytte komponenter ................................................................................................................... 90Vedlegg 4: Evidenstabeller .................................................................................................................................. 92
5
ForkortelserAMI : akutt hjerteinfarkt (acute myocardial infarction) ASA: acetylsalisylsyre BMS: stent som ikke er dekket med medikament (bare metal stent) Brakyterapi: strålebehandling CABG : koronar bypass (coronary artery bypass graft) Ci: Curie, et mål på radioaktiv desintegrasjon per tidsenhet CI: konfidensintervall DES: medikamentavgivende stent (drug eluting stent) FDA: Food and Drug Administration Gy: Gray, mål for stråledose IMA: internal mammary artery Ir: Irridium ISR: in-stent restenose ITT: intention to treat analyse IVUS: intravaskulær ultralydundersøkelse KI: konfidensintervall LAD: a. descendens anterior fra venstre koronararterie (Left anterior descending artery) LOT: okklusjon av blodkaret > 30 dager (late total occlusion) MACE : alvorlige kardiovaskulære hendelser (major adverse cardiac events) NICE: National Institute for Clinical Excellence NSTEMI: ikke ST-elevasjonsinfarkt PCI : perkutan koronar intervensjon (percutaneous coronary intervention) OR : odds ratio QALY: kvalitetsjusterte leveår RCT: randomisert kontrollert studie RR: relativ risiko Sr: Strontium STEMI: ST-elevasjonsinfarkt SVG: vene bypassgraft (saphenous vein graft) TLR : reintervensjon av tidligere behandlet lesjon (target lesion revascularisation) TVR: reintervensjon av tidligere behandlet koronararterie (eng: target vessel revascularisation) Y: Yttrium
OrdforklaringerAngina pektoris: tilstand med smerte vanligvis pga redusert blodforsyning til hjertemuskelen Angiografi: radiologisk metode med innsprøyting av røntgenkontrast for å visualisere arteriene Angioplastikk: utblokking av innsnevret område med et ballongkateter Binær stenose: % pasienter med forsnevring i arterien > 50% (todelt variabel) De novo lesjon: lesjon i koronarkar som ikke tidligere har vært behandlet Intima: åreveggens innerste lag Intima hyperplasi: fortykkelse av åreveggens innerste lag (nærmest lumen) Nativ: opprinneligOkklusjon: tilstopping Plavix: medikament som hemmer aggregering av blodplater Q-bølge infarkt: forandringer på EKG som indikerer gjennomgått transmuralt hjerteinfarkt Restenose: ny forsnevring av arterien etter tidligere PCI Reintervensjon: Ny intervensjon (PCI eller CABG) etter PCI eller CABG Restenting: plassering av ny stent i en eksisterende stent Revaskularisering: Gjenoppretting av blodforsyning ved PCI eller CABG Stent: metallprotese for forsterkning av karveggen Trombose: dannelse av blodpropp (trombe) i et blodkar
6
Oppsummering og kommentar
BakgrunnStenter ble opprinnelig tatt i bruk for å redusere komplikasjoner etter utblokking (PCI) ved forsnevring (stenose) i hjertets kransarterier, og er en effektiv metode for å redusere akutte hendelser (innen 30 dager). Stenter brukes nå ved 90% av alle PCI-prosedyrer i Norge. Noen pasienter vil likevel utvikle ny forsnevring (restenose), en tilstand som kan fører til behov for gjentatt PCI-behandling (reintervensjon).
ProblemstillingIntrakoronar brakyterapi og medikamentavgivende stenter er relativt nye metoder for å forebygge restenose etter PCI, og kan få stor betydning for behandling av norske pasienter. Dette var begrunnelsen for at SMMs styringsgruppe ba en ekspertgruppe vurdere kunnskapsgrunnlaget for disse metodene.
Intrakoronar brakyterapi er lokal strålebehandling som gis ved behandling av restenose for å redusere risiko for gjentatte restenoser. Tilsvarende vil
medikamentavgivende stenter påvirke cellevekst eller betennelsesprosesser lokalt i stentområdet, og redusere problemer med restenose. Begge metoder benyttes altså for å hindre restenose, men intrakoronar brakyterapi er først aktuell der hvor det allerede er oppstått en restenose.
MetodeMetodevurderingen er utført av en ekspertgruppe ved Senter for medisinsk metodevurdering, senteret ble fra 1. januar 2004 innlemmet i Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten. Ekspertgruppen ble ledet av overlege professor Nils-Einar Kløw, og har hatt kompetanse innen kardiologi og intervensjonsradiologi.
Dokumentasjonen er 62 publikasjoner og konferansepresentasjoner fra ni placebokontrollerte RCT og syv registerstudier/pasientserier som har vurdert intrakoronar brakyterapi og 13 placebokontrollerte RCT og 13 pasientserier/registerstudier som har vurdert medikamentavgivende stenter. En økonomisk modell ble utviklet med basis i data fra de kliniske studier, ekspertvurderinger og norske enhetskostnader.
7
Resultater
Medikamentavgivende stenter 13 placebokontrollerte RCT har sammenlignet medikamentavgivende stenter med tilsvarende stenter uten medikament. Til sammen er 6 000 pasienter inkludert.
Medikamentavgivende stenter forebygger restenose, og reduserer behovet for reintervensjon. Effekten er vist å vedvare, og ved 2-års oppfølgning hadde 22% av pasientene behandlet med metallstent gjennomgått en ny revaskularisering sammenlignet med 8,2% av pasientene som fikk medikamentavigvende stenter.
Det er et problem at reintervensjoner i disse studiene kan være påvirket av at det gjøres en angiografisk undersøkelse etter 6-8 måneder. Dette kan medvirke til at effekten av medikamentavgivende stenter overestimeres i forhold til hva som kan oppnås i klinisk praksis.
Det er ikke vist signifikante effekter på kliniske endepunkt som død og hjerteinfarkt. Ingen av studiene har vært utformet for å kunne vise effekter på disse endepunktene. Metanalysen gir ikke grunnlag for konklusjon om effekt på død, både fordi det er ulik rapportering av dette endepunktet, og fordi det ikke er et tilstrekkelig antall pasienter for å konkludere om effekt. I studiene som har rapportert total død var relativ risiko for død 2 år etter behandling 1.39 (0.75-2.58).
Pasienter med stenose i små kar, med lange lesjoner og pasienter med diabetes har høyere risiko for restenose. Ingen av studiene har hatt statistisk styrke til å kunne påvise effekter i undergrupper, og resultatene fra disse studiene må vurderes med varsomhet. Resultater fra subgruppeanalysene indikerer god effekt for pasienter med økt risiko for restenose: pasienter med diabetes, med lange lesjoner ( 15 mm) og med stenose i små kar ( 3,0 mm).
Nytteforholdet for medikamentavgivende stenter er kun sammenlignet med et begrenset utvalg av metallstenter. Spesielt vil den kliniske nytten kunne reduseres om andre metallstenter i mindre grad trigger restenose enn de som er evaluert i disse studiene. I klinisk praksis kan derfor nytteforholdet være annerledes enn det som er dokumentert i de kliniske studiene.
8
Intrakoronar brakyterapi De kliniske effekter av intrakoronar brakyterapi er vurdert i ni randomiserte kontrollerte studier med til sammen 1 700 pasienter inkludert.
Behandling av in-stent restenose med PCI etterfulgt av brakyterapi reduserte risiko for reintervensjon med 34-44 % etter ett år sammenlignet med placebo-behandling.
Det er ikke vist effekter på død og hjerteinfarkt. Men studiene har heller ikke vært utformet for å kunne vise effekter på disse endepunktene.
Behandling med brakyterapi var assosiert med økt risiko for sentrombose, og det er et åpent spørsmål om behandlingen påvirker dødeligheten.
Intrakoronar brakyterapi utføres bare ved Ullevål- og Haukeland sykehus ved spesielle indikasjoner: in-stent restenose og der restenosene er lange.
Økonomiske betraktninger Den økonomiske analysen viser at både intrakoronar brakyterapi og medikamentavgivende stenter gir høyere kostnader enn metallstenter selv om de nyere metodene gir færre reintervensjoner. Forutsetninger for kost-nytte beregningene er effektene i de kliniske studiene og dette vil kunne avvike fra det som oppnås i klinisk praksis.
De kliniske studiene av medikamentavgivende stenter og brakyterapi gir ikke data for en fullverdig økonomisk evaluering med standard effektmål som leveår eller kvalitetsjusterte leveår. I mangel av gode og relevante grunnlagsdata for prioritering, har man benyttet kostnad per unngått reintervensjon som resultatmål i den økonomiske modell selv om også kostnad per vunnet leveår er forsøkt beregnet.
Merkostnadene for å unngå en reintervensjon er ca 36 000 kroner for medikamentavgivende stenter og i overkant av 700 000 kroner for intrakoronar brakyterapi.Merkostnaden vil på landsbasis utgjøre rundt 60 millioner kroner dersom alle konvensjonelle metallstenter blir fullstendig erstattet av medikamentavgivende stenter.
9
Kostnaden per unngått reintervensjon ved medikamentavgivende stenter er påvirkelig for endringer i flere av antagelsene som modellen er bygget på:
Dersom prisen for medikamentavgivende stenter er lavere enn 9 500 NOK per stent vil behandlingen bli kostnadsbesparende.
Dersom prisen for medikamentavgivende stenter blir det samme som for metallstenter vil man spare om lag 45 000 NOK per pasient behandlet over en 2-årsperiode
Kostnaden per unngåtte reintervensjon er sannsynligvis lavere enn angitt ovenfor pasienter med høy risiko for restenose og reintervensjon, men den kliniske dokumentasjon er svak på dette punkt, fordi den er basert på subgruppeanalyser.
Kostnaden per unngått reintervensjon er høyere enn angitt ovenfor dersom reintervensjonsratene med metallstenter er lavere i vanlig klinisk praksis enn i de randomiserte studier hvilket norsk og internasjonal erfaring tilsier
Den økonomiske analysen gir ikke grunnlag for å anta at bruk av medikamentavgivende stenter eller intrakoronar brakyterapi er kostnadseffektivt på dagens prisnivå unntatt muligens i pasientgrupper med høy risiko for restenose, men her er de kliniske effektdata usikre.
KommentarerI Norge har intrakoronar brakyterapi hatt en forholdsvis beskjeden utbredelse. Det er liten grunn til å anta at intrakoronar brakyterapi vil ekspandere, både fordi metoden forutsetter betydelige investeringer i infrastruktur og utstyr og fordi den omfatter en definert og avgrenset populasjon av pasienter. Medikamentavgivende stenter derimot, har potensial for rask spredning i helsetjenesten fordi det ikke forutsettes annen infrastruktur enn ved en vanlig PCI og fordi indikasjonsområdet for PCI utvides. Det ser ut til at bruken av disse stentene har vært relativt beskjeden frem mot 2004. Ved kardiologisk vårmøte mai 2004 ble det rapportert fra to sykehus at over 50% av stentene som benyttes er medikamentavgivende stenter.
Bruken av PCI er økende, spesielt med utvidelsen av indikasjonsområder til også å omfatte akutte infarkter. Kapasitet og mangel på personell er en av begrensningene for aktivitetsnivået. Medikamentavgivende stenter kan potensielt bidra til å frigjøre noe kapasitet ved avdelingene, ved å redusere antall reintervensjoner. Dersom medikamentavgivende stenter tas i bruk vil man unngå en reintervensjon for hver 11. pasient som får medikamentavgivende stent sammenlignet med metallstent over en 2-års periode.
10
Medikamentavgivende stenter er godkjent som medisinsk utstyr både i USA og Europa. Dette er kombinasjonsteknologi der komponentene er medisinsk teknisk utstyr og legemidler. Ved godkjenning av kombinasjonsprodukter er det lagt vekt på dokumentert sikkerhet og effekt for de separate produktene, samt dokumentasjon fra de kliniske studiene som er gjennomført. Kravene til godkjenning og oppfølgning er imidlertid ikke like omfattende og forpliktende som for legemidler. FDA påpeker i sin bekymringsmelding at det er et problem med underrapportering av bivirkninger og komplikasjoner knyttet til bruk av medikamentavgivende stenter. Den videre utvikling innen medisin og teknologi vil trolig bringe flere slike produkter til markedet, og det er et spørsmål om hvordan pasientenes sikkerhet best kan ivaretas gjennom godkjenning og overvåkning av bruk, samt analyse og oppfølgning av mulige bivirkninger.
11
1. Innledning
Ved koronar hjertesykdom inntrer det forsnevring eller tilstopping av hjertets kransarterier (koronararterier). Dette er som oftest et resultat av en prosess somhar utviklet seg over tid og som skyldes innleiring av fett og betennelsesceller i åreveggen. Resultatet er nedsatt blodforsyning til deler av hjertemuskelen, en tilstand som betegnes som iskemisk hjertesykdom. Tilstanden kan være uten symptomer, eller føre til angina pektoris (hjertekrampe), videre kan symptomene opptre akutt som ved akutt hjerteinfarkt og ustabil angina, eller de kan være kroniske som ved stabil angina.
Intervensjoner i forbindelse med iskemisk hjertesykdom er medikamentellbehandling eller revaskularisering med koronar angioplastikk (PCI) eller bypasskirurgi. Målet med medikamentell behandling er å redusere symptomer,forebygge forverring av sykdom og redusere bivirkninger som følge av sykdommen. Revaskularisering gir bedret blodforsyning til hjertemuskulaturen.
I Norge ble det i 2003 utført over 9 000 PCI- intervensjoner ved universitetsklinikkene, Rogaland sykehus HF og ved Feiringklinikken.
PCI og bypasskirurgi i Norge 1998-2003
14000
12000
10000
8000 CABGPCI
6000 AMI
4000
Figur 1: Antall PCI-prosedyrer og koronare bypassoperasjoner per år fra 1998 til 2002, totalt
antall PCI, andel PCI for pasienter med akutt hjerteinfarkt (diagnosekode 410, I21 og I22) og totalt antall bypassoperasjoner for perioden 1998-2003. Data fra arbeidsgruppe for invasiv
kardiologi og Norsk pasientregister.
0
2000
1998 1999 2000 2001 2002 2003
12
PasienteneVi skiller mellom pasienter med stabil angina pektoris og pasienter med akutt koronar syndrom. Til den siste gruppen hører pasienter med ustabil angina (pasienter med nyoppstått angina eller med betydelig forverrelse av angina siste tiden) og pasienter med akutt hjerteinfarkt. Akutt hjerteinfarkt blir igjen inndelt i ST-elevasjonsinfarkt (STEMI) og non-ST-elevasjonsinfarkt (NSTEMI) avhengig av om det er ST-segment elevasjon i EKG. Behandlingsstrategien hos den enkelte pasient vil i stor grad være avhengig av hvilken gruppe pasienten tilhører.
Tidligere ble pasienter med akutt hjerteinfarkt ikke behandlet med PCI før tilstanden var stabilisert. Det er imidlertid vist at PCI er mer effektiv enn behandling med trombolyse for pasienter med STEMI (1). Andel PCI ved slike hjerteinfarkt ved de ulike sykehusene utgjorde i 2002 fra 5-18 % av total PCI (Hjerteforum nr 4/2003). En enda større gruppe er pasienter med NSTEMI, også her har PCI blitt utført i betydelig større grad de siste årene. Samlet utgjør pasienter med akutt koronarsyndrom trolig over halvparten av alle PCIene.
Diabetikere har høyere risiko for koronar hjertesykdom, og vil derfor utgjøre en betydelig andel av pasienter som vurderes for PCI. Det er imidlertid kjent at denne pasientgruppen har høyere risiko for komplikasjoner og restenose etter PCI (2,3). Pasienter med nyresvikt har raskere progresjon av koronarsykdommen og vil i tillegg være mer utsatt for restenose etter PCI. En viktig gruppe er også pasienter som tidligere er bypassoperert, og som har fått innsnevringer i bypassgraftene eller nye stenoser i de native arteriene.
LesjonstyperHvilken behandling som velges vil i stor grad være avhengig av utbredelse og lokalisasjon av stenosene i kransårene. Hos noen pasienter er det bare én innsnevring (stenose) i koronararteriene som forårsaker pasientens plager. Hos andre er sykdommen mer utbredt med flere innsnevringer, enten i samme eller i flere forskjellige koronararterier. Det er også av betydning hvor lange stenosene er, hvor mye kalknedslag det er i karet, diameteren på karet og hvor innsnevringene er i forhold til viktige sidegreiner. Påvisning av ferske tromber påvirker både behandlingsvalg og prognose. En tilstoppet åre er vanskeligere å behandle med PCI enn en innsnevret åre, og faren for restenose er større.
1.1 Revaskularisering
Revaskularisering har som mål å forbedre blodforsyningen til hjertemuskelen, og dermed lindre symptomer og redusere risiko for hjerteinfarkt. Revaskularisering kan gjøres kirurgisk med koronar bypass eller med PCI. Bypasskirurgi er et omfattende inngrep som består i å transplantere et nytt blodkar rundt stenosen. Kirurgiske prosedyrer er forbundet med en viss risiko avhengig av pasientens alder og tilstand for øvrig, og med en betydelig rekonvalesensperiode, både på sykehus og etter utskrivning. Bypasskirurgi er
13
særlig aktuell for pasienter med stenoser i flere blodkar, innsnevring av venstre hovedstamme eller ved langstrakte, diffuse lesjoner i LAD (left anterior descending artery). Man er tilbakeholdne med bypasskirurgi hos yngre pasienter fordi vene bypassgraftene har begrenset varighet (10-15 år).
PCI er en minimal invasiv metode, der et kateter føres inn gjennom en arterie i lysken eller i armen og til den aktuelle blodåren i hjertet der stenosen kan blokkes med ballong. PCI har en suksessrate på 96-98 % (4), og benyttes i økende grad for utblokking av stenoser i hjertets kransarterier, som et alternativ til koronar bypass (fig 1). For å forhindre eller behandle kollaps av koronarkaret som forekommer i 2-10 % av prosedyrene etter ballongutvidelse, blir det ofte satt inn stenter i karet. Stenter er små metallproteser som plasseres i arterien som en forsterkning etter utvidelsen. Stenter benyttes nå ved rundt 90 % av PCI-prosedyrene i Norge. Ved bruk av stenter er frekvensen av akutte okklusjoner etter PCI redusert til under 1 %. Det viser seg også at bruk av stenter reduserer risikoen for at det skal dannes ny innsnevring (restenose) i det behandlede området. Det finnes en rekke ulike stenter, og dette er en teknologi som er i utvikling. Det er imidlertid utenfor rammen for dette arbeidet å sammenligne ulike stent-typer.
1.2 Restenose
Pasienter som gjennomgår en PCI har en viss risiko for tilbakefall (restenose). Selv med bruk av stenter er restenose fortsatt et problem ved PCI. Stenting fører til skade på karveggen, og som en respons på denne skaden startes flere prosesser: cellevekst og migrasjon av nye karceller, lokal immunaktivering (inflammasjon) og økt frisetting av ekstracellulær substans. Disse prosessene kan medvirke til utvikling av ny stenose i stentområdet. Det er estimert at rundt 22 % av pasientene som behandles med PCI og stent vil utvikle en restenose innen 6 måneder (5). Dette varierer imidlertid for ulike indikasjoner, og undergrupper av pasienter kan ha betydelig høyere risiko for utvikling av restenose selv med bruk av stenting (2,3,5). Fysiologiske faktorer som gir økt risiko for restenose er forsnevring i små kar og lange lesjoner, kronisk total okklusjon og stenose i forgreninger. Pasienter med diabetes eller nyresvikt har høyere risiko for utvikling av restenose. Hvis restenose utvikles, vil denne komme i løpet av 3-6 mnd etter prosedyren hos de fleste. Tradisjonelt behandles en in-stent restenose med ny utblokking eller bypasskirurgi. I denne rapporten benyttes reintervensjon som betegnelse for ny PCI eller CABG ved behandling av restenose.
Angiografisk defineres (re)stenose som innsnevring større enn 50 % av kardiameter. Pasienter som utvikler restenose får ofte, men ikke alltid, tilbakefall av symptomer. Dette gjør at andelen som får påvist restenose ved rutinemessig angiografi i forbindelser med studier gjerne er høyere enn andelen av pasienter som får tilbakefall av sine symptomer etter PCI. Man antar at ca. halvparten av de med angiografisk restenose får symptomene tilbake.
14
1.3 Hvordan forebygge og behandle restenose
Selv om bruk av stenter har redusert risikoen for restenose i større kar, er dette fortsatt et betydelig problem. 30-70 % av pasienter behandlet for restenose vil få nytt tilbakefall etter utblokking. Spesielt gjelder dette ved små kar, lange lesjoner og i stenter, og hos diabetikere eller pasienter med nyresvikt. Det ser også ut til at enkelte pasienter er mer utsatt for å danne restenose uten at noen kjent risikofaktor for dette er påvist.
En rekke medikamenter har vært utprøvd for å hindre restenose, men med begrenset klinisk effekt. I løpet av de siste årene har spesielt to nye metoder blitt utprøvd med tanke på å forhindre restenose: intrakoronar brakyterapi og medikamentavgivende stenter.
Siden restenose-prosessen innebærer celledeling har strålebehandling lokalt i koronarkaret vært en metode som har vært undersøkt i en rekke studier. En annen tilnærming er medikamentavgivende stenter som avgir medikamenter og virker lokalt ved å hemme celledeling og aktivering. Både medikamentavgivende stenter og lokal strålebehandling har vært evaluert i kliniske studier, er CE-merket og markedsføres i Norge. For å evaluere om dette er metoder som bør tilbys norske pasienter, og hvilke pasienter som eventuelt kan ha nytte av behandlingen er det gjennomført en vurdering av de kliniske effekter og utviklet en modell for å belyse kostnad-nytte forholdet ved disse metodene.
1.3.1 Intrakoronar brakyterapi Radioaktiv bestråling av vev for å hindre cellevekst er velkjent, og intern bestråling (brakyterapi) har vært benyttet mot en rekke ondartede svulster. Fordi cellevekst er en av mekanismene som medvirker ved utvikling av restenose er det et spørsmål om intrakoronar stråling ved restenose etter PCI, kan redusere problemer med gjentatte stenoser.
Lokal bestråling av koronarkaret gis ved at strålekilden føres inn i koronarkaret. Flere metoder har vært forsøkt: ballongkateter med radioaktiv væske, implantasjon av radioaktiv stent og radioaktive elementer ført inn på en wire. De to førstnevnte prinsipper for intrakoronar strålebehandling er metoder som ikke lenger anses å være aktuelle, og vurdering av disse metodene er utelatt fra dette arbeidet. Bruk av wire med radioaktive elementer er imidlertid en metode som har vært gjenstand for klinisk utprøvning, og som er aktuell for bruk i norsk helsetjeneste.
Ved intrakoronar brakyterapi benyttes stoffer som avgir beta- eller gammapartikler. Betapartikler er relativt tunge, har kort rekkevidde og bremses raskt i vev. Gammapartikler er lette, har lang rekkevidde og bedre penetrasjonsevne i vev. Dette er egenskaper som er av betydning for hvordan pasienten behandles: valg av dose og behandlingslengde og for skjerming av personell. Det er vanskelig å skjerme omgivelsene for stråling ved gammaterapi,
15
mens beta brakyterapi er lettere å skjerme. Skjerming av omgivelsene er derfor et stort sikkerhetsproblem i forbindelse med gammabehandling.
En av tre isotoper har vært benyttet i de kliniske studiene: 192Ir, 90Sr/90Y og 32P.192Ir er en isotop som avgir høyenergi gammastråler, mens 90Sr/90Y og 32P avgir betastråling. For å holde behandlingstiden lav (< 30 minutter) krever 192Ir høy doseaktivitet (0.5-1 Ci). Behandling med beta brakyterapi kan gis med lavere doser (20-50 mCi) og kortere behandlingstid (få minutter).
I Norge finnes to kommersielle systemer for intrakoronar brakyterapi, Novoste Beta- Cath® som benytter 90Sr/90Y for betastråling, og Guidant Galileo® som benytter 32P for betastråling. Cordis Checkmate® system benytter 192Ir for gammastråling og er benyttet i flere av de gjennomgåtte studiene.
1.3.2 Medikamentavgivende stenter
Medikamentavgivende stenter avgir medikamenter som påvirker cellevekst og immunreaksjoner lokalt i området som er stentet. Medikamentene som benyttes er velkjente og utprøvd innen kreftbehandling og transplantasjon. Effekten av kombinasjonen av stent og disse medikamentene er imidlertid relativt ny, og spørsmålet er om dette kan bidra til å redusere restenoseproblemene i forbindelse med PCI og stenting.
Virksomme stoffer Rapamycin (sirolimus, everolimus og tacrolimus) er stoffer som påvirker cellevekst og betennelsesprosesser. Stoffene blir brukt i forbindelse med lever- og nyretransplantasjon. Taxane-stoffer (paclitaxel, 7-hexanoyltaxol) er medikamenter som er i bruk i behandlingen av bryst-, lunge- og ovarialcancer, og som hemmer cellevekst. Levering av disse medikamentene intrakoronart for å redusere restenose, krever mikroskopiske doser sammenholdt med transplantasjons- eller kreftbehandling. Man har derfor antatt at det kun er lokale og ikke generelle effekter når stoffene leveres på en stent. Det er antatt at disse stoffene hemmer prosessene som medvirker til restenose ved å påvirke vekst av glatte muskelceller og betennelsesreaksjoner, men at dette også forsinker tildekking av stenten med endotel (karceller).
1.3.3 Medikamentell behandling
Skaden som oppstår i karveggen etter utblokking (PCI) og stenting kan medføre aktivering av blodplater og dannelse av trombe, som igjen øker risiko for hjerteinfarkt og død. Trombedannelse forutsetter både at blodplatene aktiveres, og at de bindes til fibrinogen. Behandling med medikamenter (platehemmere og heparin) som hemmer disse prosessene er standardbehandling ved PCI.
Det finnes flere platehemmere med ulike virkningsmekanismer, virkningstid og kostnader. En full gjennomgang av dette er utenfor rammene for denne
16
utredningen. Medikamentell behandling er sentralt både ved intrakoronar brakyterapi og medikamentavgivende stenter. Det er derfor nødvendig å kort omtale et par av medikamentene som blir brukt.
Acetylsalisylsyre hemmer aktivering av blodplatene, og er et rimelig medikament som blir mye brukt hos pasienter med koronarsykdom. Etter PCI med innsetting av stenter viser det seg at acetylsalisylsyre alene ikke gir tilstrekkelig hemming av blodplatene. For ytterligere å redusere risikoen for trombose gis klopidogrel eller tiklopidin i kombinasjon med acetylsalisylsyre for en periode på minst 4 uker. Etter innsetting av medikamentavgivende stenter og etter brakyterapi er det nødvendig å forlenge behandlingsperioden med flere måneder, og det har blitt vanlig å gi denne kombinasjonen i 6 måneder, eventuelt lenger. Studier har vist at pasienter som har gjennomgått et akutt koronarsyndrom bør få en slik kombinasjon i minst 9 måneder uavhengig av om de har gjennomgått PCI eller ikke. Det er utarbeidet Europeiske retningslinjer som anbefaler dette (www.escardio.org/) (6).
17
2 Metode
2.1 Mandat
Foreta en systematisk gjennomgang av den foreliggende vitenskapelige dokumentasjonen om de kliniske effekter ved intrakoronar brakyterapi og medikamentavgivende stenter ved PCI.
Belyse økonomiske og praktiske konsekvenser forbundet med bruk av metodene og beskrive status for bruk i norsk helsevesen.
2.2 Litteratursøk
Søk etter systematiske oversikter i følgende databaser:HTA (http://agatha.york.ac.uk/welcome.htm) Euroscan (http://www.publichealth.bham.ac.uk/euroscan/) Cochrane (http://www.update-software.com/Cochrane/default.HTM)
To systematiske oversikter, og en metodevarsling ble identifisert 1. Drug eluting stents: Managing coronary artery stenosis following PTCA:
Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (2002) 2. Intracoronar brachytherapy: Blue cross and blue shield association medical
advisory panel (2001) 3. Coronary artery stents a rapid and systematic review and economic
evaluation: Hill R, Bagust A, Bakhai A, Dickson R, Dundar Y, Haycox, Mujica Mota R, Reany A, Roberts D, Walley T, Williamson P. Health Technology assessment
Søk etter primærlitteratur Medline januar 2001- 1. mars 2004 1. intracoronar* or vascular or coronar* 2. radiotherapy or radiation or brachytherapy 3. (coat* or eluting) and stent* 4. (tacrolimus or paclitaxel or sirolimus or taxol or everolimus or angiopeptin
or VEGF) and stent* 5. Stenosis or restenosis 6. "Angioplasty, Transluminal, Percutaneous Coronary"[MESH] 7. "Neoplasms"[MESH] 8. animal or Swine or porcine or canine 9. 2 or 3 or 4 10. 1 and 9 and 5 and 6 11. 9 not (7 or 8)
18
Søk etter konferansepresentasjoner og upubliserte data fram til 1. mars 2004 Det er søkt etter upublisert informasjon om pågående studier for medikamentavgivende stenter på TCTmd (http://www.tctmd.com/), American college of cardiology http://www.acc.org/, Medscape http://www.medscape.com/homepage, EuroPCR og på nettsidene til de identifiserte produsentene.
Det har vært løpende kontakt med to av produsentene for medikamentavgivende stenter: Boston Scientific og Cordis Johson & Johnson. Disse resultatene har i hovedsak vært presentert på konferanser, eller kan finnes på FDAs hjemmesider.
2.3 Inklusjons- og eksklusjonskriterier
Inklusjon:Populasjon: pasienter med angina eller objektiv iskemi, ubehandlet stenose,
tilbakevendende restenose etter tidligere PCI behandling, in-stent restenose og graftstenose
Intervensjon: PCI med intravaskulær stråleterapi eller med medikamentavgivende stenter
Kliniske endepunkter: død, hjerteinfarkt, reintervensjon, trombose Angiografiske endepunkter: binær stenose, diameter stenose og ”late loss” Studiedesign: randomiserte kontrollerte studier, kontrollerte studier, observasjonsstudier inklusiv pasientserier
Eksklusjon:Intervensjon: stenter med heparin, radioaktive stenter, væskefylte ballonger med radioaktivitet
Endepunktene er nærmere beskrevet i Vedlegg 1.
DokumentasjonsgrunnlagetSøk i de spesifiserte databasene ga til sammen 641 treff. Av dette ble 223 abstrakt og 148 relevante artikler vurdert. Søk etter konferansepresentasjoner ga 57 treff. Til sammen ble 24 publikasjoner og 12 konferansepresentasjoner inkludert i dokumentasjonsgrunnlaget om medikamentavgivende stenter, og 29 publikasjoner inkludert i dokumentasjonsgrunnlaget for intrakoronar brakyterapi.
De identifiserte systematiske oversiktene var alle av relevans for denne utredningen.Rapporten “Intracoronar brachytherapy: Blue cross and blue shield association medical advisory panel” ble publisert i 2001. Denne omfatter et begrenset antall studier og publikasjoner, og mange oppfølgningspublikasjoner er publisert i ettertid. Gruppen fant det derfor nødvendig å innhente all dokumentasjon om intrakoronar brakyterapi, også det som var omfattet av denne rapporten.
19
Rapporten fra NICE “Coronary artery stents a rapid and systematic review and economic evaluation” ble publisert mens arbeidet pågikk og er referert til (5).
2.4 Vurdering av validitet
Hver studie ble vurdert kritisk etter sjekklister som var utarbeidet av gruppen. Sjekklistene belyser elementer knyttet til gjennomføringen av studien, samt sentrale kliniske faktorer som er av betydning for studiens troverdighet, med hensyn til populasjon, intervensjon og registrering av endepunkt (vedlegg 2). Alle vurderinger er i følge kriterier og arbeidsform som beskrevet i rapporten ”Medisinsk metodevurdering – en innføring” (7).
Følgende kriterier for rangering av studiekvalitet og validitet er brukt
Gradering av studiekvalitet Vurdering av validitet
1 Resultater fra metaanalyser, systematiske oversikter eller randomiserte kontrollerte studier
2 Resultater fra kontrollerte studier uten randomisering, kohortstudier og kasus-kontroll studier
3 Resultater fra registerbaserte studier og pasientserier
++ Brukes hvis alle eller de fleste kriteriene i sjekklisten er oppfylt. Kan også benyttes om manglende oppfylling av kriteriene med høy sannsynlighet ikke påvirker konklusjonene i studien.
+ Brukes hvis noen av kriteriene fra sjekklisten er oppfylt. Kan også benyttes om manglende oppfylling av kriteriene eller utilstrekkelig beskrivelse sannsynligvis ikke påvirker konklusjonene i studien
- brukes hvis få eller ingen av kriteriene for sjekklisten er oppfylt
Tabell 1: kriterier for vurdering av studiekvalitet og validitet
2.5 Metaanalyse
Resultatene fra de randomiserte kontrollerte studiene er sammenstilt kvantitativt for å beregne et samlet effektestimat. Ved sammenstilling av resultater for Major Adverse Cardiac or Clinical Events (MACE), død, hjerteinfarkt og Target Vessel Revascularisation (TVR) er resultatene av gamma- og beta brakyterapi betraktet som to metoder, og resultatene fra disse er ikke kombinert. Tilsvarende er resultatene fra paclitaxel og rapamycinavgivende stenter fremstilt separat fordi dette er medikamenter som kan ha ulike effekter (jfr erfaringer fra de tidlige studiene). Resultatene er kombinert med random effect modell som tar hensyn til at det kan være heterogenitet mellom studiene. Fordi alle studiene er randomiserte og placebokontrollerte er de vektet etter størrelse. Valg av effekt modell ga ubetydelige variasjoner i effektestimat. Programpakken ”Review manager versjon 4.2” er benyttet for den statistiske sammenstillingen.
20
Helseøkonomisk modell Ved beregning av risikoestimat for den helseøkonomiske modellen er resultatene fra beta brakyterapi benyttet fordi gamma brakyterapi ikke benyttes i Norge. Videre er resultatene fra Paclitaxel og Rapamycin studiene kombinert og et samlet effektestimat beregnet for alle studiene som har rapportert reintervensjoner og for alle studiene som har rapportert total dødelighet. Forutsetningene for modellen er beskrevet i vedlegg 3.
21
3 Intrakoronar brakyterapi
Dokumentasjonsgrunnlaget for gammastråling er fem RCT`er med 677 pasienter og to registerstudier med 240 pasienter (tabell 2). For betastråling er dokumentasjonsgrunnlaget fire RCT`er med til sammen 1096 pasienter og fem registerstudier/pasientserier med 1504 pasienter (tabell 3). Alle RCT`er var blindet og med ett unntak placebokontrollert (14). Åtte av de randomiserte studiene ble gjennomført i USA og en i Europa. To av registerstudiene med til sammen 1 247 pasienter er fra Europa. Det er redegjort for detaljer og vurdering av studiene i evidenstabeller (vedlegg 4),
Studiene har inkludert pasienter med angina pectoris eller tegn på iskemisk hjertesykdom og er gjennomført i perioden 1997 til 2000. De fleste RCT `ene omhandler behandling av in-stent restenose i native koronarkar. Én RCT var utført på pasienter med primære (de novo) lesjoner i native koronararterier (8), og én annen RCT på pasienter med in-stent restenose i koronare venegraft etter en bypassoperasjon (9).
Prosedyrebruken varierte i disse studiene, og dette er det gjort rede for i evidenstabellene (vedlegg 4). Bruk av andre metoder for utblokking enn ballong var vanlig, som aterektomi, laser angioplastikk og ”cutting balloon”. I tillegg var det hyppig innsetting av ny stent ved behandlingsprosedyren, også ved in-stent restenose (dvs. stent i stent).
Bruk av platehemmere endret seg i perioden studiene ble gjennomført. Dette gjenspeiler seg i stor variasjon mellom studiene. Alle pasientene ble anbefalt daglig acetylsalisylsyre, mens bruk av tiklopidin eller klopidogrel varierte fra to uker ved restening, til seks måneder (10-13) (tabell 2 og 3, vedlegg 4). I flere studier ble behandlingsopplegget endret i løpet av studieperioden (9,14,15). I de senere studiene som delvis er registre, delvis ikke-kontrollerte pasientserier er behandlingstiden lengre, helt opp til 12 måneder (16-18). Dette er det gjort rede for i evidenstabellene (vedlegg 4).
22
Intr
ak
oro
na
r b
rak
yte
rap
i m
ed g
am
ma
strå
lin
g
S
tud
ieD
esig
nIn
klu
sjon
sti
dIn
terv
ensj
on
Pla
te-
hem
mer
eS
po
nso
rIn
dik
asj
on
Ga
mm
a
NP
lace
bo
NV
urd
erin
g
Gam
ma-
1 U
SA
(11,
19,2
0)
RC
T3,
4, 5
1997
-98
B
allo
ng, l
aser
elle
rro
tabl
ator
A
SA
192 Ir
T
/ K
: 2
mnd
B
est i
ndus
trie
s in
-ste
nt r
este
nose
13
112
11+
(+)
SC
RIP
PS
USA
(10
,21-
28)
RC
T1,
3, 4
, 519
95
B
allo
ng19
2 IrA
SA
T /
K:
2 uk
er
ved
rest
entin
g
Bes
t ind
ustr
ies
rest
enos
e26
291+
WR
IST
U
SA (
13,2
9-32
)
RC
T1,
2, 3
, 4, 5
1997
-98
B
allo
ng, l
aser
elle
rro
tabl
ator
, A
SA
192 Ir
T: 1
mnd
B
est M
edic
al
inte
rnat
iona
l in
-ste
nt r
este
nose
65
651+
+
Lon
g W
RIS
T
USA
(12
) R
CT
519
98-0
0
Bal
long
, las
er e
ller
rota
blat
or,
ASA
19
2 IrT
/ K
: 1 m
nd
Bes
t Med
ical
in
tern
atio
nal
in-s
tent
res
teno
se
i lan
ge le
sjon
er
6060
1+
SVG
-WR
IST
USA
(9)
R
CT
1, 2
, 3, 4
, 519
98-0
0
Bal
long
, las
er e
ller
rota
blat
or
ASA
192 Ir
T /
K:
1-6
mnd
Bes
t Med
ical
in
tern
atio
nal
in-s
tent
res
teno
se
i ven
egra
ft
6060
1++
WR
IST
plu
s U
SA (
16)
Reg
iste
r
1999
-00
Bal
long
, las
er e
ller
rota
blat
or, s
tent
, A
SA
192 Ir
K: 6
mnd
B
est M
edic
al
inte
rnat
iona
l in
-ste
nt r
este
nose
12
0 3+
+
WR
IST
12
USA
(17
) R
egis
ter
20
00B
allo
ng, l
aser
elle
rro
tabl
ator
, ste
nt,
ASA
192 Ir
K: 1
2 m
nd
Bes
t Med
ical
in
tern
atio
nal
in-s
tent
res
teno
se
120
3+
Ta
bel
l 2
. O
vers
ikt
ove
r d
e in
klu
der
te s
tud
ier
for
ga
mm
a b
raky
tera
pi.
1 m
eto
de
for
all
oke
rin
g b
eskr
evet
, 2 m
etode
for
skju
lt f
ord
elin
g a
v pasi
ente
r bes
krev
et,
3 b
lin
det
inte
rven
sjon,
4 b
lindet
vurd
erin
g a
v utf
all
, 5 I
TT
analy
se a
v kl
inis
ke d
ata
, A
SA
: a
cety
lsali
syls
yre
(git
t ubeg
ren
set
om
ikk
e per
iode
oppgit
t ) T
: ti
klip
odin
, K
: K
lopid
ogre
l
23
Intr
ak
oro
nar
bra
kyte
rap
i m
ed b
etast
råli
ng
Stu
die
Des
ign
Ink
lti
dIn
terv
ensj
on
Pla
teh
emm
ere
Sp
on
sor
Ind
ika
sjo
nB
eta
Pla
ceb
oV
urd
erin
g
PR
EV
EN
TU
SA (
8)R
CT
3, 4
Ik
ke o
ppgi
ttB
allo
ngel
ler
sten
t,32
PA
SAG
uida
ntde
novo
elle
rre
sten
ose
80 (3 d
oser
)25
1+
PR
EV
EN
TE
urop
a (1
4)R
CT
1, 2
, 3, 4
, 519
97-9
9B
allo
ng90
Sr/
90Y
ASA
T: 2
-7 m
ndSc
hnei
der
deno
vole
sjon
183
(4 d
oser
)1+
+
INH
IBIT
USA
(15
)R
CT
1, 2
, 3, 4
, 519
98-9
9B
allo
ng,l
aser
elle
r ro
tabl
ator
,32
P
ASA
12
mnd
T /
K:1
-3 m
ndG
uida
ntin
-ste
ntre
sten
ose
166
166
1++
STA
RT
USA
(33
)R
CT
4, 5
1998
-99
Bal
long
,20%
rest
entin
g90
Sr/
90Y
ASA
T /
K :
2 m
ndN
ovos
teB
eta
–cat
ch
in-s
tent
rest
enos
e24
423
21+
Star
t 40
(34)
Reg
iste
r19
99-0
0B
allo
ng,1
5%re
sten
ting,
90S
r/90
Y
ASA
T /
K :
0-3
mnd
Nov
oste
beta
-cat
chin
-ste
nt r
este
nose
207
3++
RE
NO
Eur
opa
(18)
Reg
iste
r19
99-0
0B
allo
ng,
rota
blat
or 2
%,
15%
res
tent
ing,
90S
r/90
Y
ASA
T /
K :
6 m
ndN
ovos
tebe
ta-c
atch
de n
ovo
elle
rre
sten
ose
i nat
ive
kar
elle
r i g
raft
1098
3++
BR
IEE
urop
a (3
5,36
)R
egis
ter
1998
-99
Bal
long
(37
%),
sten
t (63
%)
Ikke
bes
krev
etN
ovos
tebe
ta-c
atch
deno
vo le
sjon
149
3++
BE
TA
-WR
IST
USA
(37
)Pa
sien
tser
ieB
allo
ng ,
lase
r,
rota
blat
or, s
tent
90S
r/90
YT
/ K
:1 m
ndN
ovos
teB
eta
–cat
ch
50 p
asie
nter
503+
+
Bet
a-se
rie
(80)
Pasi
ents
erie
Ikke
oppg
ittB
allo
ng, s
tent
90S
r/90
YA
SAT
/ K
ikke
gitt
Nov
oste
Bet
a –c
atch
50
pas
ient
er50
3+
Tabel
l 3.
Ove
rsik
t ove
r in
kluder
te s
tudie
r fo
r bet
abra
kyte
rapi.
1 m
eto
de
for
all
oke
rin
gb
eskr
evet
,2 m
etode
for
skju
lt f
ord
elin
g a
v pasi
ente
r bes
krev
et,
3 b
lin
det
inte
rven
sjon,
4 b
lin
det
vu
rder
ing a
v u
tfa
ll,
5IT
T a
naly
se a
v kl
inis
kedata
, A
SA
: a
cety
lsali
syls
yre
(git
tubeg
rense
t om
ikk
e per
i ode
oppgit
t) T
: ti
klip
odin
, K
: K
lopid
ogre
l
24
3.1 Kliniske effekter
MortalitetDet er lav dødelighet ved PCI og ingen av de inkluderte studiene har hatt statistisk styrke til å vise eventuelle forskjeller i død verken for gamma- eller beta brakyterapi. Hvorvidt død er rapportert som totalt antall eller hjertedød er ikke tilstrekkelig beskrevet i de fleste av disse studiene, med ett unntak (33).
Det er små studier og små forskjeller mellom gruppene i disse studiene. Metaanalyse av de individuelle studiene viste ingen signifikante forskjeller verken for gamma- eller beta brakyterapi (fig 2). Det er lite sannsynlig at metaanalysen av disse studiene har styrke til å vise forskjeller mellom gruppene. For å kunne vise enforskjell i dødelighet på 50 % mellom gruppene vil én studie måtte inkludere nærmere 1 400 pasienter. Det er også verdt å merke seg at to av gammastudiene har fulgt pasientene i inntil 5 år, mens betastudiene kun har rapportert resultater etter 8-12 måneder.
Beta brakyterapi mortalitet 8-12 mnd
Gamma brakyterapi mortalitet 1 og 5 år
Figur 2: Metaanalyser av beta- og gammastudier for mortalitet. Resultatene er vist for oppfølgning i
8-12 måneder i betastudiene og henholdsvis 1 år og 5 år i gammastudiene. Resultatene er kombinertmed ”random effect model” som tar hensyn til at det kan være ulikheter (heterogenitet) mellom
studiene, selv om det ikke var indikasjon for dette i heterogenitetstestene. Kombinasjon avresultatene viser ingen signifikant effekt av beta- eller gamma brakyterapi på dødelighet
sammenlignet med placebobehandling.
Study Brachythe pyra n/N
Placebo RR (random) Weight RR (random)or sub-category n/N 95% CI % 95% CI
I year mortality
SCRIPPS 0/26 1/29 6.12 0.37 [0.02, 8.71]
WRIST 4/65 4/65 33.87 1.00 [0.26, 3.83]
Gamma-one 4/131 1/121 12.88 3.69 [0.42, 32.60]
SVG WRIST 4/60 4/60 34.06 1.00 [0.26, 3.81]
Long Wrist 4/60 1/60 13.06 4.00 [0.46, 34.75]
Subtotal (95% CI) 16/342 11/335 100.00 1.33 [0.61, 2.92]
Test for heterogeneity: Chi² = 2.85, df = 4 P = 0.58), I² = 0%(Test for overall effect: Z = 0.72 (P = 0.47)
5 Year mortality
SCRIPPS 5/26 9/29 41.54 0.62 [0.24, 1.61]
WRIST 10/65 10/65 58.46 1.00 [0.45, 2.24]
Subtotal (95% CI) 15/91 19/94 100.00 0.82 [0.44, 1.52]
Test for heterogeneity: Chi² = 0.56, df = 1 P = 0.45), I² = 0%(Test for overall effect: Z = 0.63 (P = 0.53)
0.01 0.1 1 10 100
Favours brachy Favours placebo
Study Brach Wei ty n/N
Placebo RR (random) gh %
RR (random)or sub-category n/N 95% CI 95% CI
Prevent 1/80 0/25 12.51 0.96 [0.04, 22.93]
Inhibit 5/166 3/166 62.79
24.70
1.67 [0.40, 6.86]
2.85 [0.30, 27.23] Start 3/244 1/232
100.00Total (95% CI) 9/490 4/423 1.78 [0.58, 5.45]
Test for heterogeneity: Chi² = 0.32, df = 2 P = 0.85), I² = 0%(Test for overall effect: Z = 1.00 (P = 0.31)
0.01 0.1 1 100 10
Favours placebo Favours brachy
25
HjerteinfarktHjerteinfarkt er rapportert som ST-elevasjonsinfarkt med EKG forandringer eller NSTEMI. Hendelsene er registrert separat i disse studiene, men er her slått sammentil ett endepunkt.
Resultatene fra studiene individuelt viser variasjon, og det var ingen signifikant forskjell mellom brakyterapi og placebobehandling i metaanalysen av disse studiene (fig 3). Det er imidlertid for få pasienter og antall hendelser til å trekke konklusjoner om risiko for hjerteinfarkt etter intrakoronar brakyterapi.
Beta brakyterapi hjerteinfarkt 8-12 mnd
24
Gamma brakyterapi h erteinfarkt 1 og 5 årj
Figur 3: Metaanalyser av beta- og gammastudier for hjerteinfarkt. Resultatene er vist for
oppfølgning i 8-12 måneder i betastudiene og henholdsvis 1 år og 5 år i gammastudiene. Resultateneer kombinert med ”random effect model” som tar hensyn til at det kan være ulikheter (heterogenitet)
mellom studiene, selv om det ikke var indikasjon for dette i heterogenitetstestene. Kombinasjon av resultatene viste ingen signifikant effekt på hjerteinfarkt sammenlignet med placebobehandling.
Study Brac y Wei th n/N
gh %
Placebo RR (random) RR (random) n/N 95% CI 95% CI
Prevent 8/80 1/25 14.06 2.50 [0.33, 19.03]
Inhibit 13/166 8/166 53.03
32.91
1.63 [0.69, 3.82]
Start 4/244 7/232 0.54 [0.16, 1.83]
100.00Total (95% CI) 25/490 16/423 1.20 [0.54, 2.69]
Test for heterogeneity: Chi² = 2.61, df = 2 P = 0.27), I² = 23.5%(Test for overall effect: Z = 0.45 (P = 0.65)
0.01 0.1 1 10 100
Favours brachy Favours placebo
Study WeightBrachy n/N
Placebo RR (random) RR (random)or sub-category n/N 95% CI % 95% CI
1 year SCRIPPS 1/26 0/29 1.95 3.33 [0.14, 78.42]
WRIST 6/65 6/65 16.69 1.00 [0.34, 2.94]
Gamma-one 13/131 5/121 19.34 2.40 [0.88, 6.54]
SVG WRIST 7/60 9/60 22.88 0.78 [0.31, 1.95]
Long Wrist 14/60 11/60 39.13 1.27 [0.63, 2.57]
Subtotal (95% CI) 41/342 31/335 100.00 1.26 [0.81, 1.95]
Test for heterogeneity: Chi² = 3.21, df = 4 P = 0.52), I² = 0%(Test for overall effect: Z = 1.02 (P = 0.31)
5 year
SCRIPPS 1/26 2/28 2.52 0.54 [0.05, 5.59]
WRIST 12/65 12/65 26.41 1.00 [0.49, 2.06]
Subtotal (95% CI) 13/91 14/93 0.95 [0.48, 1.89]
Test for heterogeneity: Chi² = 0.25, df = 1 P = 0.62), I² = 0%(Test for overall effect: Z = 0.15 (P = 0.88)
0.01 0.1 1 10 100
100.00
Favours brachy Favours placebo
26
Reintervensjon Reintervensjon er en ny PCI eller bypass etter en primær PCI som følge av ny forsnevring i koronarkaret (restenose). Reintervensjoner er rapportert for restenose i stenten, i lesjonen (TLR) eller i hele det behandlede koronarkaret (TVR). Ideelt sett gjøres en reintervensjon pga kliniske symptomer. I studiene gjøres det en angiografisk undersøkelse 6-8 mnd etter brakyterapi, og det har vært kritisert at denne undersøkelsen kan påvirke beslutningen om reintervensjon. Kun én studie har beskrevet om reintervensjon var klinisk begrunnet (33) (se vedlegg 1 for FDA`s definisjon av klinisk begrunnet intervensjon). De resterende studier gir ikke informasjon om dette.
Resultatene fra disse studiene viste god effekt av beta brakyterapi på reintervensjon etter 8-12 måneder. I gjennomsnitt hadde 18 % pasienter behandlet med beta brakyterapi og 27 % av pasientene i placebogruppen gjennomgått en reintervensjon. Metaanalyse av disse studiene viste at beta brakyterapi reduserte behovet for reintervensjon med 34 % sammenlignet med placebo: RR 0,66 (95 % KI 0,52-0,84) (fig 4).
Tilsvarende var også reintervensjonsratene for pasienter behandlet med gamma brakyterapi redusert sammenlignet med placebo etter 9- 12 måneder: 31 % versus 56 %. Samlet sett viste metaanalysen av disse studiene redusert behov for reintervensjon med 44 % ved oppfølgning etter 1 år: RR 0,56 (95 % KI 0,46-0,68). Data fra publiserte studier indikerer at effekten vedvarer også etter 5 års oppfølgning (fig 4). Det foreligger imildertid upubliserte data som kan reise tvil om dette (Gamma-one O`Riordan TCT 2004).
Gamma-one studien er imidlertid den største av gamma studiene og resultatene fra denne vil tillegges betydelig vekt i en metaanalyse. Dersom resultatene fra Gamma-one legges inn i metaanalysene har vi data for 447 av til sammen 677 pasienter i de fem gamma-studiene. Gitt disse begrensningene var 5-års ratene for reintervensjon 41 % i gamma-brakyterapi gruppen og 57 % i placebo gruppen, RR 0,70 (95 % KI 0,53-0,91), p 0,008. Vi har ikke har søkt etter upubliserte datat fra alle brakyterapi – studiene, og har derfor ikke et fullstendig grunnnlag for å konkludere om effekter.
27
Beta brakyterapi reintervensjon 8-12 mnd
Gamma brakyterapi reintervensjon 1 og 5 år
Figur 4: Metaanalyser av beta- og gammastudier for reintervensjon. Resultatene er vist for
oppfølgning i 8-12 måneder i betastudiene og henholdsvis 1 år og 5 år i gammastudiene.Resultatene er kombinert med ”random effect model” som tar hensyn til at det kan være ulikheter
(heterogenitet) mellom studiene, selv om det ikke var indikasjon for dette i heterogenitetstestene.Kombinasjon av resultatene viser at beta- og gamma brakyterapi gir færre reintervensjoner
sammenlignet med placebobehandling.
MACEKombinasjon av de individuelle endepunktene kan gi bedre statistisk styrke til å vise signifikante forskjeller. Samtidig kan bruk av kombinerte endepunkt maskereulike retninger på effekt og domineres av en stor enkeltfaktor. I disse studiene var MACE kombinasjon av død, hjerteinfarkt og reintervensjon.
Alle gammastudiene og to av tre betastudier viste signifikant reduksjon i MACE. Også metaanalysen av de individuelle studiene viste klar effekt både av beta- og gamma brakyterapi (fig. 5). I alle studiene var MACE sterkt påvirket av reintervensjon. Det er imidlertid verdt å merke seg at effekten er noe modifisert i forhold til effektmålet reintervensjon. Som det diskuteres senere (kapittel 6) er kombinasjon av endepunkt som domineres av en enkeltfaktor og som kan maskereulike retninger på effekt misvisende fordi det gis inntrykk av effekt på viktige kliniske hendelser.
Study Wei t Brachy n/N
gh %
Placebo RR (random) RR (random) n/N 95% CI 95% CI
12.00 0.66 [0.33, 1.35] Prevent 17/80 8/25
43.07
44.92
0.65 [0.45, 0.95] Inhibit 34/166 52/166
Start 39/244 56/232 0.66 [0.46, 0.96]
100.00Total (95% CI) 90/490 116/423 0.66 [0.52, 0.84]
Test for heterogeneity: Chi² = 0.00, df = 2 (P = 1.00), I² = 0%Test for overall effect: Z = 3.32 (P = 0.0009)
0.01 0.1 1 100 10
Favours placebo Favours brachy
Study Weight Brachy n/N
Placebo RR (random) RR (random)or sub-category n/N 95% CI % 95% CI
1 year revascularisation
SCRIPPS 3/26 13/29 3.08 0.26 [0.08, 0.80]
23.75 0.50 [0.34, 0.73] WRIST 22/65 44/65
31.54 0.68 [0.49, 0.93] Gamma-one 41/131 56/121
SVG WRIST 17/60 37/60 17.75 0.46 [0.29, 0.72]
Long Wrist 23/60 37/60 23.87
100.00
0.62 [0.43, 0.91]
Subtotal (95% CI) 106/342 187/335 0.56 [0.46, 0.68]
Test for heterogeneity: Chi² = 4.55, df = 4 (P 0.34), I² = 12.1%=Test for overall effect: Z = 5.69 (P < 0.00001)
5 year revascularisation
SCRIPPS 10/36 17/29 19.08 0.47 [0.26, 0.87]
WRIST 31/65 47/65 80.92
100.00
0.66 [0.49, 0.89]
Subtotal (95% CI) 41/101 64/94 0.62 [0.47, 0.81]
Test for heterogeneity: Chi² = 0.94, df = 1 (P = 0.33), I² = 0%Test for overall effect: Z = 3.53 (P = 0.0004)
0.01 0.1 1 100 10
Favours placebo Favours brachy
28
Beta brakyterapi MACE 8-12 mnd
Study Weig Brach
Gamma brakyterapi MACE 1 og 5 år
Figur 5: Metaanalyser av studier som har vurdert beta- og gamma brakyterapi for det kombinerteendepunktet MACE (død, hjerteinfarkt og reintervensjon). Resultatene er vist for oppfølgning i 8-12
måneder i betastudiene og henholdsvis 1 år og 5 år i gammastudiene. Resultatene er kombinertmed ”random effect model” som tar hensyn til at det kan være ulikheter (heterogenitet) mellom
studiene, selv om det ikke var indikasjon for dette i heterogenitetstestene. Kombinasjon avresultatene viser at beta og gamma brakyterapi gir færre tilfeller av MACE sammenlignet med
placebobehandling.
KomplikasjonerTre randomiserte kontrollerte studier som rapporterte data for sentrombose fant en ikke-signifikant økning i risiko for sentrombose i intervensjonsgruppen sammenlignet med kontrollgruppen (11,13,15,30,32), mens én studie fant redusert risiko i intervensjonsgruppen (9) (fig 6). Samlet var det en doblet risiko for sentrombose i intervensjonsgruppen RR 2,18 (95 % KI 1,00-5,33), p = 0,05 (fig 6). Bruk av tiklopidin eller klopidogrel varierte noe i disse studiene, men de fleste pasientene fikk 1-2 måneders behandling. I SVG-WRIST studien ble regimet endret etter inklusjon av 71 % av pasientene, slik at 29 % av de inkluderte fikk 6 istedenfor 1 måneders behandling med tiklopidin. Risiko for sentrombose ble også analysert i en review av kontrollerte studier og pasientserier, men her er det ikke benyttet komplette pasientpopulasjoner fra de opprinnelige studiene, og det er uklart hva som er grunnlag for seleksjon (38). En større pasientserie gjennomført i Europa og med lengre behandling med platehemmere ser ikke ut til å ha observert de sammeproblemene med sentrombose som i de tidlige studiene (18).
y n/N
ht %
placebo RR (fixed) RR (fixed) n/N 95% CI 95% CI
8.86 1.05 [0.52, 2.12] Prevent 21/80 8/32
43.43
47.71
0.70 [0.49, 0.99] Inhibit 39/166 56/166
0.70 [0.49, 0.98] Start 44/244 60/232
100.00Total (95% CI) 104/490 124/430 0.73 [0.58, 0.92]
Test for heterogeneity: Chi² = 1.16, df = 2 ( = 0.56), I² = 0%PTest for overall effect: Z = 2.69 (P = 0.007)
0.01 0.1 1 100 10
Favours placebo Favours brachy
Study Weig brachy n/N
ht %
placebo RR (random) RR (random)
or sub-category n/N 95% CI 95% CI
1 year MACE
SCRIPPS 4/26 14/29 3.42 0.32 [0.12, 0.85]
23.95 0.52 [0.36, 0.76] WRIST 23/65 44/65
Gamma-one 37/131 53/121 28.29 0.64 [0.46, 0.91]
SVG WRIST 19/60 38/60 18.61 0.50 [0.33, 0.76]
25.73
100.00
0.66 [0.46, 0.94] Long Wrist 25/60 38/60
Subtotal (95% CI) 108/342 187/335 0.57 [0.48, 0.69]
Test for heterogeneity: Chi² = 3.09, df = 4 (P 0.54), I² = 0%=Test for overall effect: Z = 6.03 (P < 0.00001)
5 year MACE
34.96 0.74 [0.49, 1.13] SCRIPPS 14/26 21/29
65.04
100.00
0.67 [0.49, 0.91] WRIST 30/65 45/65
Subtotal (95% CI) 44/91 66/94 0.69 [0.54, 0.89]
Test for heterogeneity: Chi² = 0.17, df = 1 ( = 0.68), I² = 0%PTest for overall effect: Z = 2.89 (P = 0.004)
0.01 0.1 1 100 10
Favours placebo Favours brachy
29
Trombose
Figur 6: Metaanalyse av studier som har rapportert sentrombose med oppfølgning i 9-12 måneder.
Sammenstilling av resultatene fra disse studiene viser økt risiko for sentrombose for pasienterbehandlet med brakyterapi
Resultater fra pasientserier og subgruppeanalyser Evidensnivået for pasientserier og subgruppeanalyser er lavere enn for RCT`er. Flere pasientserier sammenlignet sine resultater med historiske kontroller fra andre pasientserier. Grunnlaget for å inkludere slike studier er at de omhandlerproblemstillinger som ikke er eller vil bli evaluert i en RCT. Ingen av studiene har hatt statistisk styrke til å analysere effekter i undergrupper.
Diabetes: Ingen RCT har studert betydningen av diabetes, men pasienter meddiabetes er inkludert i alle studiene. Effekten av brakyterapi ble også analysert i en registerstudie (RENO). Resultatene fra disse studiene tyder på at brakyterapi er en effektiv behandling for restenose hos pasienter med diabetes (18,20,24,33).
Nyresvikt: En samleanalyse av pasienter med nyresvikt inkludert i flere gamma og beta studier indikerer at behandling med beta brakyterapi kan ha gunstig effekt ved behandling av denne pasientgruppen (39). Studien er imidlertid mangelfull og sammenligner kun resultater for pasienter med og uten nyresvikt behandlet medbrakyterapi, og utelukket placebogruppene fra analysene.
Alder: En samleanalyse av flere gamma- og betastudier har analysert effekt i forhold til alder (40). Denne analysen fant at brakyterapi reduserte antallreintervensjoner og tilfeller av MACE i alle aldersgrupper. De eldste pasientene (over 75 år) hadde færre tilfeller av MACE sammenholdt med yngre (< 55 år). Restenoseraten var imidlertid den samme i alle aldersgrupper, og det er mulig at forskjellen i reintervensjon kan forklares med at man valgte ikke å behandle de eldste pasientene på nytt.
Koronararteriens diameter: Ingen RCT var designet for å analysere denne problemstillingen, men flere subgruppeanalyser er presentert fra inkluderte RCT`er. Grunnlaget for analysene er mangelfullt og resultatene fra studiene er ikke entydige (10,15,31).
Study Brach Weig ty n/N
Placebo RR (fixed) h %
RR (fixed)or sub-category n/N 95% CI 95% CI
WRIST 6/65 2/65 22.13 3.00 [0.63, 14.32]
Gamma-one 7/131 2/121 23.01 3.23 [0.68, 15.26]
Inhibit 6/166 2/165 22.20
32.66
2.98 [0.61, 14.56]
SVG WRIST 1/60 3/62 0.34 [0.04, 3.22]
100.00Total (95% CI) 20/422 9/413 2.18 [1.00, 4.76]
Test for heterogeneity: Chi² = 3.18, df = 3 P = 0.37), I² = 5.5%(Test for overall effect: Z = 1.96 (P = 0.05)
0.01 0.1 1 100 10
Favours placebo Favours brachy
30
Koronarlesjonens lengde: Ingen RCT var designet for denne problemstillingen, men flere subanalyser er presentert. Grunnlaget for analysene er tynt, og resultatene fra studiene er ikke entydige (18,31).
In-stent restenose eller primær (de novo) stenose: Bare én dosestudie (RCT) har undersøkt behandlingen av ikke-stentede kar, men manglet en placebogruppe (14). Grunnlaget er derfor ikke egnet for konklusjoner om behandling av de novo lesjoner.
Koronare bypassgraft: En RCT med 120 inkluderte pasienter vurderte brakyterapi i venegraft. Studien viste halvering av MACE og TVR sammenlignet med placebo (9). Ingen har studert arterielle bypassgraft eller IMA. Det er også rapportert subgruppeanalyser for pasienter med venegraft fra to av de inkluderte RCT`er. Grunnlaget for disse analysene er tynt og resultatene usikre (10,13).
ProsedyrenStentplassering: Flere studier rapporterte tidlig at plassering av stent ved samme prosedyre som brakyterapi gav flere trombotiske okklusjoner. Derfor har flere av de inkluderte studiene rapportert dette separat. PREVENT-studien publiserte okklusjon hos 3,3 % versus 14% ved henholdsvis behandling med ballong alene og ny stent (8). INHIBIT-studien viste at ny stent ga økt MACE- risiko til x 1,87 (15). BRIE-studien viste at kantstenosen var hyppigere hvis det var lagt inn stent (36). START-studien rapporterte at aterektomi og laser ikke påvirket faren for restenose, men oppgir ikke hvor utbredt denne intervensjonen var (33).
Kant-stenose: Flere subanalyser og pasientserier har vist at dersom ikke hele området som ble behandlet med ballong eller stent ble strålebehandlet, kom det hyppigere ny stenose i ytterkantene av behandlingsområdet (29,34,36,80).
PlatehemmereBehandling med platehemmere varierte i studiene, men ingen studier har analysert betydningen av behandlingstiden direkte. Dokumentasjonen og analysene er basert på pasientserier som har sammenlignet sine resultater med historiske kontroller fra andre studier. Grunnlaget for analysene er tynt, og flere parametere enn de som er analysert kan ha medvirket til gunstig effekt (lavere MACE) (12,13,16,17).
31
3.2 Diskusjon
Studiene som er inkludert i denne rapporten har evaluert brakyterapi for behandling av restenose. Resultatene fra disse studiene viser at brakyterapi med gamma- eller betastråler kan redusere antall reintervensjoner. Dokumentasjonen er god for behandling av in-stent restenose. Utover dette er det mangelfull dokumentasjon for en rekke bruksområder. Forutsetningen er at man behandler in-stent restenose i native kar eller venegraft. Dokumentasjonen for behandling av førstegangs stenoser eller restenoser uten stent er mangelfull.
Det foreligger ingen RCT som har sammenlignet beta- og gamma brakyterapi. Resultatene fra denne gjennomgangen gir ingen indikasjon for effektforskjell. Dette var også konklusjonene i en tilsvarende analyse (41).
Det kan reises spørsmål om metodebruken i mange av disse studiene, og da spesielt bruk av stent i stent. Dette kan ha medvirket til økt risiko for trombose og død. FDA advarer mot bruk av stent i stent fordi dette øker risiko for sentrombose. Metodebruken i studiene fra USA skiller seg vesentlig fra europeisk praksis ved at det i USA på denne tiden ble hyppig brukt ”debulking device”, dvs. fjerning av plakk med roterende blader, laser og annet aterektomiutstyr. Erfaringene fra amerikanske studier kan derfor ikke uten videre overføres til europeisk praksis, selv om én amerikansk publikasjon har fokusert på dette og konkludert at det ikke hadde noen betydning om debulking ble utført. Kun én randomisert studie er gjennomført ved europeiske sykehus (14), i tillegg foreligger det data fra et større europeisk register basert på beta brakyterapi (18). Den store dominansen av amerikanske studier og samtidig den forskjellige prosedyrepraksis i USA på denne tiden, er et betydelig ankepunkt til fremlagte data.
Brakyterapi studiene ble gjennomført på et tidspunkt (1997-2000) da praksisen var mindre bruk av platehemmere og kortere behandlingstid enn det som er blitt vanlig i senere studier og etter hvert i klinisk praksis. Bruken av acetylsalisylsyre var i samsvar med det som er praktisert senere, men pasientene ble gitt tiklopidin eller klopidogrel for en kortere periode. Dette er en variabel som kan ha betydning for risiko for sentrombose og død. Studiene viste da også at dersom behandlingstiden for klopidogrel økte til 6 eller 12 måneder, ble det færre senokklusjoner.
Det er et vesentlig forbehold ved brakyterapi, og det er om behandlingen medfører økt risiko for død. De foreliggende studiene er små og har ikke statistisk styrke til å vise forskjeller i risiko for død, og det er heller ikke tilstrekkelig styrke til å vise slike forskjeller i metaanalysen. For å kunne analysere mulige forskjeller i dødelighet er det nødvendig med store studier, men det er lite sannsynlig at nye studier vil bli iverksatt. Beta brakyterapi –studiene er kun fulgt i 8-12 måneder, og videre oppfølgningsdata fra disse studiene kan bidra til bedre å belyse eventuelle effekter på dødelighet.
32
3.3 Konklusjon
Litteraturgjennomgangen viser at restenose kan reduseres betydelig med brakyterapi, både med beta- og gammastråling. Forutsetningen for god effekt var tilstrekkelig høy stråledose og at hele området som ble behandlet med ballong også ble behandlet med stråling. Det er dokumentert effekt ved behandling av in-stent restenose både i native koronarkar og i bypass venegraft. Det er publisert flere analyser på undergrupper av pasienter, men disse er beheftet med betydelig svakheter og ikke egnet for å trekke konklusjoner.
Det finnes begrenset og sprikende dokumentasjon for behandling av de novo lesjoner.
Det er bekymring knyttet til forsinket tildekking med endotel og dermed økt fare for okklusjon på et sent tidspunkt. Det er relativt godt dokumentert at man ikke bør utføre brakyterapi dersom det er plassert en ny stent ved samme prosedyre pga. faren for senokklusjon. En kombinert behandling med platehemmerne acetylsalisylsyre og klopidogrel i 6 måneder synes nødvendig, muligens lengre behandlingstid.
Det er et åpent spørsmål om øket risiko for død, og metaanalyse av de studier som er gjennomført gir ikke svar på dette. Det samlede estimat for beta- og gammastudiene viser at dette er en mulig risiko som ikke kan utelukkes.
33
4 Stenter med medikament
Dokumentasjonsgrunnlaget for medikamentavgivende stenter er publikasjoner og konferansepresentasjoner fra 13 placebokontrollerte RCT `er som har sammenlignet kliniske effekter ved medikamentavgivende stenter med metallstenter (tabell 4 og 5), samt ni publikasjoner fra pasientserier. De inkluderte studiene har vurdert nesten 8 000 pasienter. Vel 5 000 av disse pasientene inngår i randomiserte studier. Av de to hovedgruppene medikamenter er ca. 5 000 pasienter behandlet med taxolderivat (paclitaxel, 7-hexanoyltaxol ) og ca. 2 000 med rapamycin (sirolimus, everolimus, tacrolimus). Det er redegjort for studiene og resultatene i evidenstabellene fra hver studie (vedlegg 4).
Seks RCT`er (42-47) samt to pasientserier (48,49) har vurdert stenter med paclitaxel (tabell 3). I TAXUS-studiene er paclitaxel koblet til metallstenten via en polymer, i motsetning til ASPECT, DELIVER og ELUTES studiene der paclitaxel var koblet direkte til metallstenten. En RCT (SCORE) og tre pasientserier (50-52) har vurdret 7-hexanoyltaxol, SCORE-studien ble ikke fullført pga høye MACE-rater (se under) (64).
Fire RCT`er (53-56) og fire pasientserier (57-63) har vurdret stenter med sirolimus (tabell 4). Videre foreligger det upubliserte resultater fra to RCT`er som har vurdert everolimus (66,67), og tre upubliserte pasientserier som har vurdert tacrolimus (tabell 4).
De inkluderte studiene har benyttet flere ulike stenttyper, men stentdesign var ikke vesentlig forskjellig. Alle stentene var ballongekspanderende stålstenter. Det fremgår av tabell 3 og 4 hvilke stenter som ble benyttet i de ulike studiene.
De fleste studiene har sammenlignet bruk av medikamentavgivende stenter i native koronarkar som ikke tidligere har vært behandlet (de novo lesjoner). Man har valgt ut lesjoner som er enkle å behandle, dvs. korte lesjoner (<15 mm) i store koronararterier (>2,8 mm diameter), uten for mye svinger og med lav grad av kalkavleiringer. Synlige tromber har vært eksklusjonsgrunn, likedan nylig gjennomgått hjerteinfarkt. Tre små pasientserier har sett på in-stent restenose (48,58,61). En pasientserie med 186 pasienter har vurdert behandling ved ST-elevasjons hjerteinfarkt med sirolimus stent (59,60). Fire randomiserte studier har fokusert på lengre lesjoner (15-32 mm) og/eller mindre koronararterier (2,5-3,0 mm) (47,53,55,56). Seks studier har publisert eller presentert subgruppeanalyse på diabetes (42,44,47,53,54,55). Stenting over sidegrener har vært analysert i en subgruppe fra en RCT (53). Det er redegjort for detaljer for hver enkelt studie i evidenstabellene (vedlegg 4).
De største studiene har også valgt å dekke stentene med stoffer (polymerer) som kan holde på det aktive medikamentet. Bruk av polymerer som koblingsmedium kan gi bedre kontroll med bundet medikamentdose, frisettingsrate og varighet av
34
medikamentfrisetting. I tillegg kan valg av polymer også medvirke til at stentene er mer eller mindre biokompatible. Cypher Sirolimus stenten frigir 80 % av medikamentet i løpet av 30 dager. TAXUS har utviklet to typer stenter med hurtigeller langsom frisetting av medikament i løpet av en 10-dagers periode. Det er ikkepåvist systemisk (i blod) nivå av paclitaxel (44).
Det er ulik lengde på behandlingen med platehemmere i studiene. Der behandlingener oppgitt, ble alle behandlet med ASA etter prosedyren. Behandlingen medtiklopidin eller klopidogrel var 6 måneder i alle TAXUS studiene, 2-3 måneder i SIROLIMUS-studiene, og for det meste 1 måned i de andre (tabell 3).
Arbeidet med denne rapporten ble påbegynt høsten 2002, da det kun var publisertén RCT (53). Det var da aktuelt å inkludere pasientserier, etter hvert er det kommet resultater fra 12 RCT som er inkludert i rapporten. Videre pågår det en rekke RCT med ulike medikamentavgivende stenter. Figur 7 viser en oversikt over publiserte, upubliserte og pågående RCT`er som har sammenlignet medikamentavgivedestenter med konvensjonelle metallstenter.
Figur 7: Oversikt over publiserte, pågående og planlagte randomiserte kliniske studier som
sammenligner medikamentavgivende stenter med metallstenter. Antall pasienter inkludert i forholdtil publikasjoner, upubliserte og pågående studier.
Ravel
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
2002 2003
An
t all p
as
ien
t er
2004 Upublisert Pågåendestudier
Ravel
ABTEndavour x 2Everolimus x 2Taxus V og VIRealityFuture III
AspectE-SiriusSiriusTaxus I og II
C-SiriusElutesTaxus IV
DeliverScoreFuture I og II
35
Pa
clit
ax
el,
Tax
ol
Stu
die
Des
ign
Ink
lusj
on
stid
S
ten
tP
late
hem
mer
eS
po
nso
r In
dik
asj
on
DE
SB
MS
NN
Vu
rder
ing
Sta
tus
AS
PEC
T
Asi
a (4
6)R
CT
3, 4
, 520
00-0
1 S
upra
-G
/pac
litax
el
ASA
T
/ K
: 1-
6 m
nd
Cilo
stat
ol: 3
7 pa
sien
ter
Coo
k
sy
mpt
omat
iske
pasi
ente
r 11
859
1+
DE
LIV
ER
I
USA
(45
)R
CT
Ikke
oppg
itt
ML
Pen
ta
/pac
litax
el
Ikke
opp
gitt
Gui
dant
de
nov
o le
sion
55
2 51
9 1+
EL
UT
ES
(4
3)
RC
T1,
2, 3
, 4, 5
2000
-01
V-f
lex
Pacl
itaxe
l A
SA: 3
mnd
C
: 3 m
nd
Coo
k19
2 pa
sien
ter
153
391+
+C
E-
godk
jent
9/
02
TA
XU
S I
T
yskl
and
(44)
RC
T3,
4, 5
2000
-01
N
IR /
Pacl
itaxe
l A
SA: 1
2 m
nd
K: 6
mnd
B
osto
n Sc
ient
ific
de
nov
o le
sjon
31
301+
TA
XU
S II
Fl
ere
land
(4
2)
RC
T3,
420
01
N
IR/
Pacl
itaxe
l A
SA
T /
K: 6
mnd
B
osto
n Sc
ient
ific
de
nov
o le
sjon
26
6 27
0 1+
TA
XU
S IV
U
SA (
47)
RC
T 1
, 2, 3
, 4, 5
2002
Exp
ress
Pacl
itaxe
l A
SA
K: 6
mnd
B
osto
n Sc
ient
ific
de
nov
o le
sjon
66
2 65
2 1+
+
CE
-go
dkje
nt
03 Can
ada
03
FD
Aan
befa
lt
godk
jenn
ing
03
SCO
RE
(64)
RC
T
2000
-01
Qua
nam
/T
axol
ASA
K
: 12
mnd
DE
S /
1 m
nd B
MS
deno
vo le
sjon
66
56
1+st
oppe
t
TA
XU
S II
I (4
8)Pa
sien
tser
ie
2001
NIR
/Pa
clita
xel
ASA
: 6 m
nd
K: 6
mnd
B
osto
n Sc
ient
ific
In
-ste
nt
rest
enos
e28
3+
DE
LIV
ER
II
(49)
Pasi
ents
erie
ML
Pen
ta
Pacl
itaxe
l Ik
ke o
ppgi
tt G
uida
nt
de n
ovo
elle
r re
sten
ose
lesj
on
1533
3+
QP2
(50
-52)
T
repa
sien
tser
ier
1999
-01
Q
uana
m/ta
xol
ASA
T
/ K
: 1-6
mnd
de
nov
o le
sjon
el
ler
in-s
tent
re
sten
ose
20 /
15 /
323+
stop
pet
Tabel
l 4.
Ove
rsik
t ove
r in
kluder
te s
tudie
r fo
r pacl
itaxe
l og t
axo
l base
rte
sten
ter.
1 m
eto
de
for
all
oke
rin
g b
eskr
evet
, 2 m
etode
for
skju
lt f
ord
elin
g a
v pasi
ente
r bes
krev
et,
3
bli
nd
et i
nte
rven
sjon
, 4 b
lindet
vurd
erin
g a
v utf
all
, 5 I
TT
analy
se a
v kl
inis
ke d
ata
, A
SA
: ace
tyls
ali
syls
yre
(git
t ubeg
rense
t om
ikk
e pe r
iode
oppgit
t) T
: ti
klip
odin
, K
: K
lopid
ogre
l
36
Ra
pa
my
cin
an
alo
ger
Stu
die
Des
ign
Ink
lti
dS
ten
tP
late
hem
mer
eS
pon
sor
Pop
ula
sjon
DE
SB
MS
Vu
rder
ing
Sta
tus
RA
VE
LM
ultic
ente
r(5
3)
RC
T1,
2, 3
, 4, 5
2000
-01
Bx
velo
city
/si
roli
mus
ASA
K:
3 m
ndC
ordi
s J&
Jde
novo
les
jon
120
118
1++
SIR
IUS
Mul
tisen
ter
USA
(54
)
RC
T1,
2, 3
, 4, 5
2001
Bx
velo
city
/sir
olim
usA
SAK
:3
mnd
Cor
dis
J&J
deno
vo l
esjo
n53
352
51+
+
E-S
IRIU
SE
urop
a (5
6)R
CT
1, 2
, 3, 4
, 520
01-0
2B
xve
loci
ty/s
irol
imus
ASA
K:
2 m
ndC
ordi
s J&
Jde
novo
lesj
on17
517
71+
+
C-S
IRIU
SC
anad
a (5
5)R
CT
1, 2
, 3, 4
, 520
01-0
2B
xve
loci
ty/s
irol
imus
ASA
K:
2 m
ndC
ordi
s J&
Jde
novo
les
jon
5050
1++
FU
TU
RE
I
(66)
RC
TIk
keop
pgitt
Cha
mpi
on /
Eve
roli
mus
Ikke
opp
gitt
Gui
dant
de n
ovo
lesj
on27
151+
FU
TU
RE
II
(67)
RC
TIk
keop
pgitt
Cha
mpi
on /
Eve
roli
mus
Ikke
opp
gitt
Gui
dant
de n
ovo
lesj
on21
431+
FIM
(57,
62,6
3)Pa
sien
tser
ie20
01B
xve
loci
ty/s
irol
imus
ASA
K: 2
mnd
Cor
dis
J&J
deno
vo l
esjo
n25
3+
Sir
olim
us-
AM
I(5
9,60
)
Pasi
ents
erie
2002
Bx
velo
city
/sir
olim
usA
SAK
: 2-6
mnd
Cor
dis
J&J
AM
I18
62+
Sir
olim
us(6
1)Pa
sien
tser
ie20
01B
xve
loci
ty/s
irol
imus
ASA
K: 2
mnd
Cor
dis
J&J
in-s
tent
rest
enos
e25
3+
Sir
olim
us(5
8)Pa
sien
tser
ie20
01B
xve
loci
ty/s
irol
imus
ASA
K: 2
mnd
Cor
dis
J&J
in-s
tent
rest
enos
e16
3+
CE
-go
dkje
nt4/
02F
DA
03
PR
ES
EN
T I
og
II
TC
T 0
3
Pasi
ents
erie
Ikke
oppg
ittFl
exM
aste
r /
Tac
rolim
usIk
keop
gitt
Abb
otde
novo
les
jon
22 /
303+
Stop
pet
EV
IDE
NT
TC
T 0
3 Pa
sien
tser
ieIk
keop
pgitt
Flex
Mas
ter
/ T
acro
limus
Ikke
opp
gitt
Jom
edde
nov
ole
sjon
203+
Stop
pet
Tabel
l 5:
ove
rsik
t ove
r de
inkl
uder
te s
tudie
r fo
rm
edik
am
enta
vgiv
ende
sten
ter.
1 m
eto
de
for
all
oke
rin
gb
eskr
evet
,2 m
etode
for
skju
lt f
ord
elin
g a
v pasi
ente
r bes
krev
et,
3
bli
nd
et i
nte
rven
sjon
,4 b
lin
det
vu
rder
ing
av
utf
all
,5 I
TT
analy
se a
v kl
inis
ke d
ata
, A
SA
: ace
tyls
ali
syls
yre
(git
t ubeg
rense
t om
ikk
e pe r
iode
oppgit
t) T
: ti
klip
odin
, K
: K
lopid
ogre
l
37
4.1 Kliniske effekter
MortalitetDet er lav dødelighet ved PCI og ingen av studiene har hatt statistisk styrke til å vise eventuelle forskjeller i død. Det er også ulik rapportering av død i disse studiene. Rapamycinstudiene har rapportert total dødelighet, mens de tre store paclitaxelstudiene kun har rapportert hjertedød (42,45,47).
Ved sammenstilling av resultatene var det ingen signifikant forskjell i risiko for død verken for studiene individuelt eller det kombinerte estimat (fig 8). Sammenstilling av resultater for paclitaxel-studiene viste ingen signifikant forskjell i hjertedød for pasienter behandlet med medikamentavgivende stenter (1.4%) versus metallstenter (1.7%) etter 2 års oppfølgning RR 0,83 (0,41-1,63). I rapamycinstudiene var alle dødsfall registrert uavhengig av årsak. Det var ingen signifikant effekt på død etter 1 og 2 års oppfølgning. Etter 2-3 års oppfølgning var 3,1 % døde blant pasienter behandlet med medikamentavgivende stenter og 2,2 % blant pasienter som fikk vanlig metallstent, relativ risiko 1,39 (0,75-2,58). Figur 8 viser metaanalyser med de individuelle resultater og det kombinerte effektestimat for paclitaxel og rapamycin studier, både ved oppfølgning etter 9-12 måneder og etter 2 år.
I overkant av 5 000 pasienter er fulgt i ett år og noe over 3 000 pasienter har vært fulgt i 2 år. Til tross for dette tilsynelatedende store antall pasienter er manglende rapportering av total død i de store paclitaxel studiene til hinder for en overordnet sammenstilling av resultatene fra disse studiene. Som nevnt tidligere (kap 3.1) vil det være nødvendig med nærmere 1 400 pasienter i hver gruppe i en enkelt studie for å kunne vise en forskjell i dødelighet på 50 % eller mer. Det er derfor ikke tilstrekkelig antall pasienter for å konkludere om effekter på dødelighet i denne metaanalysen, og usikkert hvordan medikamentavgivende stenter påvirker total død.
Fastsettelse av dødsårsak innebærer analyse av de underliggende årsaksforhold og vil være gjenstand for subjektive vurderinger. I studier som er dårlig blindet eller har mangelfull oppfølgning vil slike forhold kunne bidra til skjevhet i vurderingene. I TAXUS-II og IV er den kliniske komiteen blindet for gruppetilhørighet (42,47), mens vi ikke har informasjon om fastsettelse av dødsårsak i DELIVER- studien var blindet (45).
38
Mortalitet 9-12 mnd
Study
Mortalitet 2-3 år
Figur 8: Metaanalyser av henholdsvis paclitaxel- og rapamycinstudier for endepunktet død. I
studiene er dette rapportert som total død (Sirius, E- og C-Sirius, Ravel, Taxus I, Aspect, Elutes)eller hjertedød (Taxus II, IV og Deliver). Resultatene er vist for oppfølgning etter 9-12 mnd og 2-3
år. Resultatene er kombinert med ”random effect model” som tar hensyn til at det kan være ulikheter (heterogenitet) mellom studiene, selv om det ikke var indikasjon for dette i
heterogenitetstestene. DES: medikamentavgivende stenter, BMS metallstenter.Kombinasjon av resultatene fra disse studiene ga ikke grunnlag for konklusjoner om dødelighet.
DES n/N
Weig BMS RR (random) ht %
RR (random)or sub-category n/N 95% CI 95% CI
Paclitaxel Taxus I 0/31 0/30 Not estimable
Aspect 1/118 0/59 6.35 1.51 [0.06, 36.57]
Elutes 1/152 0/38 6.36 0.76 [0.03, 18.41]
Taxus II 0/260 2/264 7.01 0.20 [0.01, 4.21]
Deliver 1/517 4/512 13.46 0.25 [0.03, 2.21]
Taxus IV 9/662 7/652 66.82
100.00
1.27 [0.47, 3.38]
Subtotal (95% CI) 12/1740 13/1555 0.88 [0.39, 1.95]
Test for heterogeneity: Chi² = 2.88, df = 4 = 0.58), I² = 0%(PTest for overall effect: Z = 0.32 (P = 0.75)
Sirolimus and Everolimus C-Sirius 0/50 0/50 Not estimable
8.38 1.71 [0.07, 39.65] Future I 1/27 0/15
E-Sirius 2/175 1/177 14.45 2.02 [0.19, 22.11]
21.88 0.98 [0.14, 6.87] Ravel 2/120 2/118
SIRIUS 7/533 4/525 55.29
100.00
1.72 [0.51, 5.85]
Subtotal (95% CI) 12/905 7/885 1.56 [0.63, 3.87]
Test for heterogeneity: Chi² = 0.29, df = 3 = 0.96), I² = 0%(PTest for overall effect: Z = 0.96 (P = 0.34)
0.01 0.1 1 100 10
Favours DES Favours BMS
Study DES Weig t BMS RR (random) h %
RR (random)or sub-category n/N n/N 95% CI 95% CI
Paclitaxel
4.94 Taxus I 0/31 0/30 Not estimable
15.80
1.60 [0.07, 38.57] Aspect 1/108 0/57
79.26 Taxus II 2/254 3/264 0.69 [0.12, 4.11]
100.00 Taxus IV 11/625 13/613 0.83 [0.37, 1.84]
Subtotal (95% CI) 14/1018 16/964 0.83 [0.41, 1.69]
Test for heterogeneity: Chi² = 0.20, df = 2 = 0.90), I² = 0%(PTest for overall effect: Z = 0.51 (P = 0.61)
Rapamycin 22.72
33.86
0.81 [0.22, 2.96] E-Sirius 4/175 5/177
Ravel 9/120 5/118 1.77 [0.61, 5.13]
43.42
100.00 SIRIUS 11/478 7/466 1.53 [0.60, 3.92]
Subtotal (95% CI) 24/773 17/761 1.39 [0.75, 2.58]
Test for heterogeneity: Chi² = 0.91, df = 2 = 0.64), I² = 0%(PTest for overall effect: Z = 1.05 (P = 0.30)
0.01 0.1 1 100 10
Favours BMS Favours DES
39
HjerteinfarktHjerteinfarkt er rapportert som ST-elevasjonsinfarkt med EKG forandringer eller NSTEMI. Begge hendelser er registrert i disse studiene, og her slått sammen til ett endepunkt.
Resultatene fra metaanalysen viser ingen signifikante forskjeller i hjerteinfarkt forpasienter behandlet med medikamentavgivende stenter, verken for paclitaxel eller rapamycinavgivende stenter. Ved oppfølgning etter 9-12 måneder var RR 0,96 (0,69-1,33) kombinert for paclitaxel- og rapamycinstudiene (fig 9). Det var registrert 71 hjerteinfarkt blant de 2 645 pasienter som fikk medikamentavgivendestent sammenlignet med 70 hjerteinfarkt blant 2440 pasienter som fikk metallstent.Grunnlaget for å konkludere om effekt på hjerteinfarkt er godt både fordi studiene rapporterer dette på en sammenlignbar måte slik at resultatene fra alle studiene kan legges til grunn i analysen, og fordi det totalt sett er tilstrekkelige hendelser. Det var ingen indikasjon for at risiko for hjerteinfarkt var endret i de studiene som har publisert 2-3 års oppfølgningsdata (RR 0,94, 95 % KI 0,68-1,29).
Hjerteinfarkt 9-12 mnd
Study
Figur 9: Metaanalyser av henholdsvis paclitaxel- og rapamycinstudier for hjerteinfarkt. Resultateneer kombinert for oppfølgning etter 9-12 mnd. Resultatene er kombinert med ”random effect model”
som tar hensyn til at det kan være ulikheter (heterogenitet) mellom studiene, selv om det ikke var indikasjon for dette i heterogenitetstestene. DES: medikamentavgivende stenter, BMS metallstenter.
Kombinasjon av resultatene fra de individuelle studiene viste ingen effekt av medikamentavgivendestenter på hjerteinfarkt sammenlignet med BMS.
DES n/N
Weig t BMS RR (random) h %
RR (random)or sub-category n/N 95% CI 95% CI
Paclitaxel Taxus I 0/31 0/30 Not estimable
Elutes 2/152 0/38 1.20 1.27 [0.06, 26.01]
2.17 1.50 [0.16, 14.11] Aspect 3/118 1/59
Deliver 7/517 5/512 8.37 1.39 [0.44, 4.34]
Taxus II 8/260 12/264 14.13 0.68 [0.28, 1.63]
34.54
60.41
0.94 [0.54, 1.66] Taxus IV 23/662 24/652
Subtotal (95% CI) 43/1740 42/1555 0.94 [0.62, 1.44]
Test for heterogeneity: Chi² = 1.19, df = 4 = 0.88), I² = 0%(PTest for overall effect: Z = 0.28 (P = 0.78)
Rapamycin Future I 0/27 0/15 Not estimable
C-Sirius 1/50 2/50 1.94 0.50 [0.05, 5.34]
Ravel 4/120 5/118 6.55 0.79 [0.22, 2.86]
7.80 2.02 [0.62, 6.60] E-Sirius 8/175 4/177
SIRIUS 15/533 17/525 23.30
39.59
0.87 [0.44, 1.72]
Subtotal (95% CI) 28/905 28/885 0.98 [0.58, 1.66]
Test for heterogeneity: Chi² = 1.99, df = 3 = 0.58), I² = 0%(PTest for overall effect: Z = 0.07 (P = 0.95)
100.00Total (95% CI) 71/2645 70/2440 0.96 [0.69, 1.33]
Test for heterogeneity: Chi² = 3.19, df = 8 = 0.92), I² = 0%(PTest for overall effect: Z = 0.26 (P = 0.80)
0.01 0.1 1 100 10
Favours BMS Favours DES
40
ReintervensjonReintervensjon er en ny PCI eller bypass etter en primær PCI som følge av ny forsnevring i koronarkaret (restenose). Reintervensjoner er rapportert for restenose i stenten, i lesjonen (TLR) eller i hele det behandlede koronarkaret (TVR). Ideelt sett gjøres en reintervensjon pga kliniske symptomer. I studiene gjøres det en angiografisk undersøkelse 6-8 mnd etter brakyterapi-behandlingen, og det har vært kritisert at denne undersøkelsen kan påvirke beslutningen om reintervensjon. Det er utformet en definisjon for å klassifisere hva som er en klinisk begrunnet reintervensjon (vedlegg 1 endepunkter).
Både paclitaxel- og rapamycinstudiene viste god effekt på reintervensjon for pasienter behandlet med medikamentavgivende stenter (fig 10). Det er imidlertidbetydelig variasjon mellom studiene og da spesielt for reintervensjonsratene i kontrollgruppen. I paclitaxelstudiene var reintervensjonsratene 5,9 % etter ett år for pasienter behandlet med medikamentavgivende stenter og 12 % for pasienter i kontrollgruppen (42,43,44,45,46,47). I rapamycinstudiene var reintervensjonsratene etter ett år for medikamentavgivende stenter 4 % sammenlignet med 20 % i kontrollgruppen (53-56,69). Pasientene i paclitaxelstudiene hadde kortere lesjoner og lesjoner i større kar sammenlignet med pasientene i rapamycinstudiene. Metaanalyse av disse studiene viste en risikoreduksjon RR 0,49 (95 % KI 0,345-0,72) for paclitaxelstenter og RR 0,22 (95 % KI 0,15-0,33) for rapamycinstenteretter 1 års oppfølgning. Oppfølgning etter to og tre år viser at medikamentavgivende stenter har god og vedvarende effekt for å forbygge restenose og redusere antall reintervensjoner. Reintervensjonsratene for pasienterbehandlet med medikamentavgivende stenter var etter minst 2 års oppfølgning 8,2 % sammenlignet med 22 % for pasienter behandlet med metallstenter RR 0,36 (95 % KI 0,25-0,50) (fig 10).
Reintervensjon 9-12 mnd
Study DES n/Nor sub-category
BMS RR (random) Weight RR (random) 95% CI n/N 95% CI %
Paclitaxel 1/31 3/30 3.09 0.32 [0.04, 2.93] Taxus I
8.82 1.10 [0.40, 3.02] 11/118 5/59 Aspect 10/152 6/38 9.37 0.42 [0.16, 1.07] Elutes 20/662 74/652 14.19 0.27 [0.16, 0.43] Taxus IV 22/260 46/265 14.23 0.49 [0.30, 0.79] Taxus II
Deliver 31/517 39/512 14.47 0.79 [0.50, 1.24] 0.51 [0.32, 0.80]Subtotal (95% CI) 95/1740 173/1556 64.18
Test for heterogeneity: Chi² = 13.11, df = 5 = 0.02), I² = 61.9%(PTest for overall effect: Z = 2.89 (P = 0.004)
02 Rapamycin 0/120 27/118 2.08 0.02 [0.00, 0.29] Ravel 1/27 1/15 2.20 0.56 [0.04, 8.26] Future I
5.64 0.22 [0.05, 0.98] 2/50 9/50 C-Sirius10.99 0.19 [0.09, 0.42] 7/175 37/177 E-Sirius
SIRIUS 26/533 105/525 14.92 0.24 [0.16, 0.37] 0.22 [0.15, 0.33]Subtotal (95% CI) 36/905 179/885 35.82
Test for heterogeneity: Chi² = 4.37, df = 4 (P = 0.36), I² = 8.5%Test for overall effect: Z = 7.15 (P < 0.00001)
0.37 [0.24, 0.56]Total (95% CI) 131/2645 352/2441 100.00
Test for heterogeneity: Chi² = 31.05, df = 10 ( 0.0006), I² = 67.8%P = Test for overall effect: Z = 4.61 (P < 0.00001)
0.01 0.1 1 10 100
Favours DES Favours BMS
41
Reintervensjon 2-3 år
Study
Figur 10: Metaanalyser av henholdsvis paclitaxel- og rapamycinstudier for reintervensjon.
Reintervensjon er angitt som TVR eller TLR. Resultatene er kombinert for oppfølgning etter 9-12mnd og 2-3 år. Resultatene er kombinert med ”random effect model” som tar hensyn til at det kan
være ulikheter (heterogenitet) mellom studiene, bortsett fra i paclitaxelstudiene ved 9-12 mndoppfølgning var det ingen indikasjon for dette i heterogenitetstestene. DES: medikamentavgivende
stenter, BMS: metallstenter. Kombinasjon av resultater fra disse studiene viste atmedikamentavgivende stenter reduserte antall reintervensjoner sammenlignet med metallstenter.
Kombinert endepunkt MACE Kombinasjon av de individuelle endepunktene kan gi bedre statistisk styrke til å vise signifikante forskjeller. Samtidig kan bruk av kombinerte endepunkt maskereulike retninger på effekt og domineres av en stor enkeltfaktor. I disse studiene var MACE kombinasjon av død, hjerteinfarkt og reintervensjon.
Resultatene fra studiene individuelt og kombinert viser reduksjon i MACE ved oppfølgning etter 6 måneder og 1 år (fig 11). I alle studiene var MACE sterkt påvirket av reintervensjon. Metaanalyse av paclitaxelstudiene viste en reduksjon i MACE på over 40 % ved oppfølgning etter 6 og 12 måneder: RR etter 1 år 0,59 (95 % KI 0,48-0,72). Tilsvarende viste rapamycinstudiene reduksjon i MACE på rundt 60 % både etter 9-12 måneder og 2 års oppfølgning: RR etter 1 år 0,34 (95 % KI 0,26-0,45) (fig 11). Som det diskuteres senere er kombinasjon av endepunkt somdomineres av en enkeltfaktor og som kan maskere ulike retninger på effekt misvisende fordi det gis inntrykk av effekt på viktige kliniske hendelser.
DES n/N
Weig tor sub-category
h %
BMS RR (random) RR (random) n/N 95% CI 95% CI
Paclitaxel Taxus I 1/31 3/30 2.30 0.32 [0.04, 2.93]
Aspect 6/118 6/59 7.59 0.50 [0.17, 1.48]
20.11 0.54 [0.35, 0.83] Taxus II 27/254 52/264
Taxus IV 66/625 129/613 24.63
54.62
0.50 [0.38, 0.66]
Subtotal (95% CI) 100/1028 190/966 0.51 [0.41, 0.64]
Test for heterogeneity: Chi² = 0.25, df = 3 (P 0.97), I² = 0%=Test for overall effect: Z = 5.86 (P < 0.00001)
Rapamycin Ravel 5/120 27/118 9.61 0.18 [0.07, 0.46]
E-Sirius 9/175 50/177 13.84 0.18 [0.09, 0.36]
21.93 0.30 [0.21, 0.44] SIRIUS 33/478 106/466
45.38Subtotal (95% CI) 47/773 183/761 0.25 [0.18, 0.36]
Test for heterogeneity: Chi² = 2.33, df = 2 (P 0.31), I² = 14.2%=Test for overall effect: Z = 7.66 (P < 0.00001)
100.00Total (95% CI) 147/1801 373/1727 0.36 [0.25, 0.50]
Test for heterogeneity: Chi² = 15.02, df = 6 (P 0.02), I² = 60.1%=Test for overall effect: Z = 5.81 (P < 0.00001)
0.01 0.1 1 100 10
Favours BMS Favours DES
42
MACE 9-12 mnd
Study
Figur 11: Metaanalyser av henholdsvis paclitaxel- og rapamycinstudier for det kombinerte
endepunktet MACE (kombinert endepunkt for død, hjerteinfarkt og reintervensjon). Resultatene ervist for oppfølgning etter 9-12 mnd og 2-3 år. Resultatene er kombinert med ”random effect model”
som tar hensyn til at det kan være ulikheter (heterogenitet) mellom studiene, noe som ble observert i 2-3 års oppfølgningsdata for rapamycinsstudiene. DES: medikamentavgivende stenter, BMS
metallstenter. Kombinasjon av resultater fra disse studiene viser at medikamentavgivende stenterreduserer MACE sammenlignet med metallstenter.
TromboseTrombose kan rapporteres som akutt, subakutt (innen 30 dager) og sentrombose (utover 30 dager). Det var viktig å avklare risiko for sentrombose for medikamentavgivende stenter på bakgrunn av erfaringene fra intrakoronar brakyterapi der det ble vist økt risiko (Kapittel 3 fig 6). 12 av de randomisertestudiene har rapportert sentrombose etter 6 til 12 måneders oppfølgning. Resultatene fra disse studiene viste at det var få tilfeller av trombose i begge grupper og ingen forskjell mellom gruppene (fig 12). For pasienter som fikk medikamentavgivende stenter fikk 0,6 % trombose sammenlignet med 0,5 % i gruppen som fikk metallstent.
DES n/N
Weigor sub-category
BMS RR (random) ht %
RR (random) n/N 95% CI 95% CI
Paclitaxel Taxus I 1/30 3/30 1.67 0.33 [0.04, 3.03]
Elutes 14/152 7/38 7.55 0.50 [0.22, 1.15]
26/118 9/59 9.27 1.44 [0.72, 2.88] Aspect Taxus II 27/260 57/264 13.38 0.48 [0.31, 0.74]
13.73 0.80 [0.54, 1.21] Deliver 39/517 48/512
Taxus IV 56/662 98/652 15.31
60.91
0.56 [0.41, 0.77]
Subtotal (95% CI) 163/1739 222/1555 0.66 [0.48, 0.90]
Test for heterogeneity: Chi² = 9.62, df = 5 ( = 0.09), I² = 48.1%PTest for overall effect: Z = 2.66 (P = 0.008)
Rapamycin Future I 2/27 1/15 1.53 1.11 [0.11, 11.26]
C-Sirius 2/50 8/49 3.27 0.25 [0.05, 1.10]
Ravel 7/120 34/118 8.24 0.20 [0.09, 0.44]
E-Sirius 14/175 40/177 10.98 0.35 [0.20, 0.63]
SIRIUS 44/533 117/525 15.07
39.09
0.37 [0.27, 0.51]
Subtotal (95% CI) 69/905 200/884 0.34 [0.26, 0.45]
Test for heterogeneity: Chi² = 3.21, df = 4 (P 0.52), I² = 0%=Test for overall effect: Z = 8.07 (P < 0.00001)
100.00Total (95% CI) 232/2644 422/2439 0.50 [0.37, 0.68]
Test for heterogeneity: Chi² = 26.41, df = 10 ( = 0.003), I² = 62.1%PTest for overall effect: Z = 4.54 (P < 0.00001)
0.01 0.1 1 100 10
Favours BMS Favours DES
43
Trombose 6-12 mnd
Study
Figur 12: Metaanalyser av paclitaxel- og rapamycinstudier for trombose. Resultatene er kombinert
for oppfølgning etter 6 - 12 mnd. Resultatene er kombinert med ”random effect model” som tarhensyn til at det kan være ulikheter (heterogenitet) mellom studiene, selv om det ikke var indikasjon
for dette i heterogenitetstestene. DES: medikamentavgivende stenter, BMS metallstenter.Kombinasjon av resultater fra disse studiene viste ingen økt risiko for trombose for
medikamentavgivende stenter sammenlignet med metallstenter.
Resultater fra subgruppeanalyser og pasientserier Evidensnivået for pasientserier og subgruppeanalyser er lavere enn for RCT`er. Subgruppeanalyser var spesifisert på forhånd i SIRIUS (54) og TAXUS IV (47), men ble gjort ved retrospektiv analyse av eksisterende data i øvrige studier (42,55,56). Det er også mangelfult at rapportering av antall pasienter som utgjør grunnlaget for analysene kun er gitt som et totalt antall og ikke separat for gruppen som medikamentavgivende stenter eller metallstenter. Det er heller ikke presentert demografiske eller kliniske data for pasientene som inngår i subgruppeanalysene.
Pasienter med diabetesAlle studier, med et unntak (69), har inkludert pasienter med diabetes. Disse utgjorde fra 11-33 % av populasjonen. Seks studier har publisert subgruppeanalyser av pasienter med diabetes (42,44,47,53,54,55,56). Bare to av studiene hadde spesifisert analysene på forhånd (47,54), og hadde et antall inkluderte som kan forsvare analyse av undergrupper.
Resultatene fra disse studiene viste signifikant færre reintervensjoner for pasientersom fikk medikamentavgivende stent sammenlignet med metallstent (fig 13). I
DES n/N
Weig tor sub-category
h %
BMS RR (random) RR (random) n/N 95% CI 95% CI
Paclitaxel Taxus I 0/31 0/30 Not estimable
Taxus II 2/260 0/264 6.07 5.08 [0.24, 105.24]
Aspect 4/118 0/58 6.60 4.46 [0.24, 81.51]
Elutes 1/152 1/38 7.38 0.25 [0.02, 3.91]
Deliver 2/522 2/519 14.57 0.99 [0.14, 7.03]
32.46
67.08
0.79 [0.21, 2.92] Taxus IV 4/662 5/652
Subtotal (95% CI) 13/1745 8/1561 1.03 [0.41, 2.55]
Test for heterogeneity: Chi² = 3.35, df = 4 = 0.50), I² = 0%(PTest for overall effect: Z = 0.05 (P = 0.96)
Rapamycin Future II 0/21 0/43 Not estimable
Ravel 0/120 0/118 Not estimable
E-Sirius 2/175 0/177 6.07 5.06 [0.24, 104.58]
C-Sirius 1/50 1/50 7.40 1.00 [0.06, 15.55]
SIRIUS 2/533 4/525 19.44
32.92
0.49 [0.09, 2.68]
Subtotal (95% CI) 5/899 5/913 0.89 [0.24, 3.26]
Test for heterogeneity: Chi² = 1.77, df = 2 = 0.41), I² = 0%(PTest for overall effect: Z = 0.18 (P = 0.86)
100.00Total (95% CI) 18/2644 13/2474 0.98 [0.46, 2.06]
Total events: 18 (DES), 13 (BMS)Test for heterogeneity: Chi² = 5.14, df = 7 = 0.64), I² = 0%(PTest for overall effect: Z = 0.06 (P = 0.95)
0.01 0.1 1 100 10
Favours BMS Favours DES
44
SIRIUS var reintervensjonsratene på 23 % for diabetikere i kontrollgruppen og 6,9 % hos de som fikk sirolimusstent (54). Tilsvarende er det rapportert fra TAXUS IV 70 % reduksjon i reintervensjon for diabetikere som fikk paclitaxelstent (5,2 %) sammenlignet med metallstent (16 %) (47). Tilsvarende resultater er også rapportert for ”post hoc” analyser av diabetikerpopulasjonen i andre studier (53) og TAXUS II (42).
Sammenstilling av resultatene fra disse studiene viser at diabetikere som fikkmedikamentavgivende stenter hadde redusert risiko for reintervensjon sammenlignet med diabetikere som fikk metallstent RR 0.38 (95 % KI 0.25-0.56) etter 9-12 måneders oppfølgning.
Reintervensjon pasienter med diabetes
Study
igur 13 Metaanalyser av studier som har rapportert effekt av medikamentavgivende stenter for
tørrelse på koronarkarnoserate for 42 % av de inkluderte pasientene i henhold
0,29
IRIUS-studien stratifiserte på koronarkar med <2,75 mm i diameter, og i denne
e
esjonslengdeUS IV stratifiserte på lesjonslengde, og rapporterte god effekt for
Fpasienter med diabetes. Resultatene er kombinert for oppfølgning etter 9 -12 mnd. Resultatene er
kombinert med ”random effect model” som tar hensyn til at det kan være ulikheter (heterogenitet)mellom studiene, selv om det ikke var indikasjon for dette i heterogenitetstestene. DES:
medikamentavgivende stenter, BMS metallstenter. Sammenstillingen viser at medikamentavgivendestenter har god effekt hos pasienter med diabetes.
STAXUS IV rapporterte restetil diameter på koronarkaret. Forskjellen i restenoserate for paclitaxel- versusmetallstent var signifikant for pasienter med restenose i små kar <3,0 mm RR(0,16 – 0,52), men ikke for kar 3,0mm RR 0,43 (0,16-1,16) (47).
Sstudien ble det rapportert god effekt både i små og store kar for pasienter som fikksirolimusstent sammenlignet med metallstent (54). Tilsvarende funn ble også rapportert i RAVEL studien (53), men grunnlaget for subgruppeanalyser i dennstudien er svært tynt.
LSIRIUS og TAXkorte og lange lesjoner (47,54).
DES n/Nor sub-category
BMS RR (random) Weight RR (rando )m 95% CI n/N 95% CI %
0/19 12/35 1.94 0.07 [0.00, 1.15] Ravel 1/32 8/40 3.64 0.16 [0.02, 1.19] Taxus II 3/45 15/60 10.76 0.27 [0.08, 0.87] E-Sirius 9/131 33/148 30.60 0.31 [0.15, 0.62] SIRIUS 17/155 37/163 53.06 0.48 [0.28, 0.82] Taxus IV
0.37 [0.25, 0.54]Total (95% CI) 30/382 105/446 100.00
Test for heterogeneity: Chi² = 3.75, df = 4 (P = 0.44), I² = 0%Test for overall effect: Z = 5.11 (P < 0.00001)
0.01 0.1 1 10 100
Favours DES Favours BMS
45
Akutt hjerteinfarkt En pasientserie med 186 pasienter har rapportert resultater for pasienter behandlet med medikamentavgivende stenter og sammenlignet med en historisk konstruert kontrollgruppe (59, 60). Studien konkluderer med at medikamentavgivende stenter kan gis til pasienter med akutt hjerteinfarkt
Studier som er stoppetResultatene fremgår av de vedlagte tabeller for hver enkelt studie (vedlegg 4). SCORE-studien ble stoppet etter inklusjon av 266 av opprinnelig 400 planlagte pasienter, pga økt funn av trombose og dødelighet (3,9 % versus 0 %), samt hjerteinfarkt (21 % versus 2,9 %) for pasienter i taxolstent gruppen sammenlignet med metallstent etter 1 år. Studien benyttet Quanam-taxol stent. Studien er ikke publisert, men presentert på konferanser. I tillegg er det publisert resultater fra tre pasientserier med til sammen 67 pasienter som fikk Quanam-taxol stenten (50-52). Tacrolimus tilsetning hadde ikke den antatte effekt å redusere restenoser (PRESENT I/II, EVIDENT). To pasientserier med til sammen 52 pasienter (EVIDENT I og II) som fikk Jomedstent med tacrolimus ble stoppet pga høy MACE rate (14-32 %). Studiene er ikke publisert, men resultatene er presentert på konferanser.
Det vites ikke hvorvidt negative resultater skyldes manglende effekt av medikamentet, pasientutvalg, stentvalg, redusert tilheling i stentområdet, dose eller supplerende medikamenter. Man kan derfor ikke på grunnlag av fremlagte data avskrive en mulig effekt.
4.2 Diskusjon
Studiene ekspertgruppen har gjennomgått viser at medikamentavgivende stenter kan redusere restenose og reintervensjoner etter en primær PCI. Det er tidligere reist spørsmål om medikamentavgivende stenter utsetter restenoseproblemene mer enn de faktisk løser dem (5). Resultatene fra kontrollerte studier som har oppfølgning i 2-3 år viser at effekten ser ut til å vedvare (42,44,46, 47,53,54,56).
Reintervensjon er i flere studier påvirket av det tekniske endepunktet angiografisk restenose, og reflekterer derfor ikke nødvendigvis et klinisk behov for ny intervensjon. Forskjellene mellom studiene kan representere forskjeller i indikasjon for ny intervensjon.
Alle presenterte studier med sirolimus har vist betydelig reduksjon av restenose sammenholdt med tilsvarende stent uten medikament. Dette gjelder også lange lesjoner og små arterier, hos diabetikere og ikke-diabetikere. Pasientseriene viste også gode resultater ved STEMI, ved in-stent restenose og for å holde sidegrener åpne. Et tilsvarende medikament, everolimus, har vist tilsvarende gode resultater i
46
små serier, men disse data er enda ikke publisert. Derimot oppnådde man ikke positive resultater med tacrolimus. Dette kan bety at medikamenter innen samme gruppe ikke nødvendigvis har samsvarende effekter. En annen mulig tolkning er betydningen av hvordan medikamentet er festet til stenten, idet tacrolimus studiene ikke benyttet tildekking av metallet for å feste medikamentet.
Resultatene spriker når det gjelder taxol-derivatene. Den store paclitaxelstudien (DELIVER I) viste ikke sikker effekt på restenose på relativt enkle, de novo lesjoner i native koronarkar (45). 7-hexanoyltaxol studiene viste også varierende resultater: En studie ble stoppet pga. høy rate med MACE, og én viste gode resultater etter 6 mnd., men restenosen kom etter 12 måneder. Alle TAXUS-studiene viste meget gode resultater på restenose og få komplikasjoner. Det er også lovende resultater på in-stent restenose i en liten serie. Det er uklart hvorfor det er sprik i dataene med taxol, men gode resultater i nyere studier kan muligens tilskrives strenge inklusjonskriterier, høy bruk av GpIIb/IIIa platehemmere under prosedyren, lang behandlingstid (6 mnd) med platehemmeren klopidogrel, dose og medikament frisetting.
Risiko for restenose og ny intervensjon er knyttet til enkelte kliniske og fysiologiske faktorer. Flere studier har fokusert på undergrupper av pasienter for å vurdere nytteforholdet for ulike risikogrupper. Det foreligger data fra subgruppeanalyser av pasienter med diabetes, lange lesjoner og stenose i små kar. Det knytter seg usikkerhet til slike analyser og resultatene fra disse må ikke overvurderes. Ett unntak er metaanalysen som viser at medikamentavgivende stenter reduserer restenose og /eller reintervensjon for pasienter med diabetes. Det mangler imidlertid analyse av data for kliniske endepunkter som død og hjerteinfarkt for disse pasientene.
Medikamentene påvirker ikke bare de glatte muskelcellene, men forsinker også tildekkingen av stenten med endotelceller. Dette førte til økt risiko for hjerteinfarkt og død i de tidligste studiene med taxol (64). Analysene av effekt på dødelighet gir ingen sikre svar på om og eventuelt hvordan medikamentavgivende stenter påvirker død. Man kunne forvente at en teknologi som reduserer behovet for nye intervensjoner også reduserer risiko for alvorlige hendelser.
Det er flere forhold som kan diskuteres. Først av alt er effektmålet død rapportert som total antall dødsfall i rapamycinstudiene og hjertedød i de store paclitaxel studiene (Boston Scientific). Ved sammenstilling av studiene har vi derfor et svakere grunnlag for analysene av effekt på total dødelighet, enn det som kunne vært mulig om paclitaxel-studiene og så hadde rapportert total død. Metodisk kan det påpekes at hjertedød forutsetter fastsettelse av dødsårsak og derfor er gjenstand for en vurdering. I studier som er dårlig blindet eller har mangelfull oppfølgning vil slike forhold kunne bidra til skjevhet i vurderingene. For en av studiene som har rapportert hjertedød har vi ingen informasjon om fastsettelse av årsak til død har vært blindet.
47
Behandling med platehemmere er sentralt ved innsetting av medikamentavgivende stenter, og kan ha medvirket til å redusere problemet med sentrombose (som var et problem i brakyterapi-studiene). FDA gikk høsten 2003 ut med advarsel mot en mulig fare for senokklusjoner forbundet med medikamentavgivende stenter. Etter gjennomgang av rapporterte hendelser ble det konkludert med at det ikke er grunnlag for at medikamentavgivende stenter medfører økt risiko for sentrombose sammenlignet med metallstenter. Dette er i samsvar med metaanalysen i denne rapporten som ikke fant forskjell i risiko for pasienter behandlet med medikamentavgivende stenter og metallstenter. En foreløpig konklusjon er at man behandler alle pasientene med både acetylsalisylsyre og klopidogrel i minimum 6 måneder for å redusere risiko for sentrombose og ASA livslangt.
De medikamentavgivende stenter som er vurdert i disse studiene har brukt et begrenset utvalg metallstenter til sammenligning. Både denne gjennomgangen og andre analyser tyder på at ulike typer stenter i ulik grad trigger prosesser som fører til restenose. Reintervensjons raten varierte betydelig mellom studiene, og to av paclitaxelstudiene rapporterte særdeles gode resultater for sine metallstenter og ingen eller liten effekt ved kobling av medikament på stenten (45,46). Det finnes et stort utvalg av ulike stenter, men det har vært utenfor mandatet til denne utredningen å vurdere betydningen av ulike stent-design for kliniske effektmål.
Alle de nye studiene med positive resultater er gjennomført av to store selskaper, Cordis og Boston Scientific. Vi har enda ingen resultater fra uavhengige grupper.
4.3 Konklusjon
Litteraturgjennomgangen for medikamentavgivende stenter viser at restenose kan reduseres betydelig med sirolimus festet til BX-velocity stenten og paclitaxel festet til NIR stent og Express stent. Dette gjelder de novo lesjoner i native koronarkar. Effekten er god hos diabetikere, ved lange lesjoner ( 15 mm) og ved behandling av små kar ( 3,0 mm)
Det er begrenset, men positiv dokumentasjon for effekter ved in-stent restenose, ved stenting over sidegrener og ved STEMI.
Det finnes ikke data for stenoser i bypassgraft. Lesjoner der det var påvist tromber har blitt ekskludert og data mangler.
Dokumentasjonen er ikke tilstrekklig til å konkludere om effekt på død. Ingen av studiene har vært utformet for å vise effekter på død, og i tillegg har ikke alle studiene rapportert total død. Det er ingen signifikant effekt på død, men lite sannsynlig at på bakgrunn av disse studiene at medikamentavgivende stenter har gunstig effekt på dødelighet. Kombinert behandling med platehemmerne acetylsalisylsyre og klopidogrel i 6 måneder synes nødvendig, muligens lengre behandlingstid.
48
5 Økonomisk evaluering
Økonomisk evaluering har til hensikt å informere beslutningstagere om hvilke valg og prioriteringer som gir størst nytte i forhold til en gitt målsetting som f.eks. å maksimere antall leveår i befolkningen. Hensikten med en økonomisk analyse er således ikke å bidra til reduksjon av helsetjenestens budsjetter.
Det finnes flere hovedtyper økonomisk evaluering. En viktig forskjell mellom dem ligger i måten man måler nytten (effekten) av de aktuelle helsetiltak. Ved cost-effectiveness-analysen (CEA) beregner man kostnad per effektenhet (f.eks. kostnad per vunnet leveår eller per unngått reintervensjon) og rangerer de konkurrerende tiltak etter stigende kostnad-effektforhold. Jo lavere kostnaden er per leveår, jo flere leveår oppnås innenfor et gitt budsjett. Man prioriterer – alt annet likt – de tiltak som har den laveste kostnad per nytte-enhet.
Når det gjelder PCI, stenter og brakyterapi, vil behandlingen kunne påvirke så vel dødelighet (d.v.s. livslengde) som sykelighet i form av symptomer (f.eks angina pektoris ) som sykdomshendelser (for eksempel hjerteinfarkt). I økonomiske analyser av stenter, ville det derfor være ønskelig å ha et mer omfattende effektmål enn leveår. I 1970-årene ble det utviklet et nyttemål – såkalte kvalitetsjusterte leveår – som kan fange opp effekter på så vel livskvalitet som leveår. I engelsk språkbruk kalles nyttemålet Quality Adjusted Life Years - QALYs. I prinsippet er enhver helsegevinst ved medisinske metoder knyttet til livslengde og/eller livskvalitet. Smerte, kvalme, angst eller depresjon kan alle betraktes som aspekter av redusert livskvalitet. QALY-metoden kan således ta hensyn til multiple helseeffekter. Fordi metoden i prinsippet fanger opp pasientenes subjektive vurdering av nytte (engelsk utility), kalles metoden på engelsk for cost-utility analyse (CUA).
Fordi de kliniske studiene av stenter og brakyterapi ble designet uten hensyn til verken dødelighet (leveår) eller livskvalitet (QALYs) som effektmål, er det ikke mulig å gjennomføre en fullverdig økonomisk evaluering av disse medisinske metoder. Metodene er likevel tatt i rutinebruk, og det er derfor aktuelt å gjøre analyser av metodenes kostnader og helsegevinster for å kunne gjøre mer informerte beslutninger om bruk av metodene i Norge. I det følgende presenteres to ulike analytiske tilnærminger. Hensikten er å kvantifisere merkostnader og mereffekt av brakyterapi eller medikamentavgivende stenter i forhold til bruk av metallstenter. Analysen gjøres fra helsevesenets perspektiv; dvs. at bare kostnader som faller på helsevesenet er inkludert. Det betyr bl.a. at tapt produksjon (sykefravær) pga. sykdom eller behandling ikke er inkludert. Alderssammensetningen tilsier at mange i den aktuelle pasientgruppen ikke lenger er yrkesaktive.
49
5.0 Metode – økonomisk evaluering
5.1 Utforming av økonomisk modell
Vi utviklet en økonomisk simuleringsmodell der kostnader og helseeffekter ved både medikamentavgivende stenter (DES) og brakyterapi kan sammenlignes medvanlig metallstent (BMS). Modellen er et beslutningstre som simulerer forløpet for anginapasienter som får førstegangs PCI med stent. Vi har lagt inn følgende tre behandlingsstrategier i modellen
PCI med vanlig metallstent som primærbehandling og PCI med utblokking ved restenosePCI med medikamentavgivende stent som primærbehandling og PCI medutblokking ved restenose PCI med vanlig metallstent som primærbehandling og PCI med brakyterapi ved restenose. Brakyterapi gis maksimalt én gang.
Medikamentavgivende stent ved første PCI kombinert med PCI med brakyterapi ved restenose er også en mulig strategi, men denne er i liten grad utprøvd eller dokumentert, og ble ikke vurdert i modellen. Hvis det publiseres data for en slik strategi, kan det være aktuelt å legge den inn i modellen senere.
For hver strategi har vi modellert (simulert) hva som skjer med pasientene basert på metaanalyser fra kapittel 3 og 4. På bakgrunn av kort oppfølgingstid i studiene, har vi kun simulert de første to årene etter den primære PCI. De to årene som simuleres,er delt inn i fem tidsintervaller; 0-30 dager, 1-6 måneder, 7-12, 13-18 og 19-24 måneder.
PCI
Reintervensjon
Ikkereintervensjon
Post CABG
Post PCI
Reintervensjon Reintervensjon ReintervensjonReintervensjon
Ikkereintervensjon
Ikkereintervensjon
Ikkereintervensjon
Ikkereintervensjon
Post PCIPost PCIPost PCI
Post CABG Post CABG Post CABG
Figur 14: Prinsippet for modellens oppbygning med aktuelle hendelser for hvert tidsintervall. Her
vist som eksempel grenen som modellerer (simulerer) forløpet etter PCI med vanlig metallstent.Tilsvarende har modellen grener for PCI med medikamentavgivende stent og PCI etterfulgt av
brakyterapi ved eventuell restenose.
I figur 14 sees den delen av modellen som omhandler strategien BMS ved første PCI og kun PCI med ballong-dilatasjon eller koronar bypass (CABG) ved eventuell restenose. Basert på tall fra de kliniske studiene (se kapittel 3 og 4), er pasientene
50
utsatt for å få reintervensjon (PCI eller koronar bypass (CABG)) den første måneden etter den primære PCI og vil følgelig befinne seg i én av tilstandene ”reintervensjon” eller ”ikke reintervensjon”. I hver av de påfølgende 6-månedersperioder er pasientene igjen utsatt for en viss risiko for reintervensjoner i form av PCI med ballongdilatasjon eller CABG. Pasientene vil altså i hver enkelt tidsperiode være i én av følgende tilstander:
”Ikke reintervensjon” (har ikke hatt ny PCI eller CABG i den aktuelle perioden),”Reintervensjon” (har hatt ny PCI eller CABG i den aktuelle perioden) ”Post-PCI” ( har hatt PCI i forrige periode) ”Post-CABG” (har hatt CABG i en tidligere periode)
Det knyttes behandlingskostnader til hver enkelt hendelse (den initiale PCI og reintervensjoner med PCI eller CABG). Det knyttes også kontrollkostnader til de tidsperioder (tilstander) der det ikke skjer spesielle hendelser. Intervensjonskostnadene varieres alt etter som det gjelder BMS, DES, brakyterapi eller CABG. Det er antatt at pasienter som får symptomer pga restenose, først søker fastlege og deretter blir henvist til medisinsk poliklinikk for nærmere vurdering. Kostnader for dette er tillagt ved hver reintervensjon. Det er dessuten antatt at det gjøres angiografi ved separat innleggelse før CABG.
Modellen uttrykker nytten (effekten) av behandlingen enten som unngåtte reintervensjoner eller som vunne leveår (lavere dødelighet). Hovedvekten av analysene er lagt på unngåtte reintervensjoner fordi det ikke finnes studier som har påvist noen leveårsgevinst ved én PCI-metode fremfor en annen. Imidlertid er det påvist en viss liten prosedyrerelatert dødelighet i tilknytning til så vel PCI som CABG. Man må kunne anta at strategier som medfører færre reintervensjoner også medfører en lavere dødelighet. De kliniske studiene er imidlertid for små til å ha statistisk styrke til å påvise dette.
Denne modellen er en forenkling av virkeligheten der hendelser som antas å ha liten betydning for resultatet, er utelatt. Man har for eksempel utelatt muligheten for reintervensjon etter CABG fordi sannsynligheten for dette er liten innen den gitte tidsperioden på 2 år.
5.1.1 Antagelser i modellen
Vi har valgt å bruke unngått reintervensjon som hovedmål på effekt (nytte) i kostnad-effekt-analysen. Med reintervensjon, menes ny PCI (med eventuell brakyterapi) eller CABG. Årsaken til at vi har valgt dette nyttemålet i stedet for unngåtte restenose er at reintervensjon bedre reflekterer konsekvenser for så vel pasient som helsetjenesten. En betydelig andel av restenosene er asymptomatiske og har ingen kliniske eller kostnadsmessige implikasjoner.
Når samfunnet skal bruke økonomisk evaluering som hjelpemiddel ved prioritering, er kostnad per unngått reintervensjon et lite egnet mål fordi de fleste alternative
51
ressursanvendelser ikke har med reintervensjon å gjøre. For samfunnets prioriteringer er leveår og kvalitetsjusterte leveår (quality adjusted life year - QALY) de mest relevante effektmål. Imidlertid har ingen av de kliniske studiene registrert livskvalitet eller symptomer. Studiene er heller ikke designet store nok til å påvise eventuelle effekter i dødelighet og levetid. For å kunne gi et visst bilde av behandlingsmetodenes kostnadseffektivitet har vi derfor valgt å bruke leveår som alternativt nyttemål basert på antagelsen at de metoder som gir færre reintervensjoner også gir lavere prosedyrerelatert dødelighet og derved flere leveår. Simuleringsmodellen følger pasientene bare i to år. Restlevetid og kostnader i gjenstående levetid er hentet fra en publisert økonomisk analyse (68).
I kliniske studier finner man ofte effekter som ikke er statistisk signifikante. Verken medikamentavgivende stenter eller intrakoronar brakyterapi har en toårs-dødelighet som er signifikant forskjellig fra dødeligheten ved BMS. I slike tilfeller kan man velge å legge til grunn de små og ikke-signifikante dødelighetsforskjeller man observerer, eller man kan anta at forskjellene kun skyldes tilfeldigheter og dermed se bort fra dem. I analysen av kostnad per vunnet leveår, har vi brukt begge tilnærmingene i to ulike scenarier. I scenario 1, har vi på bakgrunn av metaanalysene i kapittel 3 og 4, antatt at totaldødeligheten er høyere ved henholdsvis brakyterapi og DES enn ved bare stenter (basert på kombinert metaanalyse). I Scenario 2 har vi derimot lagt til grunn at disse sannsynlighetene er like. I begge scenarier har vi lagt til grunn en viss liten prosedyrerelatert dødelighet.
Effektestimater Kliniske hendelser er beregnet på grunnlag av metaanalyse av data fra de inkluderte studiene. Data fra paclitaxel- og rapamycinstudiene er kombinert for å gi et samlet estimat av effektdata for de to medikamentavgivende stentene som brukes i helsetjenesten. For brakyterapi er det kun benyttet data fra studiene med betastråling, fordi brakyterapi med gammastråling ikke benyttes i Norge.
ReintervensjonraterFor beregning av reintervensjonsrater er studiene som inngår i metaanalysene i kapittel 3 og 4 lagt til grunn. Resultatene er kombinert for paclitaxel- og rapamycinstudier både fordi begge stent-medikament kombinasjoner benyttes i det norske markedet, og fordi det vil være for omfattende å gjøre separate kost-nytte-analyser for hver stenttype (tabell 5).
Reintervensjon kan gjøres som PCI eller bypass, og andelen som får PCI eller bypass er beregnet fra de studier som har gitt opplysning om reintervensjonsprosedyre. Andelen som får CABG var 15 % av totalt antall reintervensjoner, og det er ikke lagt inn forskjeller mellom gruppene metallstent eller medikamentavgivende stent. For brakyterapi-studiene var det ikke tilstrekkelig informasjon for å beregne andeler, og de samme andeler er derfor benyttet i denne strategien.
52
Oppfølging DES BMS
1 mnd 0,06 % 0,11 %
6 mnd 3,8 % 7,9 %
12 mnd 5,3 % 14,8 %
24 mnd 8,2 % 21,6 %
Oppfølging Brakyterapi Placebo
12 mnd 18 % 27 %
Tabell 5: Estimater for død basert på metaanalyse av medikamentavgivende stenter (data for paclitaxel- og rapamycinstudier er kombinert) og beta brakyterapi.
DødFor beregning av estimat for død er resultater fra studiene som har rapportert total død kombinert i et samlet estimat. Studier som da inngår i analysen er TAXUS I, IV (upubliserte data), Sirius, Ravel, E-sirius og C-sirius, Future I og II (tab 6). Resultatene er lagt inn som relativ risiko sammenlignet med gruppen som fikk metallstent.For videre beregning av dødelighet er det lagt inn at individene i modellen er 65 år gamle ved starten av modellen. Man antar at standardisert mortalitetsrate for personer som har gjennomgått PCI er 2 (72). Dødelighetstall for de aktuelle aldergrupper er hentet fra Statistisk sentralbyrå). Data for prosedyrerelatert dødelighet er hentet fra NICE-rapporten for PCI: 0,34 % og CABG: 1,82 % (5).
Oppfølging DES BMS RR (DES)
1 mnd 0,2 0 1,2
6 mnd 1,0 0 1,3
12 mnd 1,5 1,1 1,4
24 mnd 3,2 2,0 1,4
OppfølgingBraky Placebo RR
(braky) 12 mnd 1,8 0,9 1,8
Tabell 6: Estimater for død basert på metaanalyse av medikamentavgivende stenter (data for paclitaxel- og rapamycinstudier er kombinert) og beta brakyterapi.
53
KostnadsberegningAlle enhetskostnader er oppgitt i 2003-kroner og er inklusive merverdiavgift der dette er aktuelt. Så vidt mulig er kostnadsberegningen basert på de kliniske studiene for å få samsvar mellom kostnader og effekter. Det betyr bl.a. at pasientene antas å få Plavix i 6 måneder etter intervensjon enten de får innsatt metallstenter eller medikamentavgivende stenter. Der klinisk praksis i Norge avviker fra de kliniske studiene, bl.a. med hensyn til varighet av Plavix-behandling, er dette belyst i sensitivitetsanalysene.
PCIKostnadene for PCI er basert på DRG-112 for 2003. Kostnadsvektene for DRG-systemet var i 2003 basert på ressursbruk i 2000. Dette året ble majoriteten av PCI-behandlingene gjennomført med innsetting av vanlig metallstent. DRG112 antas derfor å reflektere kostnadene for PCI med bar metallstent. For kostnadene ved PCI med DES er det lagt til grunn at kostnadene for metallstent er byttet ut med antatte kostnader for medikamentavgivende stenter. Basert på en pågående registerstudie (European Society of Cardiology, Euroheart survey) var gjennomsnittlig antall stenter per PCI ca. 1,3. Kostnaden for PCI med bar metallstent ble således antatt å være gjennomsnittskostnaden for DRG 112 (kr 40 706).
Det ble antatt at én medikamentavgivende stent koster kr 14 000. Kostnaden for PCI med innsetting av medikamentavgivende stent ble beregnet ved å trekke BMS-kostnadene fra DRG112 og legge til kostnadene for 1,3 DES á kr 14 000: 40 706 - 1,3*4000 + 1,3*14 000 =53 706.
Basert på DRG-prisene ble kostnaden ved CABG antatt å være 112 840 kroner. For hver CABG ble det tillagt kostnader for angiografi. Det ble antatt at 1/3 av pasientene faller i DRG 124 (kr 13 469) og 2/3 i DRG 125 (kr 25 142).
Ytterligere beskrivelse av sannsynligheter og kostnadskomponenter er å finne i vedlegg 3.
54
Brakyterapi Kostnadene ved brakyterapi (tab 7) er basert på praksis ved Ullevål sykehus og inkluderer både utstyr og personell. Oppstartsutgiftene er det samme som ved vanlig PCI (DRG 112) men det settes ikke inn ny stent. Ekstrakostnadene er knyttet til ekstrautstyr og personell for gjennomføring av prosedyren.
Nkr.
DRG 112 minus 1,3 BMS 35 506,- Strålekilde 34 100,- Koronarballong 3 630,- IVUS kateter 6 950,- IVUS pullback 765,- 2 fysikere 2.5 timer 1 500,- 1 ekstra time med radiograf 500,- 1 ekstra time med intervensjonslege
1 000,-
Totalt 83 951,-
Tabell 7: Kostnader for intrakoronar brakyterapi
Brakyterapi krever en del kostbart utstyr. Dette utstyret stilles til disposisjon av leverandørene av forbruksmateriellet for behandlingen. Prisene for forbruksmateriell i tabellen ovenfor reflekterer således kapitalkostnader knyttet til behandling. I tillegg til de ovennevnte kostnadene for brakyterapi, kommer kostnader for angiografi som for CABG (se over).
Medikamentell behandling Kostnadene ved medikamentell behandling etter PCI antas å være uavhengig av antall intervensjoner pasientene har hatt. Når det gjelder blodplatehemmer etter PCI (behandling med medikamentet Plavix®), er det antatt at pasientene får slik behandling i seks måneder etter hver PCI. Varigheten av Plavix-behandling etter brakyterapi og DES er basert på varigheten i de kliniske studier. Plavix-kostnadene er således antatt å være følgende kr 3 347. Praksis er imidlertid at Plavix gis i mindre grad for BMS og i større grad for brakyterapi, dette har vi utforsket i sensitivitetsanalysene.
55
5.2 Resultater – økonomisk evaluering
5.2.1 Kostnad per unngått reintervensjon
På bakgrunn av usikre estimater for død og mangelen på studier av livskvalitet, har vi i utgangspunktet beregnet kostnad og antall reintervensjoner blant 1 000 pasienter som får behandling. Det er også beregnet kostnad per unngått reintervensjon (tab 8).
Effekt som unngåtte reintervensjoner Totale kostnader (i 1000 NOK)
Reintervensjoner i perioden
Kostnad per unngåtte reintervensjon
BMS 77 600 251 Referansealternativ DES 83 500 85 36 400
BMS+braky 86 300 237 626 500
Tabell 8: Kostnader og reintervensjoner i løpet av en 2-årsperiode med tre ulike behandlingstrategier for angina pektoris : PCI med vanlig metallstent (BMS), PCI og vanlig
metallstent etterfulgt av PCI og brakyterapi ved restenose (BMS + braky) og PCI med innsetting av medikamentavgivende stent (DES).
De totale kostnadene ved å gi alle medikamentavgivende stent ved første PCI er omtrent de samme som ved å gi brakyterapi ved alle restenoser. Det er imidlertid en betydelig forskjell i antall reintervensjoner, og kostnadene per unngåtte reintervensjon er betydelig høyere for intrakoronar brakyterapi enn for medikamentavgivende stenter. Årsaken til den store forskjell i antall reintervensjoner mellom DES og brakyterapi er at alle individene i modellen antas å ha fått medikamentavgivende stent i DES-strategien. Tilsvarende er det kun en andel i braky-strategien som får reintervensjon og dermed er aktuell for brakyterapi.
Som man ser av tabell 8, er gjennomsnittlig antall reintervensjoner per person noe høyere enn antall reintervensjoner etter to år i de kliniske studiene selv om modellen er basert på tall fra de samme studiene. Forklaringen er at de kliniske studiene rapporterer antall personer med reintervensjon (flere reintervensjoner i samme pasient teller som 1), mens vår analyse er basert på det totale antall reintervensjoner i løpet av to år når 1 000 pasienter får behandling.
Sensitivitetsanalyser
Resultatene ovenfor er basert på de forutsetninger som er angitt i metodebeskrivelsen. I sensitivitetsanalysene har man tallfestet de konsekvenser endringer i forutsetningene får for totale kostnader og/eller unngåtte reintervensjoner. Det presenteres ikke sensitivitetsanalyser for brakyterapi da denne har fått så liten utbredelse.
Det er sannsynlig at prisen på medikamentavgivende stenter vil falle i fremtiden fra de 14 000 kroner per stent som antatt i denne analysen. Vi varierte derfor denne kostnaden fra kr 4 000 (prisen per bar metallstent i dag) til kr 15 000, som vi antar
56
er maksimalpris i dag. Analysene viste at kostnad per unngått reintervensjon er meget sensitive for prisendringer. Om prisen på DES er 9 500 NOK per stent, vil de totale to-årskostnader være de samme med BMS og DES, mens DES vil være en kostnadsbesparende strategi om stentprisen blir lavere enn 9 500. Om den faller til 4 000 kroner, vil man spare om lag 43 000 kroner per pasient i en toårsperiode ved å erstatte BMS med DES. I modellen er det antatt at det legges inn 1,3 stenter per PCI. I de kliniske studiene har antallet variert mellom 1,0 og 1,6. Kostnaden per unngått reintervensjon varierer mellom kr 16 400 og 54 100 for henholdsvis 1,0 og 1,6 medikamentavgivende stent per PCI når prisen per stent er kr 14 000.
Reintervensjonsratene kan påvirkes av ulike forhold som stenttype og pasientenes risiko for restenose. For å analysere hvordan ulike antagelser om effekt på reintervensjon påvirket kostnad-nytte-forholdet, la vi inn ulike forutsetninger om effekter. I metaanalysene er det forskjell i de faktiske reintervensjonsratene med bar metallstent fra gjennomsnittlig 11% i Taxus-studiene til 20% for Cypher-studiene for 2 års dødelighet. Fordi disse analysene kun er basert på utvalgte stenttyper, er det av interesse å vurdere ulike antagelser om reintervensjonsrater for ulike metallstenter. Erfaringene fra norsk PCI-virksomhet tyder på at reintervensjonsratene med BMS ligger nærmere den man observerte i Taxus-studiene enn i Cypher-studiene. Ved å halvere reintervensjonsratene i BMS-strategien (i alle tidsperioder), fant vi at kostnaden per unngått reintervensjon vil være ca kr 113 900 per unngåtte reintervensjon med DES fordi gevinsten med DES da blir mye mindre.
Ved lange lesjoner, små kar og hos personer med diabetes er risikoen for restenose og reintervensjon større enn for andre pasientgrupper. Vi har derfor analysert effekten av 50% høyere risiko for reintervensjon med BMS enn hva vi antok i utgangspunktet. Vi antok likevel, etter råd fra norske eksperter, at reintervensjonsratene ikke vil være høyere blant høyrisikopasienter dersom de får DES. Under denne forutsetningen blir kostnaden per unngått reintervensjon kr 1 400 når man velger DES i stedet for BMS. Dersom man antar at reintervensjonraten er forhøyet både med DES og BMS hos høyrisikopasienter, vil kostnaden per unngått reintervensjon være kr 9 200 med DES.
57
-50000
-25000
0
25000
50000
75000
100000
125000
150000
4000 6000 8000 10000 12000 14000
Kostnad per DES
Me
rko
stn
ad
pe
r u
nn
gå
tt r
ein
terv
en
sjo
n
Base case
RR = 0,5
RR = 1,5
Figur 14: Merkostnaden per unngåtte reintervensjon for ulike kostnadsanslag for
medikamentavgivende stenter (DES). Merkostnaden er vist for base case estimatet og for ulikeantagleser om risiko risiko for reintervensjon: RR =1.5 (50% økt risiko for reintervensjon) og RR
=0,5 ( halvert risiko i BMS-strategien).
I vanlig klinisk praksis er den anbefalte bruken av Plavix noe annerledes enn i studiene. Dette kan påvirke kostnad-nytte forholdet, spesielt dersom denne behandlingen er en forutsetning for vellykket resultat etter DES, men i mindre grad ved BMS. I modellen er det tatt utgangspunkt i 6 måneders plavixbehandling for alle tre strategier, men i praksis gis plavixbehandling i forhold til behandlingsstrategi og pasientenes risiko. Vi har derfor analysert ulike strategier for gjennomsnittlig plavixbehandling, men har ikke modellert noen betydning for kliniske effekter fordi vi ikke har datagrunnlag for dette. Forutsetningene er variert både for plavixbehandling ved den første PCI og ved reintervensjoner (tab 9).
PlavixDES
Plavix BMS Plavix v/ re-PCI Merkostnad per unngåttreintervensjon for DES
6 mnd 6 mnd 6 mnd 35 200 6 mnd 6 mnd 2 mnd 36 200 6 mnd 2 mnd 2 mnd 47 100 12 mnd 6 mnd 6 mnd 54 200 12 mnd 2 mnd 2 mnd 66 100
Tabell 9: Merkostnader per unngåtte reintervensjon for ulike strategier for behandling med Plavix.
Tabellen viser kostnader som funksjon av antall mnd Plavix behandling for DES, BMS og vedreintervensjon.
58
5.2.2 Kostnad per vunnet leveår
Scenario 1 Når totaldødeligheten er noe høyere med DES eller brakyterapi enn med BMS, innebærer det at DES og brakyterapi har både høyere kostnader og mindre nytte/effekt enn BMS. Disse teknologier vil således ikke være aktuelle i det hele tatt dersom man skulle velge å legge økt dødelighet til grunn.
Scenario 2 I dette scenario er den prosedyrerelaterte dødelighet basert på data fra metaanalyser i NICE-rapporten om koronare stenter (5). Her fant man at 28 dagers dødelighet var 1,82 ved CABG og 0,24 ved PCI. Fordi disse dødelighetstallene også omfatter dødsfall i ukene etter prosedyrer, vil de overestimere den prosedyrerelaterte dødelighet og således overvurdere leveårsgevinstene ved å unngå prosedyrer. Kostnad per vunnet leveår blir 858 000 når man erstatter BMS med DES og 123 millioner når man erstatter BMS alene med BMS i kombinasjon med brakyterapi.
Sensitivitetsanalysene viser at kostnad per vunnet leveår er meget sensitive for antagelsene om dødelighet og prisen på DES eller brakyterapi. Om prisen på medikamentavgivende stent går under ca 9 400 kroner, vil DES være en kostnadsbesparende strategi. Om kostnaden per stent er ca 11 300 vil kostnaden per vunnet leveår være ca 350 000 kroner. Om man antar 50 % økt risiko for reintervensjon, vil kostnad per vunnet leveår komme ned i 46 300 hvis man antar at reintervensjonsratene ikke er høyere blant høyrisikopasienter dersom de får DES. Dersom man antar at reintervensjonraten er forhøyet både med DES og BMS hos høyrisikopasienter, vil kostnaden per vunnet leveår være 233 400 med DES (vedlegg 3).
5.3 Diskusjon
Den økonomiske analysen viser at verken brakyterapi eller medikamentavgivende stenter er kostnadsbesparende med dagens materiellpriser nesten uansett hvilke forutsetninger man legger til grunn. Hvorvidt metodene kan ansees å være kostnadseffektive vil avhenge av hvor mye samfunnet er villig til å betale for helseforbedringer, hvilket diskuteres senere. Det er imidlertid viktig å være klar over de metodebegrensninger som ligger i modellen og dens parametere. For det første er det ikke gjort kliniske studier med overlevelse, livskvalitet eller symptomer som endepunkt. De kliniske studiene er derfor mindre egnet som grunnlag for samfunnets prioriteringer. For det andre er de kliniske studier ”åpne” i den forstand at både pasienter og leger vet at de er under særlig observasjon, og at behandlingen derfor kan være annerledes enn i vanlig ”ukontrollert” praksis. I denne forbindelse er det av særlig interesse at reintervensjonsratene med BMS til dels er vesentlig høyere i de kliniske studier enn i rutinepraksis. I USA er det beregnet at reintervensjonsraten er 14 % i vanlig praksis (69), sannsynligvis ikke vesentlig forskjellig fra Norge. For det tredje er enhetskostnadene for PCI, CABG og andre behandlinger basert på DRG-systemet som ikke nødvendigvis reflekterer
59
de samfunnsøkonomiske kostnader. Det finnes imidlertid ikke bedre kostnadsdata tilgjengelig i Norge, og sensitivitetsanalysene viser at enhetskostnadene, med unntak av prisen på DES, har liten betydning for resultatet.
Generelt viser analysen at kostnadseffektivteten av DES og brakyterapi er meget påvirkelig av prisene på de to teknologier, men også av reintervensjonsrater og varighet av Plavix-behandling. Resultatet er også meget følsomt for endringer i risiko for død dersom man velger å utrykke resultatet som kostnad per vunnet leveår.
Analysen tyder på at to-årskostnadene er omtrent 6 000 kroner høyere med DES og 11 000 høyere med brakyterapi, enn metallstenter. Våre resultater avviker fra upubliserte økonomiske beregninger fra stentprodusentene. Disse har konkludert med at de medikamentavgivende stentene har lavere kostnader over tid enn bare stenter pga lavere reintervensjonsrater. Når vår analyse ikke bekrefter dette, har det muligens sammenheng med at reintervensjonsratene, som er basert på metaanalysene presentert i kapittel 4, er høyere enn hva firmaene har lagt til grunn. Våre resultater synes imidlertid å være sammenfallende med amerikanske erfaringer der det heter at ”it is evident that uniform conversion of all current BMS procedures to DES will not result in net cost savings to the U.S. health care system (69). I en amerikansk modellstudie fant man at kostnaden per unngått reintervensjon var omtrent $7 000 med 14% reintervensjonsrate i BMS-gruppen og 80% reduksjon fra dette med DES (70,71).
Dersom man ser bort fra den ikke-signifikante overdødelighet ved medikamentavgivende stenter, synes disse å gi et bedre helseresultat (større pasientnytte), men til større kostnader. Spørsmålet blir da om metodens mer-kostnader står i et rimelig forhold til dens mer-effekt – med andre ord om behandlingsmetoden kan ansees å være kostnadseffektiv. Dersom man antar at samfunnets maksimale betalingsvilje for et leveår er 350 000 kroner (72), tyder analysen på at DES ikke er en kostnadseffektiv metode. Den er i alle tilfelle ikke kostnadseffektiv dersom DES virkelig medfører en økt dødelighet slik metaanalysene i kapittel 4 kunne antyde. Fordi vi mangler gode data om dødelighet, vil man kunne reservere seg mot i det hele tatt å bruke kostnad per vunnet leveår som prioriteringskriterium i dette tilfelle. Mange mennesker, kanskje de fleste, er risikosky, og unngår å ta risiko. Informasjon om mulig dødsrisiko ved ulike behandlingsvalg kan derfor være avgjørende for at pasienten skal kunne treffe optimale beslutninger på egne vegne.
Dersom man velger å ta utgangspunkt i kostnad per unngått reintervensjon når man prioriterer kostnadseffektiviteten ved DES (og brakyterapi), vil man stå overfor det problem at det er vanskelig å sammenligne nytten av en unngått reintervensjon med nytten av for eksempel et vunnet leveår eller et unngått hoftebrudd. Kostnad per unngått reintervensjon er derfor mindre egnet som utgangspunkt for prioritering av DES i forhold til annen medisinsk behandling. Man kunne imidlertid få et grovt bilde av kostnadseffektiviteten ved å utrykke pasientens nytte av en unngått reintervensjon i termer av kvalitetsjusterte leveår. Skjønnsmessig kan man anta at angina pektoris og reintervensjon reduserer livskvaliteten fra 0,9 til 0,7 på en skala fra 0 (tilsvarende død) til 1,0 (tilsvarende perfekt helse) (73). Dersom man antar at
60
varigheten av det livskvalitetstapet som oppstår når pasienten får ny angina er 3 måneder, vil tapet i kvalitetsjusterte leveår være (0,9-0,7)*0,25=0,05 kvalitetsjustert leveår. Når kostnaden per unngått reintervensjon er ca 35 000 kroner (74,75), blir altså kostnaden per vunnet QALY 35 000/0,05= 700 000 kroner. Dersom man antar at pasientene i praksis må vente i et halvt år på reintervensjon, vil gevinsten ved å unngå en være dobbelt så høy (0,1 QALY) og kostnaden per QALY bare halvparten så høy. Til sammenligning kan nevnes at en studie som foreløpig bare er publisert som abstrakt, har beregnet kostnad per QALY til $27 500 (74)
Selv om det bare er dokumentert i subgruppeanalyser i de randomiserte studier, er det rimelig å tro at behovet for reintervensjon er særlig stort når pasienten har diabetes, har stenoser i kar med liten diameter eller lange lesjoner. Sensitivitetsanalysen viste altså at kostnaden per unngått reintervensjon kunne komme ned mot kr 1 400. Da vil kostnaden per QALY være 28 000 kroner når man antar at gevinsten er 0,05 QALY per unngått reintervensjon.
I alle disse beregninger av kostnad per QALY er det tatt utgangspunkt i de aktuelle kliniske studiene der reintervensjonsratene muligens er noe høyere enn i vanlig klinisk praksis. Kostnadseffektiviteten vil derfor kunne være mindre gunstig enn tallene kunne indikere. Når norske DES-pasienter i praksis får mer langvarig Plavix behandling enn hva som var tilfelle i de kliniske studiene, tenderer også dette til å øke den faktiske kostnad per unngått reintervensjon. Det finnes ingen offentlige retningslinjer for samfunnets maksimale betalingsvilje for et godt leveår (en QALY) i Norge, men et veiledende anslag har vært 350 000 kroner. Tross disse reservasjoner og tross den usikkerhet som de økonomiske analysene (og klinisk praksis!) er bygget på, gir denne økonomiske evalueringen ikke grunnlag for å konkludere at bruk av medikamentavgivende stenter eller brakyterapi generelt er kostnadseffektive metoder. Det kan tenkes at metodene er kostnadseffektive i undergrupper av pasienter som har særlig høy risiko for reintervensjon, men for disse subgruppene mangler man gode kliniske data.
For beslutningstagerne i helsevesenet blir det derfor et spørsmål hvor høyt man skal verdsette en unngått reintervensjon og hvilken helsenytte ressursene alternativt kunne generere. Det dreier seg om viktige valg fordi det utføres i størrelsesorden 10 000 PCI per år i Norge. Dersom man antar at man gikk over fra å utføre alle PCI i Norge med BMS til DES, ville det ifølge våre beregninger medføre en merkostnad på 5.900 kroner per PCI (85.500-77.600) tilsvarende ca 59 millioner kroner for 10000 PCI. I praksis vil merkostnaden bli enda høyere fordi bruk av medikamentavgivende stenter vil gi mindre behov for reintervensjon. Den frigjorte kapasiteten vil trolig bli brukt til å behandle nye pasientgrupper med koronarsykdom. Dersom man tenkte seg at det ble brukt medikamentavgivende stenter ved all PCI i Norge, ville man, basert på metaanalysene, teoretisk sett 1340 reintervensjoner (1138 PCI og 202 CABG). I praksis vil nok tallet ligge nærmere 500 reintervensjoner per år fordi det gjøres flere reintervensjoner i kliniske studier enn i rutinepraksis. Dersom denne kapasiteten blir tilbudt nye pasientgrupper, ville dette utgjøre en merkostnad på 31 millioner kroner dersom man antar den samme fordelingen mellom PCI og CABG som tidligere.Alle disse anslagene er meget påvirkelige av i hvilken grad medikamentavgivende stenter fortrenger bruk av bare
61
stenter, og hvilket prisnivå de førstnevnte har. Med en kraftig prisreduksjon vil slike stenter redusere de totale kostnader i norsk helsetjeneste.
Dersom sykehusene går over til bruk av medikamentavgivende stenter, vil de påføres en merkostnad som ikke primært fanges opp i sykehusenes DRG-refusjon fra staten. Når SINTEF utfører sine årlige kostnadsberegninger i et utvalg av norske sykehus, vil denne imidlertid fange opp de økte kostnader ved PCI og, alt annet likt, øke DRG-refusjonen. Det vil altså være en forsinkelse i økningen av DRG-refusjoner. På den annen side er det rimelig å tro at konkurranse i stentmarkedet etter hvert vil presse prisene. Dersom stentprisene synker, vil det tilsvarende være en forsinkelse i reduksjonen av DRG-refusjonen.
62
6 Generell diskusjon
Denne metodevurderingen viser at intrakoronar brakyterapi og medikamentavgivende stenter reduserer risiko for reintervensjon. Det er ikke vist signifikante effekter på død, og ingen av studiene har vært utformet for å kunne vise effekt på kliniske endepunkt. Metaanalysen gir ingen indikasjon for effekt på død. Det er imidlertid et problem at de store paclitacel studiene ikke har rapportert total død, men kun hjertedød.
Samtidig medisinering med platemmere (acetylsalisylsyre og klopidogrel) er sentralt for å redusere risiko for sentrombose. Bruk av plathemmere er trolig viktigere for pasienter behandlet med intrakoronar brakyterapi eller medikamentavgivende stenter enn for pasienter i kontrollegruppene. Dersom pasientene i praksis ikke følger anbefalt behandling med platehemmere, vil dette kunne medføre økt risiko for sentrombose. Klopidogrel er nå innlemmet i blåreseptordningen for pasienter som har gjennomgått PCI begrenset til 9 måneders behandling.
Konklusjonene i dette arbeidet vil ha tidsbegrenset gyldighet. Denne begrensningen gjelder særlig for medikamentavgivende stenter som er en teknologi i utvikling. Denne systematiske gjennomgangen omfatter rapamycin og paclitxel-stenter med oppfølgningsdata i 2-3 år, og er basert på resultater fra studier med til sammen 5 000 pasienter. De kliniske effekter ved medikamentavgivende stenter vil bli evaluert i ytterligere 8 000 pasienter i pågående eller planlagte studier. Det er orientert om pågående og planlagte studier senere i dette kapittelet (6.3). Data fra noen av disse studiene har vært presentert på konferanser etter at inklusjon av nye studier ble avsluttet i dette prosjektet.
Selv med disse begrensningene vil dette arbeidet gi et grunnlag for klinikere og beslutningstagere i helsetjenesten. Medikamentavgivende stenter er en aktuell ny metode for helsetjenesten, og denne rapporten er et forsøk på å bidra forholdsvis raskt, men grundig med en gjennomgang av kliniske effekter og kost-nytte. Vurdering av dokumentasjonen er basert på generelle prinsipper for metodevurdering, en arbeidsmåte som skiller seg fra fremheving av enkeltdata og enkeltstudier som ofte benyttes som grunnlag for konklusjoner om kliniske effekter og kost-nytte. ” It is not a question of expense, it is a question of cost-effectiveness,
and this stent is extremely cost-effective”. – dr. Patric Serruys, Thorax center Rotterdam, Nederland, TCT 2003. Det er således stor avstand mellom denne entusiasmen og konklusjonene fra vår gjennomgang. Det er grunn til å problematisere rundt usikre resultater og manglende dokumentasjon av effekt på kliniske endepunkt, og det er nyttig å problematisere omkring det mangelfulle grunnlag for modellering av kostnad-nytte med standard effektmål som leveår og livskvalitet.
63
Hvordan helsetjenesten forholder seg til medikamentavgivende stenter, vil ha relativ stor betydning, fordi antallet PCI-prosedyrer er økende. Av nær 9 000 PCI -prosedyrer i året 2002 ble i overkant av 8 000 utført med innsetting av stent. Til sammenligning har antall koronare bypass ligget stabilt på rundt 3 000 inngrep i året. Antall PCI ved akutt koronarsyndrom er økende, og det er sannsynlig at antall PCI vil øke også i årene fremover med inklusjon av nye pasientpopulasjoner. Dette gjelder både pasienter med akutt hjerteinfarkt og elektive pasienter som er lite egnet for kirurgi.
Medikamentavgivende stenter har potensial for rask spredning i helsetjenesten fordi det ikke forutsettes innføring av ny infrastruktur. Bruk av medikamentavgivende stenter har allerede økt i de fleste vestlige land. Foreløpige data fra norske sykehus tyder på at bruk av medikamentavgivende stenter har økt betydelig fra 2003 til 2004. Det er trolig stor variasjon mellom sykehus, og noen sykehus benytter nå medikamentavgivende stenter i 50 % av aktuelle PCI-prosedyrer (Kardiologisk vårmøte 2004), mens andre sykehus er mer avventende til denne teknologien.
Det er liten grunn til å anta at bruken av intrakoronar brakyterapi vil øke. Metoden er imidlertid et behandlingstilbud for noen pasienter med in-stent restenose, og dette er en pasientgruppe som fortsatt vil eksistere. Intrakoronar brakyterapi forutsetter innføring av ny infrastruktur, med investering i utstyr, utforming av nye rutiner og involvering av spesialisert personell. Kateteriseringslaboratorier benytter røntgenstråler ved gjennomlysning og billedtaking. Det er innarbeidede rutiner for å beskytte pasient og personale mot unødig stråling. Introduksjon av radioaktive stoffer har nødvendiggjort nye prosedyrer for strålebeskyttelse av personalet og håndtering av radioaktivt avfall for isotoper med halveringstid fra 14 dager til 28 år. Det kreves også doseplanlegging for hvor lenge vevet skal eksponeres for isotopen. Av disse grunner må andre fagområder som onkologi og strålefysikk delta aktivt for doseberegning og strålebeskyttelse. Intrakoronar brakyterapi utføres i svært beskjeden grad i Norge, rundt 40 prosedyrer ved Ullevål og Haukeland sykehus i 2003.
PCI utføres nå både ved elektive og akutte tilstander. For de elektive prosedyrene er det en ventetid på 4-6 uker (www.sykehusvalg.net). For å imøtekomme et økende behov for PCI-prosedyrer er det enten behov for mer personell, eller frigjøring av eksisterende ressurser. Antall PCI-operatører er en avgjørende faktor for kapasiteten ved kateteriseringslaboratoriene, fra 2000 til 2001 økte antall operatører fra 28 til 37 (Hjerteforum 1-2004). Det er et åpent spørsmål om medikamentavgivende stenter kan bidra til å frigjøre ressurser, ved å redusere antall pasienter som trenger behandling for restenose. Det er anslått (kapittel 5.3) at besparelsene for helsetjenesten ved å ta i bruk medikamentavgivende stenter vil være rundt 500 unngåtte reintervensjoner per år, dvs rundt 5 % av det totale antall PCI-prosedyrer.
64
6.1 Metodebetraktninger
Det ligger utenfor rammen til denne utredningen å vurdere betydningen av ulike typer stenter. Dette er likevel en variabel som kan ha betydning for de resultatene som er presentert i rapporten. De inkluderte studiene har sammenlignet medikamentavgivende stenter med tilsvarende metallstenter uten medikament, og kun et fåtall metallstenter er vurdert. Effektforskjellen mellom medikamentavgivende og metallstenter vil relativt sett være større i situasjoner der metallstenten i utgangspunktet har høy reintervensjonsrate. Reintervensjonsratene for de ulike metallstentene som er vurdert i denne rapporten varierte fra 3-22 %.
Hvordan forholde seg til usikre effektestimater? Dokumentasjonen for intrakoronar brakyterapi og medikamentavgivende stenter svarer på noen spørsmål, men mer interessant og relevant er kanskje de spørsmål som må stilles til disse metodene. Som det har vært diskutert i rapporten er dokumentasjonen utilstrekkelig for å konkludere om dødelighet. Det skyldes delvis at flere av studiene ikke har rapportert totalt antall dødsfall, men kun pasienter som er død pga hjertesykdom. Det er imidlertid liten sannsynlighet for at medikamentavgivende stenter har gunstig effekt på dødeligheten etter PCI på bakgrunn av disse studiene. For metoder som er aktuelle for et stort antall pasienter vil selv små forskjeller i effekt kunne få stor betydning. Videre er det flere alternative behandlingsmetoder til medikamentavgivende stenter. Dette gjør at man bør stille strenge krav til vurdering av nytte-risiko forholdet.
Intrakoronar brakyterapi benyttes for selekterte pasienter og i liten utstrekning. Derimot har medikamentavgivende stenter potensiale for en rask og omfattende spredning i helsetjenesten. Spørsmål om metodens kliniske effekter er derfor særdeles viktig å avklare. Dersom tendensen i metaanalysen bekreftes i rapportering av oppfølgningsdata fra pågående studier vil dette få betydning for de pasienter man behandler, og spesielt ved vurdering av hvilke pasienter som bør tilbys medikamentavgivende stenter.
Total død versus hjertedød Det reises spørsmål i denne utredningen om det er forskjell i studier som rapporterer total død og hjertedød. Metodisk vil en kunne innvende at rapportering av total død utelukker problemer knyttet til vurdering og fastsettelse av dødsårsak. Pålitelig rapportering av hjertedød forutsetter både at dødsårsaken fastsettes og at dette gjøres like omfattende og blindet i begge grupper. Ethvert endepunkt som forutsetter vurdering av årsak vil derfor kunne påvirkes både av mangel på blinding og av eventuelle forskjeller i oppfølging mellom aktiv og placebogruppe. Dette er et problem som man må være spesielt oppmerksom på dersom studien åpnes etter en viss tid og oppfølgning utover den første perioden ikke er blindet. Rapportering av total død vil da være det mest pålitelige endepunkt.
65
Kombinasjon av endepunkter Tilsynelatende kan resultatene fra disse studiene se overbevisende ut, med reduksjon i MACE (Major Adverse Cardiac Events) og reintervensjon. Problemet med rapporteringen i alle studiene er at effekten i all hovedsak skyldes redusert behov for reintervensjon for intervensjonsgruppene sammenlignet med placebo (dette gjelder både for brakyterapi og medikamentavgivende stenter). Når reintervensjon kombineres med død og hjerteinfarkt i et kombinert endepunkt som MACE, kan resultatene virke svært positive. Dette kan tolkes som at behandlingen har god effekt på kardiovaskulære hendelser inklusiv død og hjerteinfarkt, mens effekten i hovedsak er på restenose og antall reintervensjoner som er mindre alvorlige hendelser sammenlignet med død og hjerteinfarkt. Bruk av kombinerte endepunkter kan imidlertid rettferdiggjøres dersom de individuelle endepunktene viser effekter i samme retning. I slike tilfeller kan kombinasjon av endepunkter gi studiene bedre statistisk styrke til å vise effekter. Både for intrakoronar brakyterapi og medikamentavgivende stenter blir kombinasjon av endepunktene misvisende fordi det er mistanke om at effektene peker i ulike retninger. I slike tilfeller vil kombinasjon av endepunkt maskere effekter for de individuelle endepunktene.
PublikasjonsbiasSelektiv publisering av positive resultater, og manglende publisering av negative i kliniske studier kan bidra til at vurderingene baseres på feil eller ufullstendig grunnlag. Dette er et velkjent problem innen klinisk forskning. I denne gjennomgangen er både publiserte og upubliserte studier inkludert, noe som har vært nødvendig for å utforme en rapport som er så aktuell som mulig i forhold til datagrunnlaget. I tillegg er det klart at begge problemene med publikasjonsbias er identifisert. Studier som har rapportert ingen eller negative effekt ved medikamentavgivende stenter er ikke publisert (45), mens studier som har positive effekter er publisert. Videre er det eksempler med publisering av positive funn, f.eks fra angiografisk undersøkelse, mens negative effekter på kliniske endepunkter som død og trombose ikke er publisert (64). Det bør likevel kommenteres at de upubliserte studiene er identifisert fra konferansepresentasjoner, og at de negative funnene har vært presentert og diskutert i fagmiljøene. Det var heller ingen indikasjon for publikasjonsbias i Funnel plot fra de inkluderte studier.
6.2 Informasjon til pasienter
Ifølge helsepersonelloven har legen plikt til å gi informasjon om nytte, risiko og bivirkninger forbundet med metoder (§ 3-2), slik at pasientene skal ha mulighet for å velge mellom forsvarlige og tilgjengelige behandlingsmetoder (§ 3-1). Legens informasjon om metodens kliniske effekter og eventuelle risiko er derfor en forutsetning for at pasienten skal kunne benytte seg av sin lovbestemte rett til å velge behandling.
Usikkerheten knyttet til de kliniske effekter på lengre sikt er en utfordring for legenes informasjonsplikt i møte med pasientene. Spørsmålet er hva pasientene skal ha informasjon om, og hvordan informasjonen skal gis. For pasienten vil
66
informasjon om effekt på død, hjerteinfarkt og reintervensjon være viktig for å kunne medvirke ved valg av behandling. Og her har pasientene et reelt valg mellom alternative behandlingsmetoder.
Det skal også understrekes at en her har to populasjoner av pasienter, en elektiv og en akutt, og at legens informasjonsplikt først og fremst er knyttet til elektiv behandling.
Når medikamentavgivende stenter nå tas i bruk i stor utstrekning ved flere norske sykehus er det viktig å avklare hvordan pasientenes rettigheter og sikkerhet ivaretas i en situasjon der dokumentasjonen om metoden fortsatt er ufullstendig.
6.3 Godkjenning og overvåking
Fem medikamentavgivende stenter er CE-godkjent i Europa: Cordis Cypher™, Cook ACHIEVE™ og V-flex Plus PTX™; Boston scientific TAXUS™ og Abbot laboratories Dexamet™.
Medisinsk utstyr kan kun markedsføres i Norge etter at det foreligger en CE-godkjenning, og følger dermed krav til dokumentasjon av effekt og bivirkninger i følge Lov om medisinsk utstyr. Det er Sosial- og helsedirektoratet som er tillagt myndighetsansvar for overvåkning av bruk av medisinsk utstyr i Norge. Tilsvarende er Statens legemiddelverk tillagt ansvar for godkjenning av legemidler og overvåkning av legemiddelbruk. Intrakoronar brakyterapi og medikamentavgivende stenter er underlagt CE-godkjenning, og er godkjent etter de kriterier som er fastsatt i lov om medisinsk utstyr. Tilsvarende har FDA i USA ansvar for godkjenning av intrakoronar brakyterapi og medikamentavgivende stenter for det amerikanske markedet.
Høsten 2003 ble det sendt ut en bekymringsmelding fra FDA om mulig risiko for sentrombose ved medikamentavgivende stenter, med anbefaling om å følge produsentens retningslinjer og å melde inn alle hendelser til FDA. Tilsvarende ble det fra SHDir sendt ut en melding til de Regionale helseforetak om å registrere og melde inn dødsfall grunnet trombose for pasienter som har fått satt inn medikamentavgivende stenter. Per februar 2004 er det registrert ett slikt dødsfall i Norge. Etter gjennomgang av rapporterte hendelser har FDA konkludert med at det ikke er grunnlag for at medikamentavgivende stenter medfører økt risiko for trombose sammenlignet med metallstenter.
Medikamentavgivende stenter er eksempel på kombinasjonteknologi, der komponentene er både utstyr og legemiddel. Ved godkjenning ble det lagt vekt på den dokumenterte sikkerhet og effekt for de separate komponenter, samt tekniske spesifikasjoner for kombinasjonsproduktet. Medikamentene som benyttes på stenter er godkjent for behandling av pasienter med kreft eller etter transplantasjon. Dette er pasientpopulasjoner med livstruende tilstander og med få alternative behandlingsmetoder. Hvilke bivirkninger og komplikasjoner som følger ved disse tilstandene kan ikke nødvendigvis overføres til pasienter som er aktuelle for
67
medikamentavgivende stenter. Selv om dosene som anvendes på medikamentavgivende stenter er svært lave i forhold til kreft eller transplantasjonsbehandling, kan ikke bivirkningproblematikken utelukkes.
Den videre utviklingen innen biomedisin og teknologi, vil trolig bringe flere slike kombinasjonsprodukter til markedet. Kombinasjonsproduktene reiser spørsmål om hvordan pasientenes sikkerhet best kan ivaretas både for godkjenning av produktene og for overvåkning av bruk og analyse av mulige bivirkninger.
6.4 Pågående studier
Medikamentavgivende stenter er en relativt ny teknologi, og er allerede i sin andre fase. Det pågår en utvikling der det utvikles nye stenter som plattform for eksisterende medikamenter og nye stenter med nye medikamenter. Det pågår også en utvikling av ulike typer stentmateriale, og spesielt kan nevnes stenter som etter hvert løser seg opp (biodegraderende stenter). I det følgende er det forsøkt redegjort for ulike program for utvikling og utprøvning av medikamentavgivende stenter.
Det pågår eller er planlagt randomiserte kliniske studier som vil sammenligne medikamentavgivende stenter med metallstenter som til sammen vil inkludere rundt 5 000 pasienter. Videre er det studier som sammenligner medikamentavgivende stenter med intrakoronar brakyterapi, og studier som sammenligner ulike medikamentavgivende stenter med hverandre (Reality, Endavour III).
CORDISCORDIS har flere mindre studier på gang for å analysere ulike aspekter ved teknologien.
redusert dose (45 og 70 %) sammenlignet med standard dose (REDOX-studien).Cypher sirolimus versus bar stent for pasienter med type I og II diabetes (US DECODE)Dobbel dose sirolimus for pasienter med type I og II diabetes (3D double dose diabetic)Behandling av in-stent restenose (TROPICAL) Behandling av total okklusjon (SICTO) Cypher sirolimus stent versus bypasskirurgi (ARTS II) Behandling av akutt hjerteinfarkt (TYPHON) Cypher versus Taxus stent (REALITY og PARIS)
68
TAXUSBoston scientific har 3 pågående studier. Taxus V er egentlig to randomiserte kontrollerte studier: i) 448 pasienter med in-stent restenose randomisert til enten paclitaxelstent eller intrakoronar brakyterapi, ii) 1108 pasienter med de-novo lesjon 10-46 mm randomisert til enten paclitaxelstent eller metallstent. Resultater fra Taxus V studiene forventes presentert på ACC/ TCT i 2005. Taxus VI er en multisenter RCT som inkluderer 448 pasienter med lange de-novo lesjoner (18-40 mm). 9 mnd resultater fra denne studien ble presentert på ACC, mai 2004. Denne studien har kun rapportert hjertedød og ikke totalt antall dødsfall. Studien er ikke inkludert i denne rapporten, men kan lastes ned fra www.tct.com.
Everolimus Det foreligger ikke markedsføringstillatelse for CHAMPION™ everolimus medikamentavgivende stent i Europa eller Nord-Amerika. Det er presentert resultater fra to små RCT (Future I og II, TCT 2003) som indikerer redusert MACE og reintervensjon for pasienter som fikk everolimus stent. Det er planlagt en Europeisk klinisk studie som starter tidlig i 2004, og som vil inkludere rundt 800 pasienter (Future III), og en studie i USA med 975 pasienter (Future IV) med start andre halvdel av 2004. Future III og IV skal danne grunnlag for søknad om markedsføringstillatelse for CHAMPION™ stenten i Europa første kvartal 2005, og USA første kvartal 2006. CHAMPION-stenten er utviklet av Guidant Corp.
EndavourEndavour medikamentavgivende stent er basert på ”Driver coronary stent”. Stenten er laget av kobolt og er tynnere, men er likevel sterkere og tettere en tidligere stålstenter. Driver stenten er dekket med en polymer (phosphorylcholin) som binder medikamentet ABT-578 som er en rapamycin analog. ABT-578 er foreløpig ikke godkjent av FDA.Det er presentert (TCT-2003) resultater fra Endavour 1 en serie med 100 pasienter som fikk Endavour ABT-578 stent. Foreløpige resultater viser 1.0 % MACE rate etter 30 dager og 2.0 % etter 4 mnd, reintervensjon (TLR) etter 4 mnd var 1.0 %. Studien vil rapportere TLR og TVF etter 9 mnd og late loss etter 12 mnd. Endavour II er en dobbeltblindet multisenter randomisert klinisk studie som vil sammenligne Endavour ABT-avgivende stent med Driver metallstent. Studien omfatter rundt 1 200 pasienter fra 96 sykehus i 21 land, og regnet med å ferdigstille inklusjon av pasienter innen utgangen av 2003. Primært endepunkt er target vessel failure (TVF) etter 9 mnd. Endavour III er en randomisert klinisk studie som vil sammenligne Endavour ABT-stent med Cypher sirolimus-stent. Studien startet inklusjon av pasienter ved utgangen av 2003, og er estimert for rundt 480 pasienter. Primært endepunkt er late loss etter 8 mnd.Endavour utvikles av Medtronic, som har som mål å få CE-godkjenning for sin Endavour stent i løpet av 2004, og godkjenning av FDA i løpet av 2005.
69
7 English summary
BackgroundRestenosis is one of the most important problems limiting the long-term success of coronary angioplasty. Use of stents has successfully reduced the problem of restenosis, on average from 22 % to 32 %, although with higher values for patients in high risk groups. The use of stents however, has led to the challenge of handling in-stent restenosis.
In-stent restenosis is the result of a process called intima hyperplasia whereby local cell activation and inflammation stimulates growth of smooth muscle cells and deposition of extracellular matrix within the vessel lumen. Approaches to combat the problem of restenosis such as systemic or local drug administration or intracoronar brachytherapy have had modest success. A recent approach is the use of drug eluting stents (DES) that may interfere with the proliferative response leading to in-stent restenosis. Drug-eluting stents provide a local drug reservoir that is released within a time period of 10-30 days, with no detectable systemic drug levels. Several antiproliferative agents added to different stents are under clinical investigation. Rapamycin, which includes the drugs Sirolimus, Everolimus and Tacrolimus, are immunosuppressive agents that inhibit proliferation of smooth muscle cells. Taxol-based drugs, such as 7-hexaonyltaxol or paclitaxel are cytotoxic drugs that interfere with cell proliferation, and are currently used in cancer chemotherapy.
Following the recent approval of two types of drug eluting stents in Europe and North America, drug eluting stents are rapidly disseminating throughout the health care systems in several countries. The uptake is advocated by great enthusiasm following positive results from randomised controlled trials.
Objectives
To assess the clinical effectiveness and cost effectiveness of intracoronar brachytherapy and drug eluting stents
To discuss possible implications of these findings for the Norwegian health care setting
Search strategy
Eligible studies were identified by searches in Medline for the period from 1966 until March 1st 2004 with the search profile: (intracoronar* or vascular or coronar*) and (radiotherapy or radiation or brachytherapy or coat* or eluting or tacrolimus or paclitaxel or sirolimus or taxol or everolimus) and stent*. Additional searches for unpublished studies and presentations from ongoing trials were undertaken at the following web-sides: TCTmd (http://www.tctmd.com/), American college of cardiology http://www.acc.org/ and Euro PCR (http://www.europcr.com/). In addition information and results from ongoing trials were kindly provided by Johnson and Johnson and Boston Scientific.
70
The systematic search yielded 641 references and 57 conference presentations. 24 publications and nine conference presentations were included for drug eluting stents and 29 publications for intracoronar brachytherapy.
Inclusion criteria Population: patients with angina, ischemia, stenosis, restenosis, in-stent restenosis or graftstenosis Intervention: intracoronary brachytherapy or drug eluting stents Outcomes: mortality, myocardial infarction, revascularisation Angiographic measures: restenosis, diameter stenosis and late loss Study design: RCT, controlled trial, case series
Exclusions:Stents with heparin, radioactive stents, liquid-balloon based brachytherapy
Data collection All articles were independently reviewed by at least two authors. The final set was agreed by consensus. Methodological quality was assessed according criteria used by the Norwegian Centre for Health Technology Assessment (based on Cochrane reviews handbook and CRD guidelines) supplemented with clinical criteria defined by the review group.
ResultsEvidenstables with data from included studies and results of assessment are shown in attachment 4 (in English).
Intracoronar brachytherapy We identified nine RCTs comparing intracoronar brachytherapy with placebo treatment for patients with in-stent restenosis.
Intracoronar brachytherapy (beta- or gamma radiation) reduced the risk for revascularisation by 34-44 % compared with placebo after 1 year follow up. The effect was maintained also after 5 years follow up in two gamma brachytherapy studies.
The evidence regarding effect on death or myocardial infarction was insufficient for conclusions. No study or the metaanalysis of these studies had sufficient statistical power to analyse effect on clinical outcomes.
Brachytherapy was associated with an increased risk of late thrombosis RR 2.18 (1.00-5.33) after 9-12 months follow up.
71
Drug eluting stents We identified 13 RCTs that compared drug eluting stents with bare metal stents with over 5 000 patients included. All studies were randomised placebo controlled clinical trials. Six trials evaluated paclitaxel-eluting stents (42-47), and six trials evaluated rapamycin-eluting stents (53-56,66,67).
Most studies included patients with short lesions (< 15 mm) in large vessels (> 2.8 mm) in native coronary arteries, although three RCTs included patients with long lesions and / or small coronary arteries. Except for one small study (66) all studies included patients with diabetes. Patients with thrombus, acute myocardial infarction were excluded in these studies.
Seven non-controlled trials were identified that evaluated drug eluting stents for indications not included in RCTs.
Mortality is a rare event following PCI, and none of the included studies had statistical power to assess effect on mortality.
The combined estimate for all-cause mortality after 9-12 months follow up was 1.1 % in DES group and 0.7 % in the BMS group, with a combined RR of 1.56 (95 % CI 0.63-3.87). After two years follow up the RR for all cause mortality was 1.39 (0.75-2.58) (Fig 8).
The combined rates for cardiac mortality was 0.8 % in DES group and 0.9 % in BMS group after 9-12 months follow up, RR 0.88 (95 % CI 0.39-1.95), with similar rates also after 2 years follow up. The relative risk for cardiac mortality was 0.83 (0.41-1.69) after 2 years follow up based on data from almost 2 000 patients.
While all sirolimus trials reported all cause mortality, most paclitaxel trials reported cardiac mortality only. We do not know how paclitaxel eluting stents impact on all-cause mortality, or whether the direction of effect is confirmative or opposite to what has been reported in sirolimus trials. Thus we do not have sufficient data for conclusions regarding the long term safety of drug eluting stents with respect to mortality.
There was no effect on rates of myocardial infarction. The combined risk estimate for paclitaxel studies after 1 year follow up was RR 0.94 (95 % CI 0.62-1.44) and for rapamycin studies RR 0.98 (95 % CI 0.58-1.66) after 1 year follow up, with similar figures for 2-3 years follow up in rapamycin studies.
Thrombosis has been a concern because of the increased risk of thrombosis following intrakoronar brachytherapy. Thrombosis was a rare event and the metaanalysis of these studies showed apparently no difference between groups: late thrombosis was reported for 0.6 % of patients treated with DES and 0.8 % of patients given BMS, RR 0.98 (95 % CI 0.46-2.06).
Drug eluting stents, whether rapamycin or paclitaxel, reduced rates of revascularisation for a follow up of 6 to 36 months. The combined results
72
from all studies showed an absolute reduction in retintervention of 9.4 %, RR 0.37 (0.24-0.56). Importantly, this effect was shown to be maintained also after 2 years follow up. There were 147 reintervention in the DES group (n=1801) compared with 373 reinterventions in the BMS group (n=1727), (RR 0.36 (0.25-0.50) p< 0.0001). Reintervention was reported for restenosis in the stent, lesion or target vessel, and were clinically driven according to FDAs criteria in five trials but not stated in seven trials.
Several studies report subgroup analysis, with stratification of patients with diabetes, lesions in small vessel or long lesions. No study had power to analyse effect in subgroups. All studies showed reduced rates of revascularisation for patients with diabetes given DES compared with BMS with combined RR 0.37 (95 % CI 0.25-0.54) for 9-12 months follow up.
Two studies stratified on lesion length and vessel diameter. Taxus IV found significantly reduced rates of restenosis for patients with lesions in vessel <3.0 mm RR 0.29 (95 % CI 0.19-0.52) but not for vessel 3.0 mm RR 0.43 (95 % CI 0.16-1.16) (48). Sirius reported comparable results for small and large vessels with stratification on 2.75 mm (54). Similarly good results were reported for patients with long lesions in Taxus IV and Sirius (47,54).
MACE was reported as a composite outcome of death (cardiac or all cause), myocardial infarction and revascularisation. Most studies reported significant reduction in MACE with combined RR estimated for paclitaxel studies of 0.58 (95 % CI 0.47-0.72) and rapamycin studies RR 0.34 (95 % CI 0.27-0.45) after 1 year follow up.
Several ongoing or planned trials are expected to make important contributions that may influence the findings in this review. At present results from studies with approximately 5 000 patients have been included in this review, in the next few years results from additional 8 000 patients is expected.
Comments Two main findings emerged from the systematic review and metaanalysis of these trials. Drug eluting stents and intracoronar brachytherapy reduced rates of revascularisation. However, possible effect on clinical outcomes such as mortality is at present insufficiently addressed.
When new technologies are introduced into clinical practice, the question of clinical effectiveness and the safety of the technology need to be adressed, to ensure that patients are given efficient and safe treatment. This is especially challenging when considering fast evolving technologies such as drug eluting stents. The past history of abandoned studies calls for caution regarding the potential offset between benefit and harm.
73
The life-span of a systematic review in a fast evolving field such as drug eluting stents is short. Several ongoing trials accounting for over 8 000 patients will make important contributions regarding clinical effectiveness of this technology.
The results from this systematic review may also have implications for the future reporting of outcomes from ongoing and planned clinical trials, especially the use of composite endpoints. Use of MACE as the hierarchical combination of death, myocardial infarction and revascularisation is misleading, both due the possibility of divergent effects of individual outcomes, and due to the fact that revascularisation counts equally with mortality.
74
8 Referanser (1) Myhre KI, Gundersen T, Halvorsen S, Nordrehaug JE, Steigen T, Wiseth R. PCI ved akutt
hjerteinfarkt. SMM-rapport 5/2002 2002; 5:1-66. http://www.kunnskapssenteret.no/smm/Publikasjoner/FramesetPublikasjoner.htm
(2) Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 383-393.
(3) Harjai KJ, Stone GW, Boura J, Mattos L, Chandra H, Cox D et al. Comparison of outcomes of diabetic and nondiabetic patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2003; 91: 1041-1045.
(4) Smith SC, Jr., Dove JT, Jacobs AK, Kennedy JW, Kereiakes D, Kern MJ et al. ACC/AHA guidelines for percutaneous coronary intervention (revision of the 1993 PTCA guidelines)-executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee to revise the 1993 guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty) endorsed by the Society for Cardiac Angiography and Interventions. Circulation 2001; 103: 3019-3041.
(5) Hill R, Bagust A, Bakhai A, Dickson R, Dundar Y, Haycox A et al. Coronary artery stents: rapid systematic review & economic evaluation. Health Technology Assess 2003; http://www.hta.nhsweb.nhs.uk/ProjectData/3_project_record_published.asp?PjtId=1332(November 13, 2004)
(6) Patrono C, Bachmann F, Baigent C, Bode C, De Caterina R, Charbonnier B et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004; 25:166-181.
(7) Fredheim D, Håheim L, Kristensen IS, Linnestad K, Lyngstadaas A, Myhre KI et al. Medisinsk metodevurdering - en innføring. Senter for medisinsk metodevurdering 2003;1-91. http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/Undervisningsmateriell/metodebok_metodevurderinger (November 13, 2004)
(8) Raizner AE, Oesterle SN, Waksman R, Serruys PW, Colombo A, Lim YL et al. Inhibition of restenosis with beta-emitting radiotherapy: Report of the Proliferation Reduction with Vascular Energy Trial (PREVENT). Circulation 2000; 102: 951-958.
(9) Waksman R, Ajani AE, White RL, Chan RC, Satler LF, Kent KM et al. Intravascular gamma radiation for in-stent restenosis in saphenous-vein bypass grafts. N Engl J Med 2002; 346: 1194-1199.
(10) Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Popma JJ, Mintz GS, Russo RJ et al. Catheter-based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 1997; 336: 1697-1703.
(11) Leon MB, Teirstein PS, Moses JW, Tripuraneni P, Lansky AJ, Jani S et al. Localized intracoronary gamma-radiation therapy to inhibit the recurrence of restenosis after stenting. N Engl J Med 2001; 344: 250-256.
75
(12) Waksman R, Cheneau E, Ajani AE, White RL, Pinnow E, Torguson R et al. Intracoronary radiation therapy improves the clinical and angiographic outcomes of diffuse in-stent restenotic lesions: results of the Washington Radiation for In-Stent Restenosis Trial for Long Lesions (Long WRIST) Studies. Circulation 2003; 107: 1744-1749.
(13) Waksman R, White RL, Chan RC, Bass BG, Geirlach L, Mintz GS et al. Intracoronary gamma-radiation therapy after angioplasty inhibits recurrence in patients with in-stent restenosis. Circulation 2000; 101: 2165-2171.
(14) Verin V, Popowski Y, de Bruyne B, Baumgart D, Sauerwein W, Lins M et al. Endoluminal beta-radiation therapy for the prevention of coronary restenosis after balloon angioplasty. The Dose-Finding Study Group. N Engl J Med 2001; 344: 243-249.
(15) Waksman R, Raizner AE, Yeung AC, Lansky AJ, Vandertie L. Use of localised intracoronary beta radiation in treatment of in-stent restenosis: the INHIBIT randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 551-557.
(16) Waksman R, Ajani AE, White RL, Pinnow E, Dieble R, Bui AB et al. Prolonged antiplatelet therapy to prevent late thrombosis after intracoronary gamma-radiation in patients with in-stent restenosis: Washington Radiation for In-Stent Restenosis Trial plus 6 months of clopidogrel (WRIST PLUS). Circulation 2001; 103: 2332-2335.
(17) Waksman R, Ajani AE, Pinnow E, Cheneau E, Leborgne L, Dieble R et al. Twelve versus six months of clopidogrel to reduce major cardiac events in patients undergoing gamma-radiation therapy for in-stent restenosis: Washington Radiation for In-Stent restenosis Trial (WRIST) 12 versus WRIST PLUS. Circulation 2002; 106: 776-778.
(18) Urban P, Serruys P, Baumgart D, Colombo A, Silber S, Eeckhout E et al. A multicentre European registry of intraluminal coronary beta brachytherapy. Eur Heart J 2003; 24: 604-612.
(19) Mintz GS, Weissman NJ, Teirstein PS, Ellis SG, Waksman R, Russo RJ et al. Effect of intracoronary gamma-radiation therapy on in-stent restenosis: An intravascular ultrasound analysis from the gamma-1 study. Circulation 2000; 102: 2915-2918.
(20) Moses JW, Moussa I, Leon MB, Teirstein PS, Fish RD, Ellis SG et al. Effect of catheter-based iridium-192 gamma brachytherapy on the added risk of restenosis from diabetes mellitus after intervention for in-stent restenosis (subanalysis of the GAMMA I Randomized Trial). Am J Cardiol 2002; 90: 243-247.
(21) Grise MA, Massullo V, Jani S, Popma JJ, Russo RJ, Schatz RA et al. Five-year clinical follow-up after intracoronary radiation: results of a randomized clinical trial. Circulation 2002; 105: 2737-2740.
(22) Lansky AJ, Popma JJ, Massullo V, Jani S, Russo RJ, Schatz RA et al. Quantitative angiographic analysis of stent restenosis in the Scripps Coronary Radiation to Inhibit Intimal Proliferation Post Stenting (SCRIPPS) Trial. Am J Cardiol 1999; 84: 410-414.
(23) Malhotra S, Teirstein PS. The SCRIPPS trial--catheter-based radiotherapy to inhibit coronary restenosis. J Invasive Cardiol 2000; 12: 330-332.
(24) Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Popma JJ, Mintz GS, Russo RJ et al. A subgroup analysis of the Scripps Coronary Radiation to Inhibit Proliferation Poststenting Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 1097-1104.
(25) Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Tripuraneni P. Initial studies with gamma radiotherpay to inhibit coronary restenosis. Cardiovasc Radiat Med 1999; 1: 3-7.
76
(26) Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Tripuraneni P. Radiation therapy to inhibit restenosis: early clinical results. Mt Sinai J Med 2001; 68: 192-196.
(27) Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Popma JJ, Russo RJ, Schatz RA et al. Three-year clinical and angiographic follow-up after intracoronary radiation : results of a randomized clinical trial. Circulation 2000; 101: 360-365.
(28) Teirstein PS, Massullo V, Jani S, Russo RJ, Cloutier DA, Schatz RA et al. Two-year follow-up after catheter-based radiotherapy to inhibit coronary restenosis. Circulation 1999; 99: 243-247.
(29) Kim HS, Waksman R, Cottin Y, Kollum M, Bhargava B, Mehran R et al. Edge stenosis and geographical miss following intracoronary gamma radiation therapy for in-stent restenosis. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1026-1030.
(30) Waksman R, Ajani AE, White RL, Pinnow E, Mehran R, Bui AB et al. Two-year follow-up after beta and gamma intracoronary radiation therapy for patients with diffuse in-stent restenosis. Am J Cardiol 2001; 88: 425-428.
(31) Ajani AE, Waksman R, Cha DH, Gruberg L, Satler LF, Pichard AD et al. The impact of lesion length and reference vessel diameter on angiographic restenosis and target vessel revascularization in treating in-stent restenosis with radiation. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1290-1296.
(32) Ajani AE, Waksman R, Sharma AK, Cha DH, Cheneau E, White RL et al. Three-year follow-up after intracoronary gamma radiation therapy for in-stent restenosis. Original WRIST. Washington Radiation for In-Stent Restenosis Trial. Cardiovasc Radiat Med 2001; 2: 200-204.
(33) Popma JJ, Suntharalingam M, Lansky AJ, Heuser RR, Speiser B, Teirstein PS et al. Randomized trial of 90Sr/90Y beta-radiation versus placebo control for treatment of in-stent restenosis. Circulation 2002; 106: 1090-1096.
(34) Suntharalingam M, Laskey WK, Tantibhedhyangkul W, Lansky A, Teirstein P, Bass T et al. Vascular brachytherapy using a beta emitter source in diabetic patients with in-stent restenosis: angiographic and clinical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 536-542.
(35) Serruys PW, Sianos G, van der Giessen W, Bonnier HJRM, Urban R, Wijns W et al. Intracoronary beta-radiation to reduce restenosis after balloon angioplasty and stenting - The Beta Radiation in Europe (BRIE) study. European Heart Journal 2002; 23: 1351-1359.
(36) Sianos G, Kay IP, Costa MA, Regar E, Kozuma K, de Feyter PJ et al. Geographical miss during catheter-based intracoronary beta-radiation: incidence and implications in the BRIE study. Beta-Radiation In Europe. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 415-420.
(37) Waksman R, Bhargava B, White L, Chan RC, Mehran R, Lansky AJ et al. Intracoronary beta-radiation therapy inhibits recurrence of in-stent restenosis. Circulation 2000; 101: 1895-1898.
(38) Waksman R, Bhargava B, Mintz GS, Mehran R, Lansky AJ, Satler LF et al. Late total occlusion after intracoronary brachytherapy for patients with in-stent restenosis. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 65-68.
(39) Gruberg L, Waksman R, Ajani AE, Kim HS, White RL, Pinnow E et al. The effect of intracoronary radiation for the treatment of recurrent in-stent restenosis in patients with chronic renal failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1049-1053.
77
(40) Ajani AE, Waksman R, Cheneau E, Cha DH, Pinnow E, Pichard AD et al. Elderly patients have a favorable outcome after intracoronary radiation for in-stent restenosis. Catheter Cardiovasc Interv 2002; 56: 466-471.
(41) Shirai K, Lansky AJ, Mintz GS, Costantini CO, Fahy M, Mehran R et al. Comparison of the angiographic outcomes after beta versus gamma vascular brachytherapy for treatment of in-stent restenosis. Am J Cardiol 2003; 92: 1409-1413.
(42) Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, Grube E, Hauptmann K, Silber S et al. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation 2003; 108: 788-794.
Colombo A, Subgroup analysis from Taxus II. TCT September 2003 http://www.tctmd.com/expert-presentations/multi-slide.html?product_id=5450&large_image_p=0&start_idx=17 (August 11, 2004)
Colombo A, Taxus II international trial, TCT september 2004, http://www.tctmd.com/expert-presentations/multi-slide.html?product_id=7789 (November 13, 2004)
(43) Gershlick A, De S, I, Chevalier B, Stephens-Lloyd A, Camenzind E, Vrints C et al. Inhibition of restenosis with a paclitaxel-eluting, polymer-free coronary stent: the European evaLUation of pacliTaxel Eluting Stent (ELUTES) trial. Circulation 2004; 109:487-493.
(44) Grube E, Silber S, Hauptmann KE, Mueller R, Buellesfeld L, Gerckens U et al. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation 2003; 107: 38-42.
Grube E. Taxus I: 24 month clinical follow up. Paris Course on Revascularization (EURO-PCR) 2003 http://www.tctmd.com/expert-presentations/multi-slide.html?product_id=4604(August 11, 2004)
(45)Knoph. A US multicenter, randomised, single blinded study of the ACHIEVE drug coated coronary stent stent system: Final results and afterthought. Transcatether Cardiovascular Therapeutics Annual Meeting, September 2003: http://www.tctmd.com/expert-presentations/multi-slide.html?product_id=5302 (August 11, 2004)
(46)Park SJ, Shim WH, Ho DS, Raizner AE, Park SW, Hong MK et al. A paclitaxel-eluting stent for the prevention of coronary restenosis. N Engl J Med 2003; 348: 1537-1545.
Park SJ. Asian paclitaxel-eluting stent clinical trial, TCT September 2003 http://www.tctmd.com/abstracts/1572/81498/03_132.pdf (August 11, 2004)
(47)Stone GW, Ellis SG, Cox DA, Hermiller J, O'Shaughnessy C, Mann JT et al. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 350:221-231.
Stone G. Taxus IV. The pivotal prospective randomised trial of the slow release polymer based paclitaxel eluting Taxus stent. TCT September 2003 http://www.tctmd.com/expert-presentations/multi-slide.html?product_id=5145&title=TAXUS%2dIV%20Results (August 11, 2004)
Stone GW. 2-year clinical resukts of the Taxus-IV trial. http://www.tctmd.com/meeting-news/one.html?news_item_id=3924 (November 13, 2004)
(48) Tanabe K, Serruys PW, Grube E, Smits PC, Selbach G, van der Giessen WJ et al. TAXUS III Trial: in-stent restenosis treated with stent-based delivery of paclitaxel incorporated in a slow-release polymer formulation. Circulation 2003; 107:559-564.
78
(49) Grube, Deliver II Prospective non-randomised multicenter evaluation of the Achieve drug eluting stent system in the treatment of lesions at high risk of revascularisation due to restenosis. TCT 2003 http://www.tctmd.com/expert-presentations/multi-slide.html?product_id=5303 (August 11, 2004)
(50) de La Fuente LM, Miano J, Mrad J, Penaloza E, Yeung AC, Eury R et al. Initial results of the Quanam drug eluting stent (QuaDS-QP-2) Registry (BARDDS) in human subjects. Catheter Cardiovasc Interv 2001; 53: 480-488.
(51) Honda Y, Grube E, de La Fuente LM, Yock PG, Stertzer SH, Fitzgerald PJ. Novel drug-delivery stent: intravascular ultrasound observations from the first human experience with the QP2-eluting polymer stent system. Circulation 2001; 104:380-383.
(52) Liistro F, Stankovic G, Di Mario C, Takagi T, Chieffo A, Moshiri S et al. First clinical experience with a paclitaxel derivate-eluting polymer stent system implantation for in-stent restenosis: immediate and long-term clinical and angiographic outcome. Circulation 2002; 105:1883-1886.
(53) Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Ban HE, Perin M et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002; 346: 1773-1780.
Morice. Three year follow up of Ravel: American College of Cardiology (ACC) 2004: http://www.tctmd.com/expert-presentations/multi-slide.html?product_id=6594 ( August 11, 2004)
Abizaid A, Costa MA, Blanchard D, Albertal M, Eltchaninoff H, Guagliumi G et al. Sirolimus-eluting stents inhibit neointimal hyperplasia in diabetic patients. Insights from the RAVEL Trial. Eur Heart J 2004; 25:107-112.
(54)Moses JW, Leon MB, Popma JJ, Fitzgerald PJ, Holmes DR, O'Shaughnessy C et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med 2003; 349: 1315-1323.
Keriakes DJ. Durable clinical benefit following Cypher coronary stent deployment. Sirius 2-year results. American heart Association 2003, http://www.tctmd.com/expert-presentations/table-2.html?product_id=5923& (August 9, 2004)
Regar E, Serruys PW, Bode C, Holubarsch C, Guermonprez JL, Wijns W et al. Angiographic findings of the multicenter Randomized Study With the Sirolimus-Eluting Bx Velocity Balloon-Expandable Stent (RAVEL): sirolimus-eluting stents inhibit restenosis irrespective of the vessel size. Circulation 2002; 106: 1949-1956.
Serruys PW, Degertekin M, Tanabe K, Abizaid A, Sousa JE, Colombo A et al. Intravascular ultrasound findings in the multicenter, randomized, double-blind RAVEL (RAndomized study with the sirolimus-eluting VElocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery Lesions) trial. Circulation 2002; 106: 798-803.
(55) Schampaert E, Cohen EA, Schluter M, Reeves F, Traboulsi M, Title LM et al. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS). J Am Coll Cardiol 2004; 17: 1116-1117.
(56)Schofer J, Schluter M, Gershlick AH, Wijns W, Garcia E, Schampaert E et al. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003; 362: 1093-1099.
79
Gershlick AH. E-Sirius Twelve month subgroup analysis- diabetic versus non-diabetic patients. American Heart Association 2003 (accessed August 11, 2004) http://www.tctmd.com/expert-presentations/multi-slide.html?product_id=5653
(57) Degertekin M, Serruys PW, Foley DP, Tanabe K, Regar E, Vos J et al. Persistent inhibition of neointimal hyperplasia after sirolimus-eluting stent implantation: long-term (up to 2 years) clinical, angiographic, and intravascular ultrasound follow-up. Circulation 2002; 106: 1610-1613.
(58) Degertekin M, Regar E, Tanabe K, Smits PC, van der Giessen WJ, Carlier SG et al. Sirolimus-eluting stent for treatment of complex in-stent restenosis. The first clinical experience. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 184-189.
(59) Lemos PA, Saia F, Hofma SH, Daemen J, Ong ATL, Arampatzis CA et al. Short- and long-term clinical benefit of sirolimus-eluting Stents compared to conventional bare stents for patients with acute myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology 2004; 43: 704-708.
(60) Saia F, Lemos PA, Lee CH, Arampatzis CA, Hoye A, Degertekin M et al. Sirolimus-eluting stent implantation in ST-elevation acute myocardial infarction: a clinical and angiographic study. Circulation 2003; 108:1927-1929.
(61) Sousa JE, Costa MA, Abizaid A, Sousa AG, Feres F, Mattos LA et al. Sirolimus-eluting stent for the treatment of in-stent restenosis: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study. Circulation 2003; 107: 24-27.
(62) Sousa JE, Costa MA, Abizaid AC, Rensing BJ, Abizaid AS, Tanajura LF et al. Sustained suppression of neointimal proliferation by sirolimus-eluting stents: one-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up. Circulation 2001; 104: 2007-2011.
(63) Sousa JE, Costa MA, Sousa AG, Abizaid AC, Seixas AC, Abizaid AS et al. Two-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up after implantation of sirolimus-eluting stents in human coronary arteries. Circulation 2003; 107: 381-383.
(64) Kataoka T, Grube E, Honda Y, Morino Y, Hur SH, Bonneau HN et al. 7-hexanoyltaxol-eluting stent for prevention of neointimal growth: an intravascular ultrasound analysis from the Study to COmpare REstenosis rate between QueST and QuaDS-QP2 (SCORE). Circulation 2002; 106: 1788-1793.
Grube E, Lansky A, Hauptmann KE, Di Mario C, Di Sciascio G, Colombo A, Silber S, Stumpf J, Reifart N, Fajadet J, Marzocchi A, Schofer J, Dumas P, Hoffmann R, Guagliumi G, Pitney M, Russell ME; SCORE randomized trial. High dose 7-hexanoyltaxol-eluting stent with polymer sleeves for coronary revascularisation. One year result from the SCORE randomised trial. J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1368-72
(65) Tanabe K, Serruys PW, Degertekin M, Regar E, van Domburg RT, Sousa JE et al. Fate of side branches after coronary arterial sirolimus-eluting stent implantation. Am J Cardiol 2002; 90:937-941.
(66) Grube E. Future I: Assessment of safety and performance of an everolimus-eluting stent. Transcatether cardiovascular therapeutics 2003. http://www.tctmd.com/expert-presentations/multi-slide.html?product_id=6367 (August 11, 2004)
(67)Grube E. Future II: assessment of the safety and efficacy of an everolimus-eluting stent when compared to a metallic stent. Transcatether cardiovascular therapeutics 2003.
80
http://www.tctmd.com/expert-presentations/multi-slide.html?product_id=6367 (August 11, 2004)
(68) Selmer R, Kristensen IS, Halvorsen S, Linnestad K, Myhre KI, Wisløff T. Kostnader og nytte ved å erstatte trombolyse med PCI ved akutt hjerteinfarkt. SMM-rapport 3/2004 2004;1-36. http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/Kunnskapssenterets_apportserie/Rapport3_04 (November 13, 2004)
(69) Greenberg D, Bakhai A, Cohen DJ. Can we afford to eliminate restenosis? Can we afford not to? J Am Coll Cardiol 2004; 43:513-518.
(70) Goldman L, Gordon DJ, Rifkind BM, Hulley SB, Detsky AS, Goodman DW et al. Cost and health implications of cholesterol lowering. Circulation 1992; 85: 1960-1968.
(71) Greenberg D, Cohen DJ. Examining the economic impact of restenosis: implications for the cost-effectiveness of an antiproliferative stent. Z Kardiol 2002; 91 Suppl 3: 137-143.
(72) Kristiansen IS. Hvor mye bør samfunnet være villig til å betale for helseforbedringer? B.Bringedal TI&ISK, editor. 2003:6, 55-68. 2003. Universitetet i Oslo. Verdien av liv og helse. HERO Skriftserie. http://www.kunnskapssenteret.no/smm/Publikasjoner/FramesetPublikasjoner.htm(November 13, 2004)
(73) Tengs TO, Wallace A. One thousand health-related quality-of-life estimates. Med Care 2000; 38: 583-637.
(74) Cohen DJ, Bakhai A, Shi C. Cost-effectiveness of sirolimus drug-eluting stents for the treatment of complex coronary stenoses: results form the SIRIUS trial (abstr). J Am Coll Cardiol 2003; 41(Suppl 32A).
(75) Ahmed JM, Mintz GS, Waksman R, Weissman NJ, Mehran R, Pichard AD et al. Safety of intracoronary gamma-radiation on uninjured reference segments during the first 6 months after treatment of in-stent restenosis: a serial intravascular ultrasound study. Circulation 2000; 10: 2227-2230.
(76) Sabate M, Costa MA, Kozuma K, Kay IP, van der Giessen WJ, Coen VL et al. Geographic miss: a cause of treatment failure in radio-oncology applied to intracoronary radiation therapy. Circulation 2000; 101: 2467-2471.
(77) Ahmed JM, Mintz GS, Waksman R, Mehran R, Leiboff B, Pichard AD et al. Serial intravascular ultrasound assessment of the efficacy of intracoronary gamma-radiation therapy for preventing recurrence in very long, diffuse, in-stent restenosis lesions. Circulation 2001; 104: 856-859.
(78) Liu X, Huang Y, Hanet C, Vandormael M, Legrand V, Dens J et al. Study of antirestenosis with the BiodivYsio dexamethasone-eluting stent (STRIDE): a first-in-human multicenter pilot trial. Catheter Cardiovasc Interv 2003; 60: 172-178.
81
9 Vedlegg
Vedlegg 1: Endepunkt
Kliniske endepunkt I multisenterstudiene er de kliniske endepunktene rapportert av en lokal ansvarlig til en uavhengig klinisk komité. Komiteene har vært blindet for pasientens fordeling til intervensjon eller placebo, og har vurdert de kliniske hendelsene og fastsatt endepunkt: død, MACE, hjerteinfarkt, reintervensjon og stenttrombose.
Mortalitet er det enkleste og mest valide endepunkt. Det er imidlertid lav dødelighet ved PCI, og ingen av de inkluderte studier har statistisk styrke til å vise eventuelle forskjeller i dødelighet. Noen studier angir total dødelighet, mens andre kun angir dødsfall på grunn av hjertesykdommen. Dette er det redegjort for i evidenstabellene.Fastsettelse av dødsårsak innebærer analyse av de underliggende årsaksforhold og vil være gjenstand for subjektive vurderinger. I studier som er dårlig blindet eller har mangelfull oppfølgning vil slike forhold kunne bidra til skjevhet i vurderingene.
MACE er det kombinerte endepunkt av ”Major Adverse Cardiac Events” som i de fleste av de inkluderte studiene omfatter død, hjerteinfarkt og reintervensjon. Kombinerte endepunkt kan gi bedre statistisk styrke, men må samtidig tolkes med varsomhet. Spesielt må det vurderes om det kombinerte endepunkt kan maskere ulike retninger på effekter for de individuelle endepunkt, og må derfor tolkes sammen med disse. Det er ikke skilt mellom studier som rapporterer total død og død grunnet hjertesykdom for det kombinerte endepunkt MACE.
Akutt hjerteinfarkt er rapportert som Q-bølge og ikke- Q-bølge. Ved oppsummering av effekter på hjerteinfarkt er Q-bølge og ikke Q-bølge infarkter slått sammen til ett endepunkt: akutt hjerteinfarkt. Q-bølge infarkter er definert som ny postprosedyre Q-bølge på EKG større en 0.04 sekunder i kontinuerlige bølger med stigning i kreatinin kinase MB fraksjon. Ikke –Q bølge infarkt er definert som stigning i kreatinin kinase 2-3 ganger øvre normalverdi og stigning i kreatinin kinase MB-fraksjon.
Stenttrombose defineres som akutt koronar syndrom og angiografiske verifisert stent trombose, hjerteinfarkt relatert til den behandlede åren eller plutselig død innen 30 dager. Stenttrombose kan rapporteres som akutt ( 24 timer etter PCI), subakutt (> 24 timer til 30dager) eller sentrombose (> 30 dager).
Reintervensjon er en ny PCI eller bypassoperasjon etter en forutgående PCI som følge av at stenosen utvikles på nytt (restenose). Reintervensjon kan rapporteres for restenose i stenten, i lesjonen (target lesion revascularisation –TLR) eller i koronarkaret (target vessel revascularisation – TVR). I denne rapporten er TVR benyttet der begge endepunktene er oppgitt. Reintervensjon kan være klinisk drevet
82
ved at pasienter rapporterer symptomer, eller initiert som følge av en angiografisk undersøkelse. Fordi reintervensjonsrater som følge av planlagt angiografisk undersøkelse kan være drevet av angiografiske funn og ikke kliniske symptomer, har FDA utformet en definisjon av klinisk drevet TVR eller TLR, som særlig er anvendt i studiene med medikamentavgivende stenter.
” A TVR/TLR will be considered as clinically driven if: a) the patient had a
postitive functional study; b) ischemic ECG changes at rest in a distribution consistent with the target vessel; or c) ischemic symtpoms and an in-lesion diameter
stenosis 50 % by QCA. Revascularisation of the target vessel with an in-lesion
(target or non-target) diameter stenosis 70 % (by QCA) in the absence of the
above mentioned criteria will also be considered clinically driven. In the absence of
QCA data for relevant follow-up angiograms, the clinically need for
revascularisation will be adjudicated using the presence or absence of ischemic
signs or symptoms. Non-clinically driven repeat TVR/TLR are those in which the patient undergoes a
non-emergent revascularisation of the target vessel with an in-lesion (target or non-
target) diamter stenosis < 50% (by QCA) . Non-emergent repeat TVR/TLR for an
in-lesion (target or non-target) diameter stenosis < 70% in patients without either a
positive functional study or angina is also considered non-clinically driven.
Betydningen for tolkningen av resultatene kan være at reintervensjonsrater som er påvirket av angiografiske funn kan tenkes å overestimere forskjeller mellom intervensjon og placebo gruppen, og derfor favoriserer intervensjonsgruppen.
Metoder for reintervensjon kan være PCI eller CABG, og mange studier rapporterer hvilke metoder som er benyttet. Det er imidlertid ikke mulig ut fra studienes design å vurdere om det foreligger en klinisk begrunnelse for valg av reintervensjonsmetode, eller om dette reflekterer ulikheter mellom prosedyrevalg ved de institusjonene som inngår i studiene.
Angiografiske endepunkt Angiogrammer er i mange studier vurdert av et uavhengig laboratorium, med personell som er blindet i forhold til fordeling.
Late loss Late loss beregnes etter en kvantitativ angiografisk undersøkelse umiddelbart etter PCI og ved oppfølgning som ofte er planlagt etter 6 mnd. Late loss er differansen mellom luminal diameter åpning fra start til oppfølgning, og angis på noe ulike måter ”in stent” eller ”in-lesion”. Late loss er et mål på tilhelingsprosessen etter en PCI.
Binær restenose Beregnes etter kvantitativ angiografisk undersøkelse og angis som andel pasienter som har stenose > 50% av kardiameter.
83
Diameter stenose Beregnes etter kvantitativ angiografisk undersøkelse.
IVUSIntravaskulær ultralyd ble benyttet i en rekke av studiene både for å optimalisere stentplasseringen og dens endelige diameter, og for å studere restenoseprosessen. I denne rapporten er imidlertid data fra restenose i hovedsak hentet fra angiogrammene.
84
Vedlegg 2: Skjema for vurdering av artikler
Intrakoronar brakyterapi/medikamentavgivende stenter
skjema for registrering av fakta fra artiklene
ForfatterID-nummer
Studiedesign
Randomisert studie
Randomiseringsprosedyre beskrevet Blindet fordeling (allokering) Blindet intervensjon Blindet registrering av utfall
Kliniskkontrollert studie
Blindet fordeling av pasienter: Blindet intervensjon: Blindet registrering av utfall:
Pasientserie
Resultat (Oppsummeres etter at skjema er fylt ut)
Gradering av studiekvalitet Validitet
++ eller +: meget god eller god studie med liten risiko for påvirkning av feilkilder (i henhold til kontrollspørsmålene)
- : studie med stor risiko for påvirkning fra feilkilder (nei på de fleste kontrollspørsmål)
1 Resultater fra randomiserte kontrollerte studier
2 Resultater fra kontrollerte studier uten randomisering, kohortstudier og kasus-kontroll studier
3 Pasientserie
Konklusjon
85
Populasjon:
Lesjonstype:- de novo - restenose - graft stenose - in stent resenose
KarlengdeKardiameter
Tilleggssykdommer - diabetes- hypertensjon- tidligere MI - ustabil angina Alder% kvinner
Antall inkludert og ekskludert(begrunnelse)
Sted og tidsperiode for studien
Intervensjonsgruppe Kontrollgruppe:
Er det vesentlige forskjeller eller vesentlige mangler ved beskrivelsen av populasjonene som kan ha betydning for resultatene? Ja Nei(kryss av )
Er gruppene klart definert og sammenlignbare på viktige bakgrunnsfaktorer? Er pasientene fordelt tilfeldig (randomisert) til intervensjon og kontroll? Er randomiseringen skjult (consealed random allocation)?
Kommentar
86
Intervensjon
Brakyterapi - strålekvalitet - dose- lengde- margin for stråling
Medikament-stent - stenttype- medikament - dose- halveringstid
Bruk av platehemmere før og etter intervensjonASA bruk GPIIb/IIIa
Er intervensjon blindet?
Intervensjonsgruppe Kontrollgruppe
Er behandlingen gjennomført pålitelig og tilstrekkelig dokumentert ? Er behandlingen tilstrekkelig dokumentert for begge grupper? Er informasjon om bruk av andre medikamenter før, under og etter intervensjonen tilstrekkelig dokumentert for begge grupper? Blinding av pasient? Blinding av lege?
Kommentar
87
ResultaterOppfølgningstid
% klinisk oppfølgning
% angiografisk oppfølgn.
Klinisk- MACE- Mortalitet - MI (Q eller nonQ) - Slag- Ustabil angina - AP klasse
Angiografisk(% 50% diameter stenose og snitt diameter stenose)- TVR- TLR- MLD
IVUS
Intervensjonsgruppe Kontrollgruppe
Er resultatene troverdige? Er utfall målt blindet? Er utfall målt likt i begge grupper? Inngår alle de inkluderte i analysen (også de som falt fra underveis)? Er relevant statistisk metode benyttet? Er styrkeberegning eller antall inkludert rimelig i forhold til vurdering av utfall?
Kommentar
88
Vedlegg 3: Kost-nytte komponenterU
nngå
tte r
evas
kula
rise
ring
erV
unne
leve
år
Nam
eD
escr
iptio
nV
alue
Low
Hig
hC
omm
ent
CE
low
high
CE
low
hi
gh
Ant
Sten
tM
ean
num
ber
of s
tent
s pe
r PC
I1,
31
1,6
Tall
fra
regi
ster
stud
ie,
konf
irm
ert a
v gr
uppa
36 3
5516
834
55 8
771
102
113
518
660
1 68
5 56
7
cBm
sC
ost o
f PC
I w
ith b
are
met
al
sten
t52
0041
6062
40E
xper
t opi
nion
(gr
uppa
)36
355
30 6
1442
096
1 10
2 11
393
0 52
41
273
703
cBra
chy
Cos
t of
Bra
chyt
hera
py51
792
4411
066
166
Exp
ert o
pini
on
(Ulle
vål s
ykeh
us)
36 3
5536
355
36 3
551
102
113
1 10
2 11
31
102
113
cDes
Cos
t of
drug
elu
ting
sten
t18
200
5200
1950
0E
xper
t opi
nion
(gr
uppa
)36
355
Dom
inan
t44
448
1 10
2 11
3D
omin
ant
1 34
3 98
8
cDR
GC
ost o
f on
e D
RG
-poi
nt29
931
2394
535
917
Pris
liste
ISF
200
336
355
27 3
5145
360
1 10
2 11
383
3 03
61
371
191
cInt
Cos
t of
bein
g sy
mpt
omat
ic f
or
half
a y
ear
5823
4658
6988
Utr
egni
nger
fra
Iva
r og
Kri
stin
36 3
5535
390
37 3
211
102
113
1 07
3 29
51
130
932
cNon
int
Cos
t of
bein
g as
ympt
omat
ic f
or
half
a y
ear
5823
4658
6988
Utr
egni
nger
fra
Iva
r og
Kri
stin
36
355
35 2
4337
468
1 10
2 11
31
068
815
1 13
5 41
2
cPla
vix1
Cos
t of
trea
tmen
t with
pla
vix
for
one
mon
th57
946
358
0M
aks
AU
P fr
a le
gem
idde
lver
ket
36 3
5536
355
36 3
551
102
113
1 10
2 11
31
102
113
cPla
vix6
Cos
t of
Plav
ix f
or h
alf
a ye
ar33
4726
7740
16M
aks
AU
P fr
a le
gem
idde
lver
ket
36 3
5536
003
36 7
091
102
113
1 09
1 60
21
112
641
cPos
tCab
gC
ost o
f tr
eatm
ent a
fter
CA
BG
5823
4658
6988
Er
denn
e no
e hø
yere
enn
cIn
t og
cN
onin
t?36
355
36 2
0436
507
1 10
2 11
31
097
662
1 10
6 56
5
cRes
Ang
Cos
t of
resi
div
angi
na17
1713
7420
60Fa
stle
gebe
søk,
hen
visn
ing
til
spes
ialis
t, m
edik
amen
ter
og e
vt
syke
husi
nnle
ggel
se
36 3
5536
071
36 6
401
102
113
1 09
3 61
01
110
616
disk
Dis
kont
erin
gsra
te0
07
Kan
set
tes
lik 0
, 5 o
g 7
(ref
ISK
)36
355
36 3
5537
482
1 10
2 11
31
102
113
1 22
1 10
6
Gje
nstC
ost
Gje
nstå
ende
kos
tnad
er e
tter
de
to f
ørst
e år
ene
0 / 1
2259
90
/ 910
760
/ 146
628
Bas
ert p
å Se
lmer
et.a
l. 20
0436
355
36 3
5536
355
1 10
2 11
31
098
446
1 10
4 90
9
Gje
nstL
evet
Gje
nstå
ende
leve
tid to
år
ette
r fø
rste
PC
I0/
8,4
90
/ 6,2
40
/ 10,
15B
aser
t på
Selm
er e
t.al.
2004
36 3
5536
355
36 3
551
102
113
923
727
1 49
2 88
2
pBal
lInt
12Pr
obab
ility
of
havi
ng a
noth
er
inte
rven
tion
afte
r PC
I0,
274
0,23
20,
317
Res
ulta
t fra
met
a-an
alys
e (8
-12m
nd)
36 3
5535
107
37 6
301
102
113
1 07
7 21
91
126
933
pBm
sCab
gPr
opor
tion
of in
terv
entio
ns
bein
g C
AB
G a
fter
BM
S0,
151
0,11
40,
187
Res
ulta
t fra
met
a-an
alys
e (l
ik p
Des
Cab
g)36
355
32 7
5640
014
1 10
2 11
382
5 61
01
531
924
pBm
sDie
Prob
abili
ty o
f dy
ing
whe
n re
ceiv
ing
a B
MS
0,00
130
0,00
3R
esul
tat f
ra m
eta-
anal
yse
(30
dage
r) (
sam
me
som
pD
esD
ie)
36 3
5536
355
36 3
561
102
113
1 10
2 11
21
102
115
pBm
sInt
Prob
abili
ty o
f ha
ving
ano
ther
in
terv
entio
n af
ter
BM
S0,
0009
00,
0018
Res
ulta
t fra
met
a-an
alys
e (3
0 da
ys)
36 3
5536
268
36 4
431
102
113
1 09
9 45
41
104
771
pBm
sInt
6Pr
obab
ility
of
havi
ng a
noth
er
inte
rven
tion
afte
r PC
I0,
274
0,23
20,
317
Res
ulta
t av
met
a-an
alys
e (6
og
9 m
nd)
36 3
5536
354
36 3
571
102
113
1 10
2 06
41
102
161
pCab
gOpM
ort
Proc
edur
e m
orta
lity
rela
ted
to
00
0,03
636
Res
ult f
rom
met
aana
lysi
s in
36
355
36 3
5536
397
1 10
2 11
368
4 43
52
901
334
90
CA
BG
CE
-rep
ort
pDes
Cab
gPr
opor
tion
of C
AB
G in
terv
en-
tions
aft
er P
CI
with
DE
S0,
151
0,11
40,
187
Res
ulta
t av
met
a-an
alys
e (l
ik p
Bm
sCab
g)36
355
35 1
2537
528
1 10
2 11
399
3 60
91
221
674
pPci
OpM
ort
Proc
edur
e m
orta
lity
rela
ted
to
PCI
00
0,00
473
Take
n fr
om m
etaa
naly
sis
inN
ice-
repo
rt36
355
36 3
5536
425
1 10
2 11
376
8 31
01
967
678
pRev
asc0
6Pr
obab
ility
of
reva
sc.a
fter
6
mon
ths
0,07
90,
057
0,10
1R
esul
t fro
m m
eta-
anal
ysis
36 3
5535
476
37 2
381
102
113
1 05
4 56
61
151
822
pRev
asc1
2Pr
obab
ility
of
reva
sc. a
fter
1
year
0,16
0,14
10,
165
Res
ult f
rom
met
a-an
alys
is36
355
36 1
3737
203
1 10
2 11
31
099
441
1 11
2 31
7
pRev
asc1
8Pr
obab
ility
of
reva
sc.a
fter
18
mon
ths
0,18
50,
179
0,20
3In
terp
olat
ion
of r
esul
ts f
rom
ot
her
poin
ts in
tim
e36
355
32 7
5937
543
1 10
2 11
390
8 98
51
174
144
pRev
asc2
4Pr
obab
ility
of
reva
sc.a
fter
2
year
s0,
203
0,18
50,
245
Res
ult f
rom
met
a-an
alys
is36
355
30 4
2539
669
1 10
2 11
31
102
113
1 10
2 11
3
rrB
raky
Int
RR
of
Bra
chyt
hera
py c
ompa
red
to o
nly
PCI
0,58
20,
423
0,8
Res
ulta
t av
met
a-an
alys
e (8
-12m
nd)
36 3
5536
355
36 3
551
102
113
1 10
2 11
31
102
113
rrD
esIn
tR
R o
f in
terv
entio
n w
ith D
ES
com
pare
d to
BM
S0,
857
0,17
84,
128
Res
ulta
t av
met
a-an
alys
e (3
0 da
ys)
36 3
5536
087
37 6
541
102
113
1 09
3 86
21
142
116
rrL
esio
nR
R f
or p
atie
nts
with
dif
fere
nt
lesi
on le
ngth
10,
51,
5A
sum
ed to
var
y w
ith u
p to
50%
36
355
9 35
711
7 59
01
102
113
296
380
3 51
8 39
0
rrL
esio
n(k
un B
MS
og
brak
y)
RR
for
pat
ient
s w
ith d
iffe
rent
le
sion
leng
th1
0,5
1,5
Asu
med
to v
ary
with
up
to 5
0%
36 3
551
338
283
164
1 10
2 11
355
308
9 01
2 25
7
rrR
eal
Ass
umed
RR
of
reva
sc.in
rea
l lif
e1
0,5
1A
sum
ed to
var
y be
twee
n 0,
5 an
d 1
36 3
5536
355
117
590
1 10
2 11
31
102
113
3 51
8 39
0
rrR
evas
c06
RR
of
reva
sc. a
fter
DE
S co
m-
pare
d to
BM
S, a
fter
6 m
o0,
491
0,33
70,
716
Res
ulta
t av
met
a-an
alys
e36
355
35 4
5337
675
1 10
2 11
31
050
513
1 18
2 12
6
rrR
evas
c12
RR
of
reva
sc. a
fter
DE
S co
m-
pare
d to
BM
S, a
fter
12
mo
0,36
90,
254
0,38
1 (0
,537
)R
esul
tat a
v m
eta-
anal
yse
36 3
5535
110
36 4
891
102
113
1 08
6 59
51
103
743
rrR
evas
c18
RR
of
reva
sc. a
fter
DE
S co
m-
pare
d to
BM
S, a
fter
18
mo
0,33
0,32
(0,
22)
0,53
Res
ulta
t av
met
a-an
alys
e36
355
35 3
5462
686
1 10
2 11
31
070
343
1 97
8 91
1
rrR
evas
c24
RR
of
reva
sc a
fter
DE
S co
m-
pare
d to
BM
S, a
fter
24
mo
0,30
50,
217
0,42
9R
esul
tat a
v m
eta-
anal
yse
36 3
5535
992
36 8
801
102
113
1 10
2 11
31
102
113
Smr
Stan
dard
iser
t mor
talit
etsr
ate
ette
r PC
I2
13
Bas
ed o
n Se
lmer
et.a
l.36
355
36 3
0036
412
1 10
2 11
31
058
927
1 14
8 87
3
wD
RG
107
DR
G w
eigh
t for
CA
BG
(b
ypas
s)3,
773,
024,
52Pr
islis
te I
SF 2
003
36 3
5533
541
39 1
701
102
113
1 01
8 00
01
186
227
wD
RG
112
DR
G w
eigh
t 112
1,36
1,09
1,63
Pris
liste
ISF
200
3 36
355
30 6
5842
053
1 10
2 11
393
1 85
91
272
368
wD
RG
123
DR
G w
eigh
t for
dea
th a
fter
MI
0,34
0,27
0,41
Pris
liste
ISF
200
336
355
36 3
5536
355
1 10
2 11
31
102
113
1 10
2 11
3
wD
RG
124
Wei
ght f
or a
dditi
onal
ang
io0,
840,
671
Bas
ed o
n IS
F 20
0336
355
36 1
5536
568
1 10
2 11
31
096
132
1 10
8 46
9
wD
RG
125
Wei
ght f
or a
dditi
onal
ang
io0,
450,
360,
54B
ased
on
ISF
2003
36 3
5536
130
36 5
811
102
113
1 09
5 38
41
108
843
Unn
gåtte
rev
asku
lari
seri
nger
Vun
ne le
veår
Nam
eD
escr
iptio
nV
alue
Low
Hig
hC
omm
ent
CE
low
high
CE
low
hi
gh
pCab
gOpM
ort
Proc
edur
e m
orta
lity
rela
ted
to
CA
BG
00
0,03
636
Res
ult f
rom
met
aana
lysi
s in
N
ICE
-rep
ort
36 3
5536
355
36 3
971
102
113
684
435
2 90
1 33
4
pDes
Cab
gPr
opor
tion
of C
AB
G in
terv
en-
tions
aft
er P
CI
with
DE
S0,
151
0,11
40,
187
Res
ulta
t av
met
a-an
alys
e (l
ik p
Bm
sCab
g)36
355
35 1
2537
528
1 10
2 11
399
3 60
91
221
674
pPci
OpM
ort
Proc
edur
e m
orta
lity
rela
ted
to
PCI
00
0,00
473
Take
n fr
om m
etaa
naly
sis
inN
ice-
repo
rt36
355
36 3
5536
425
1 10
2 11
376
8 31
01
967
678
pRev
asc0
6Pr
obab
ility
of
reva
sc.a
fter
6
mon
ths
0,07
90,
057
0,10
1R
esul
t fro
m m
eta-
anal
ysis
36 3
5535
476
37 2
381
102
113
1 05
4 56
61
151
822
pRev
asc1
2Pr
obab
ility
of
reva
sc. a
fter
1
year
0,16
0,14
10,
165
Res
ult f
rom
met
a-an
alys
is36
355
36 1
3737
203
1 10
2 11
31
099
441
1 11
2 31
7
pRev
asc1
8Pr
obab
ility
of
reva
sc.a
fter
18
mon
ths
0,18
50,
179
0,20
3In
terp
olat
ion
of r
esul
ts f
rom
ot
her
poin
ts in
tim
e36
355
32 7
5937
543
1 10
2 11
390
8 98
51
174
144
pRev
asc2
4Pr
obab
ility
of
reva
sc.a
fter
2
year
s0,
203
0,18
50,
245
Res
ult f
rom
met
a-an
alys
is36
355
30 4
2539
669
1 10
2 11
31
102
113
1 10
2 11
3
rrB
raky
Int
RR
of
Bra
chyt
hera
py c
ompa
red
to o
nly
PCI
0,58
20,
423
0,8
Res
ulta
t av
met
a-an
alys
e (8
-12m
nd)
36 3
5536
355
36 3
551
102
113
1 10
2 11
31
102
113
rrD
esIn
tR
R o
f in
terv
entio
n w
ith D
ES
com
pare
d to
BM
S0,
857
0,17
84,
128
Res
ulta
t av
met
a-an
alys
e (3
0 da
ys)
36 3
5536
087
37 6
541
102
113
1 09
3 86
21
142
116
rrL
esio
nR
R f
or p
atie
nts
with
dif
fere
nt
lesi
on le
ngth
10,
51,
5A
sum
ed to
var
y w
ith u
p to
50%
36
355
9 35
711
7 59
01
102
113
296
380
3 51
8 39
0
rrL
esio
n(k
un B
MS
og
brak
y)
RR
for
pat
ient
s w
ith d
iffe
rent
le
sion
leng
th1
0,5
1,5
Asu
med
to v
ary
with
up
to 5
0%
36 3
551
338
283
164
1 10
2 11
355
308
9 01
2 25
7
rrR
eal
Ass
umed
RR
of
reva
sc.in
rea
l lif
e1
0,5
1A
sum
ed to
var
y be
twee
n 0,
5 an
d 1
36 3
5536
355
117
590
1 10
2 11
31
102
113
3 51
8 39
0
rrR
evas
c06
RR
of
reva
sc. a
fter
DE
S co
m-
pare
d to
BM
S, a
fter
6 m
o0,
491
0,33
70,
716
Res
ulta
t av
met
a-an
alys
e36
355
35 4
5337
675
1 10
2 11
31
050
513
1 18
2 12
6
rrR
evas
c12
RR
of
reva
sc. a
fter
DE
S co
m-
pare
d to
BM
S, a
fter
12
mo
0,36
90,
254
0,38
1 (0
,537
)R
esul
tat a
v m
eta-
anal
yse
36 3
5535
110
36 4
891
102
113
1 08
6 59
51
103
743
rrR
evas
c18
RR
of
reva
sc. a
fter
DE
S co
m-
pare
d to
BM
S, a
fter
18
mo
0,33
0,32
(0,
22)
0,53
Res
ulta
t av
met
a-an
alys
e36
355
35 3
5462
686
1 10
2 11
31
070
343
1 97
8 91
1
rrR
evas
c24
RR
of
reva
sc a
fter
DE
S co
m-
pare
d to
BM
S, a
fter
24
mo
0,30
50,
217
0,42
9R
esul
tat a
v m
eta-
anal
yse
36 3
5535
992
36 8
801
102
113
1 10
2 11
31
102
113
Smr
Stan
dard
iser
t mor
talit
etsr
ate
ette
r PC
I2
13
Bas
ed o
n Se
lmer
et.a
l.36
355
36 3
0036
412
1 10
2 11
31
058
927
1 14
8 87
3
wD
RG
107
DR
G w
eigh
t for
CA
BG
(b
ypas
s)3,
773,
024,
52Pr
islis
te I
SF 2
003
36 3
5533
541
39 1
701
102
113
1 01
8 00
01
186
227
wD
RG
112
DR
G w
eigh
t 112
1,36
1,09
1,63
Pris
liste
ISF
200
3 36
355
30 6
5842
053
1 10
2 11
393
1 85
91
272
368
wD
RG
123
DR
G w
eigh
t for
dea
th a
fter
MI
0,34
0,27
0,41
Pris
liste
ISF
200
336
355
36 3
5536
355
1 10
2 11
31
102
113
1 10
2 11
3
wD
RG
124
Wei
ght f
or a
dditi
onal
ang
io0,
840,
671
Bas
ed o
n IS
F 20
0336
355
36 1
5536
568
1 10
2 11
31
096
132
1 10
8 46
9
wD
RG
125
Wei
ght f
or a
dditi
onal
ang
io0,
450,
360,
54B
ased
on
ISF
2003
36 3
5536
130
36 5
811
102
113
1 09
5 38
41
108
843
91
Ved
legg
4: E
vide
nsta
belle
r
Gam
ma-o
ne
tria
l:L
ocal
ized
intr
acor
onar
yga
mm
a-ra
diat
ion
ther
apy
to in
hibi
t the
recu
rren
ce o
f re
sten
osis
aft
er s
tent
ing
(11)
Res
ult
s:
Gam
ma
Plac
ebo
n= 1
31 (
%)
n= 1
21 (
%)
p
MA
CE
30d
2.3
3.3
0.26
MA
CE
9 m
onth
s28
440.
02D
eath
9 m
onth
s3.
10.
80.
17M
I 9
mon
ths
9.9
4.1
0.09
TV
R*
9 m
onth
s31
460.
01L
ate
thro
mbo
sis
5.3
0.8
0.07
Bin
ary
rest
enos
is36
57M
ean
diam
eter
sten
osis
4653
Stu
dy
des
ign
: M
ultic
ente
rra
ndom
ised
pla
cebo
-con
trol
led
tria
l. D
ecem
ber
1997
-Jul
y 19
98
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
with
angi
naor
sig
ns o
f m
yoca
rdia
lis
chem
ia d
ue to
in-s
tent
rest
enos
is(>
60%
of
lum
inal
diam
eter
), le
sion
<45
mm
inna
tive
coro
nary
art
ery
2.75
-4.0
mm
in d
i am
eter
Excl
usi
on
cri
teri
a:
MI
<72
hrs
.,to
tal v
esse
locc
lusi
on
Po
pu
lati
on
: 25
2pa
tient
sG
amm
avs
pla
cebo
:D
iabe
tes:
31 -
31%
Pre
viou
sM
I: 5
3 -
47%
U
nsta
ble
angi
na: 5
5 -
52%
Ves
seld
iam
eter
: 2.7
- 2
.7 m
edm
er
En
dp
oin
ts:
MA
CE
,dea
th, M
I,T
VR
, thr
ombo
sis,
bin
ary
sten
osis
,M
DS
Fo
llo
w u
p:
6 m
onth
sfo
ran
giog
raph
y, 9
mon
ths
for
clin
ical
eve
nts
Inte
rven
tio
n:
PCI
with
ballo
on d
ilatio
n (>
12
atm
),ro
tatio
nal a
ther
ecto
my,
exi
mer
lase
r, o
rad
ditio
nal s
tent
ing
Ga
mm
a (
n=
13
1):
Ir-
192
(Bes
tIn
dust
ries
), r
ibbo
n le
ngth
23-5
5m
m (
>4
mm
out
side
lesi
on).
D
ose:
8-3
0Gy
Pla
ceb
o (
n=
121
): id
entic
alno
n-ra
dioa
ctiv
e se
eds
Rib
bon
loca
tion
ver
ifie
d by
angi
ogra
phy
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: 325
mg/
day
inde
fini
tely
Tic
lopi
dine
or
clop
idog
rel:
8
wee
ks
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s: 9
0%po
wer
at5
% s
igni
fica
nce
leve
lto
fin
d a
diff
eren
ce in
pri
mar
yen
dpoi
nt w
ith 2
50 p
atie
nts
incl
uded
.
*no
tspe
cifi
edif
TV
R w
as a
ngio
grap
hic
or c
linic
ally
driv
en
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: p
roce
dure
no
t giv
enB
lindi
ng: I
nter
vent
ion
and
asse
ssm
ent w
as
blin
ded
(exc
eptf
orra
diat
ion
phys
icis
t)A
naly
sis:
IT
T
Ran
dom
isat
ion
stra
tifie
d ac
cord
ing
to
clin
ical
cen
ter
and
leng
th o
f ta
rget
lesi
on(>
or
30m
m)
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1+(+
)
Con
clu
sion
s:T
hebr
achy
ther
apy
wit
h ga
mm
a ra
diat
ion
redu
ced
rest
enos
is r
ate
and
TV
R. T
he in
crea
sed
rate
of
MI,
late
thro
mbu
s an
d de
ath
may
be
rela
ted
to u
seof
new
ste
nts
and
the
shor
t tre
atm
ent w
ith ti
clop
idin
e/cl
opid
ogre
l
92
Gam
ma-o
ne
sub
stu
dy:
Eff
ect o
f in
trac
oron
ary
-rad
iatio
n th
erap
y on
in-s
tent
rest
enos
is (
19)
Res
ult
s: I
VU
S f
indi
ngs
afte
r8
mon
ths
Gam
ma
n=37
Pla
cebo
n=33
p
Min
imum
lum
inal
area
(m
m2 )
3.2
2.0
<0.
004
Vol
ume
of in
tima
hype
rpla
sia
of s
tent
(mm
3 )
5881
<0.
03
Vol
ume
of s
tent
lum
en (
mm
3 )15
712
80.
12
Stu
dy
des
ign
: Su
bstu
dy o
f th
ega
mm
a-on
e tr
ial,
IVU
S fi
ndin
gs
Po
pu
lati
on
: 70
of
139
pati
ents
enr
olle
d at
4of
the
12 c
ente
rs in
the
Gam
ma
1 st
udy.
En
dp
oin
t:In
trav
ascu
lar
ultr
asou
nd a
fter
8m
onth
s
Fo
llo
w u
p:
8 m
onth
s
Inte
rven
tio
n:
As
desc
ribe
d by
Leo
n et
al
Gam
ma
radi
atio
n w
ith I
r-19
2
Gam
ma:
n=
37P
lace
bo: n
=33
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: 325
mg/
day
inde
fini
tely
Tic
lopi
dine
or
clop
idog
rel:
8 w
eeks
Co
mm
ents
:W
ell d
escr
ibed
IV
US
stud
y
Cri
teri
a fo
rpa
tient
sele
ctio
n no
t giv
en,
but p
atie
nts
com
para
ble
to th
ew
hole
coh
ort f
orba
selin
e pa
tient
and
lesi
on c
hara
cter
istic
s,in
clud
ing
diab
etes
and
diff
use
orpr
olif
erat
ive
in-s
tent
res
teno
sis
Lev
el o
f ev
iden
ce:
2+(+
)C
on
clu
sion
s:St
udy
show
edle
ss in
tima
hype
rpla
sia,
larg
er lu
min
al v
olum
e of
ste
nt a
nd la
rger
min
imum
lum
inal
are
a in
patie
nts
trea
ted
with
br
achy
ther
apy
usin
g ga
mm
air
radi
atio
n.
93
Gam
ma-o
ne
sub
stu
dy:
Eff
ect o
f ca
thet
er-b
ased
irid
ium
-192
gam
ma
brac
hyth
erap
yon
the
adde
dri
skof
res
teno
sis
from
dia
bete
s m
ellit
us a
fter
in
terv
entio
n fo
r in
-ste
nt r
este
nosi
s(2
0)R
esu
lts:
Clin
ical
(9
mon
ths)
and
angi
ogra
phic
al (
6 m
onth
s)D
iabe
tic
p*G
amm
a
Pla
cebo
Non
-dia
beti
cG
amm
a
Pla
cebo
MA
CE
1747
0.00
722
21D
eath
23
1.0
20
MI
78
1.0
115
TL
R12
450.
002
1918
Bin
ary
sten
osis
3676
0.00
731
47
Stu
dy
des
ign
: Su
bstu
dyof
the
gam
ma-
one
tria
l co
mpa
ring
res
ults
for
diab
etic
with
non
diab
etic
pat
ient
s
Po
pu
lati
on
:79
with
dia
bete
s17
3 no
n-di
abet
icpa
tient
s
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
MA
CE
afte
r 9
mon
ths
Sec
on
da
ry e
nd
po
int:
bina
ry r
este
nosi
s at
6
mon
ths,
MI
orac
ute
thro
mbo
sis
with
in30
days
,TV
R w
ithin
9m
onth
s
Fo
llo
w u
p:
6 m
onth
sfo
ran
giog
raph
y, 9
mon
ths
for
clin
ical
eve
nts
Inte
rven
tio
n:
asde
scri
bed
byL
eon
et a
l
Gam
ma
radi
atio
n w
ith
Ir-1
92
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: 325
mg/
day
inde
fini
tely
Tic
lopi
dine
or
clop
idog
rel:
8 w
eeks
Gam
ma
(n=
131)
:31%
diab
etes
Plac
ebo:
(n=
122)
: 31%
diab
etes
* St
atis
tical
com
pari
son
of g
amm
a vs
pla
cebo
for
the
grou
p of
dia
betic
patie
nts
No
diff
eren
ce b
etw
een
gam
ma
and
plac
ebo
for
the
grou
p of
non-
diab
etic
pat
ient
s
Co
mm
ents
:B
asel
ine
dem
ogra
phic
and
clin
ical
dat
a w
ere
com
para
ble
for
diab
etic
and
non
-di
abet
ic p
atie
nts
Thi
s st
udy
com
pare
dT
LR
whi
le th
eG
amm
a 1
pape
rpr
esen
ted
TV
R,
resu
lting
in lo
wer
va
lues
for
MA
CE
Lev
el o
f ev
iden
ce:
2+(+
)
Con
clu
sion
s:Su
bstu
dy in
dica
ted
bette
r cl
inic
al e
ffec
t for
pat
ient
s w
ithdi
abet
esco
mpa
red
with
non
-dia
betic
patie
nts
for
the
para
met
ers
TL
R a
nd
bina
ry r
este
nosi
s.
94
SC
RIP
PS
tri
al:
Cat
hete
r-ba
sed
radi
othe
rapy
to in
hibi
t res
teno
sis
afte
r co
rona
ry s
tent
ing.
Tei
rste
in e
t el.
1997
(10
), T
eirs
tein
et a
l. 19
98 (
25),
Tei
rste
in e
t al.
1999
(28)
, Mal
hotr
a et
al.
2000
(23)
, Tei
rste
in e
t al.
2001
(26)
, Gri
se e
t al.
2002
(21)
, Lan
sky
et a
l. 19
99(2
2), T
eirs
tein
et a
l. 20
00(2
7).
Res
ult
s
Gam
ma
Plac
ebo
n=26
(%
)n=
29 (
%)
p
MA
CE
1YM
AC
E3Y
MA
CE
5Y
15 39 54
48 66 72
0.01
0.05
0.15
Dea
th1Y
Dea
th3Y
Dea
th5Y
0 12 19
3 10 31
ns ns nsM
I 1Y
MI
3YM
I 5Y
4 4 4
0 10 10
ns ns nsT
LR
1Y
T
VR
3Y
T
VR
5Y
12 31 39
45 59 59
0.01
<0.
010.
13B
inar
y re
sten
osis
6M
Bin
ary
rest
enos
is 3
Y17 33
54 640.
01<
0.00
5L
ate
thro
mbo
sis
Not
giv
enN
ot g
iven
Lat
e lo
ss6M
0.38
mm
1.03
mm
Stu
dy
des
ign
: R
ando
mis
edpl
aceb
oco
ntro
lled
tria
l. M
arch
-Dec
embe
r19
95
Incl
usi
on
cri
teri
a: P
atie
nts
with
a
rest
enot
ic a
rter
y co
ntai
ning
a s
tent
or
cand
idat
e fo
r st
ent p
lace
men
t, ve
ssel
di
amet
er 3
-5 m
m, l
esio
n le
ngth
30m
mE
xcl
usi
on
cri
teri
a: E
mer
genc
y st
ent
impl
anta
tion
, thr
ombu
s in
targ
etle
sion
Stu
dy p
op
ula
tion
: 55
patie
nts
gam
ma
vs. p
lace
boA
ge: 7
0 –
69yr
s.D
iabe
tes:
27
– 41
%
Pre
viou
sM
I: 3
8 –
34%
Uns
tabl
e an
gina
: 42
– 55
%S
VG
:23
– 3%
ISR
: 62
– 62
%L
esio
n le
ngth
:12.
9 –
11.9
mm
Ves
seld
iam
eter
: 2.9
– 2
.8 m
m
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
late
lum
inal
loss
at 6
mon
ths
Sec
on
da
ry e
nd
po
ints
: bin
ary
rest
enos
is, d
eath
,MI,
reva
scul
aris
atio
n of
targ
et v
esse
l,IV
US
at6
mon
ths
Fo
llo
w u
p:
6 m
onth
san
d 3
yrs.
for
angi
ogra
phy,
1+
6 m
onth
s,1+
2+3+
5yr
s. f
or c
linic
al e
vent
s
Inte
rven
tio
n:
PCI
with
ballo
on d
ilatio
n (>
18
atm
). A
dditi
onal
ste
ntin
gfr
eque
nt
Gam
ma
(n=
26):
irid
ium
-192
rib
bons
(Bes
t ind
ustr
ies)
. Rib
bon
leng
th 1
9-35
mm
, see
dsi
ze 3
mm
sep
arat
edby
1mm
spa
ce.
Dos
e: 8
Gy
tofa
rthe
stta
rget
and
30
Gy
tone
ares
t tar
get
Pla
ceb
o (
n=
29):
iden
tical
non
-rad
ioac
tive
seed
s
Rib
bon
loca
tion
veri
fied
by a
ngio
grap
hy
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
:32
5 m
g/da
yin
defi
nite
lyT
iclo
pidi
ne: t
wo
wee
ksw
hen
rest
ente
d
TV
R w
as g
iven
for
3 a
nd5
year
s da
ta, r
esul
ting
inhi
gher
valu
es th
an th
e T
LR
pres
ente
d at
one
year
.
MA
CE
5Y
incl
udes
TV
R in
stea
dof
TL
R a
sfo
r th
e 1
and
3 ye
ars
data
.
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: r
ando
mby
cod
eB
lindi
ng: I
nter
vent
ion
and
outc
ome
asse
ssm
ent b
lind
ed(e
xcep
t for
rad
iati
onph
ysic
ist)
ITT
ana
lysi
s
Stu
dy a
ppro
ved
for
incl
usio
n of
100
patie
nts,
but
term
inat
ed e
arly
due
to s
igni
fica
ntdi
ffer
ence
in p
rim
ary
endp
oint
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1+
Con
clu
sion
s:T
hebr
achy
ther
apy
wit
h ga
mm
a ra
diat
ion
redu
ced
rest
enos
is r
ate
and
TV
R. T
he r
esul
tsw
ere
dura
ble
afte
r3
and
5 ye
ars,
but s
ome
catc
h-up
for
the
gam
ma
grou
p af
ter
3 an
d 5
year
s.N
o pe
rfor
atio
n, a
neur
ysm
s or
pse
udoa
neur
ysm
s at
3 y
ears
95
SC
RIP
PS
su
bst
ud
y:
A s
ubgr
oup
anal
ysis
of
the
SCR
IPPS
coro
nary
radi
atio
n to
inhi
bit p
rolif
erat
ion
post
sten
ting
tria
l.T
eirs
tein
et a
l. 19
98 (
24)
Res
ult
s:L
ate
lu
min
al
loss
aft
er 6
mon
ths
Gam
ma
n=24
(m
m)
Plac
ebo
n=28
(m
m)
p
Dia
betic
Non
dia
beti
c0.
190.
461.
121.
030.
006
0.17
No
prev
ious
ste
ntIn
-ste
nt r
este
nosi
s1.
020.
170.
891.
170.
630.
001
1 pr
evio
us P
TC
A>
1 p
rev.
PT
CA
0.51
0.20
1.03
1.08
0.18
0.02
1<
15
mm
leng
th15
-30
mm
leng
ht0.
540.
301.
310.
870.
100.
15V
ein
graf
t N
ativ
e ve
ssel
0.88
0.22
1.23
1.00
0.61
0.00
7D
iam
eter
3.0
mm
Dia
met
er <
3.0
mm
1.
000.
071.
280.
990.
910.
001
Min
imum
dos
e <
8G
yM
inim
um d
ose
> 8
Gy
0.92
0.06
0.45
1.24
0.41
<0.
0001
Stu
dy d
esig
n: S
ubgr
oup
anal
ysis
of
rand
omis
edpl
aceb
o co
ntro
lled
tria
l.M
arch
-Dec
embe
r 19
95
Stu
dy p
op
ula
tion
: 52
patie
nts
Incl
usio
n an
d ex
clus
ion
as
desc
ribe
d fo
r SC
RIP
PS
6 p
resp
ecif
ied
su
bgro
up
s:le
ngth
<15
mm
vs.
15-3
0m
mve
ssel
diam
eter
<3
mm
vs.
3
mm
in-s
tent
res
teno
sis
no p
revi
ous
sten
tve
in g
raft
na
tive
lesi
onoc
clus
ion
Oth
er s
ubgr
oups
retr
ospe
ctiv
ely
asse
ssed
:di
abet
ic v
s. n
on d
iabe
ticpa
tient
s
En
dp
oin
ts: L
ate
lum
inal
loss
by a
ngio
grap
hy
Fo
llo
w u
p:
Ang
iogr
aphy
at 6
m
onth
s
Inte
rven
tio
n:
As
desc
ribe
dfo
rS
CR
IPP
S
Gam
ma
radi
atio
n w
ith I
r-19
2G
amm
a: n
=24
Pla
cebo
: n=
28
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
:32
5 m
g/da
y in
defi
nite
lyT
iclo
pidi
ne: t
wo
wee
ks w
hen
rest
ente
d
Sta
tist
ics:
Com
pari
son
of p
val
ues
give
nar
e fr
om M
an-W
hitn
ey U
test
.A
2 fa
ctor
AN
OV
Aw
aspr
esen
ted
for
with
in g
roup
s.
The
2 f
acto
r A
NO
VA
was
sig n
i fic
ant f
orth
egr
oup
nopr
evio
usst
entv
s. in
-ste
nt r
este
nosi
s (p
=0.
035)
, with
bet
ter
resu
lts
for
the
in-s
tent
res
teno
sis,
and
the
grou
p m
inim
umra
diat
ion
dose
, with
bet
ter
resu
ltsfo
rth
e hi
gher
dose
.
Co
mm
ents
:T
he to
tal n
umbe
rof
patie
nts
was
sm
all f
orth
is s
ubgr
oup
anal
ysis
Lev
el o
f ev
iden
ce:
2+
Con
clu
sion
s:B
rach
ythe
rapy
was
eff
ecti
ve f
or m
ost l
esio
ns a
ndpa
tien
ts a
s pr
evio
usly
dem
onst
rate
d. T
his
stud
ypo
inte
dou
t the
impo
rtan
ce o
fhi
ghra
diat
ion
dose
to th
e w
hole
trea
ted
area
.
96
WR
IST
:In
trac
oron
ary
-rad
iati
on th
erap
y af
ter
angi
opla
sty
inhi
bits
recu
rren
ce in
pati
ents
wit
h in
-ste
nt r
este
nosi
s.(1
3,30
, 32)
Res
ult
s:
Gam
ma
Plac
ebo
n=65
(%
)n=
65 (
%)
p
MA
CE
6M 1Y 3Y 5Y
29 35 39 46
68 68 65 69
<0.
001
<0.
001
0.00
30.
008
Dea
th6M 1Y 3Y 5Y
4.6
6.2
11 15
6.2
6.2
9 15
ns ns ns nsM
I6M 1Y 3Y 5Y
9.2
9.2
20 19
7.7
9.2
14 18
ns ns ns
TV
R6M 1Y 3Y 5Y
26 34 43 48
68 68 69 72
<0.
001
<0.
001
0.00
30.
002
Lat
e th
rom
bosi
s 6
M 1Y 3Y 5Y
7.6
9.2
12 12
3.5
3.5
6 6
ns ns 0.09
0.09
Bin
ary
sten
osis
2260
0.00
01M
ean
diam
eter
sten
osis
3057
Lat
e lo
ss0.
61 m
m2
1.97
mm
20.
0004
Stu
dy
des
ign
: R
ando
mis
edpl
aceb
oco
ntro
lled
tria
l, W
ashi
ngto
nH
ospi
tal C
ente
r. F
ebru
ary
1997
-Ja
nuar
y 19
98
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Sym
ptom
sof
angi
na, i
n-st
ent r
este
nosi
s,ve
ssel
diam
eter
3-5
.0m
m, l
esio
n le
ngth
<47
mm
, age
30-
80 y
rs.
Excl
usi
on
cri
teri
a:
MI
<72
hrs.
,th
rom
bus,
mul
tipl
e le
sion
s in
sam
eve
ssel
Po
pu
lati
on
:13
0 pa
tient
sG
amm
a vs
. pla
cebo
Age
: 63
– 62
yrs
Dia
bete
s: 3
9 –
45%
Pr
evio
us M
I: 4
5%U
nsta
ble
angi
na: 8
2 –
68%
Les
ion
leng
th:2
8.8
- 26
.7 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 2.7
mm
Pri
mary
ou
tco
mes
: Com
posi
teou
tcom
e of
dea
th, M
I an
dre
peat
targ
et le
sion
reva
scul
aris
atio
n at
6m
onth
s
Sec
on
da
ry o
utc
om
es:
Ang
iogr
aphi
c la
te lo
ss a
nd d
iam
eter
sten
osis
. IV
US
Fo
llo
w u
p: 6
mon
ths
for
angi
ogra
phy
and
IVU
S,
1+3+
6+12
+24
+36
+48
+60
mon
ths
for
clin
ical
eve
nts
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
with
bal
loon
(9-
12%
),ro
tatio
nal a
ther
ecto
my
(45-
48%
), la
ser
angi
opla
sty
(35-
34%
), a
dditi
onal
ste
nts
(40-
31%
).
Gam
ma
(n=
65):
irid
ium
-19
2ri
bbon
s (B
est M
edic
alin
tern
atio
nal)
. Rib
bon
leng
th 1
9, 3
6or
51 m
m.
Irra
diat
ion
leng
th <
55 m
m(4
mm
out
side
lesi
on).
Dos
e: 1
5Gy
at 2
mm
for
3-
4 m
m v
esse
l, 2.
4 m
m f
or
>4
mm
ves
sel.
Pla
ceb
o (
n=
65):
dum
my
seed
s
Rib
bon
loca
tion
veri
fied
by a
ngio
grap
hy
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: Yes
Tic
lopi
dine
: 30
days
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:13
0pa
tien
ts in
clud
ed to
have
80%
pow
er a
nd95
%si
gnif
ican
ce le
vel t
ode
mon
stra
te a
50%
redu
ctio
n in
com
posi
teen
dpoi
ntD
ata
anal
ysed
by I
TT
MA
CE
: onl
yQ
-wav
e M
I in
clud
ed
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n:C
ompu
ter
and
tele
phon
eba
sed
trea
tmen
t all
ocat
ion
Blin
ding
: pat
ient
and
outc
ome
asse
ssm
ent
blin
ded
Ana
lysi
s: C
linic
al d
ata
by I
TT
, ang
iogr
aphy
on 9
1% o
f in
clud
edpa
tient
s
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1++
Con
clu
sion
s:T
hebr
achy
ther
apy
wit
h ga
mm
a ra
diat
ion
redu
ced
rest
enos
is, T
VR
and
MA
CE
.Fol
low
-up
afte
r 2
and
3ye
ars
show
ed s
ome
catc
h-up
in
the
gam
ma
grou
p,bu
t the
re w
as s
till b
enef
itfr
om th
e tr
eatm
ent a
fter
3 a
nd5
year
s.
97
WR
IST
su
bst
ud
y:
Edg
est
enos
is a
ndge
ogra
phic
al m
iss
foll
owin
g in
trac
oron
ary
gam
ma
radi
atio
n th
erap
y fo
r in
-ste
nt r
este
nosi
s(2
9)
Res
ult
s:R
este
nosi
s at
the
edge
sre
late
d to
geog
raph
ical
mis
s(G
M)
or n
ot.
Gam
ma
n=42
p
Plac
ebo
n=44
pB
inar
y st
enos
is (
%)
GM
- G
M+
4 210.
035
4 7ns
ML
D (
mm
)G
M-
GM
+1.
961.
60<
0.00
31.
971.
89ns
Stu
dy
des
ign
:Su
bgro
up a
naly
sis
of86
of
130
patie
nts
from
the
orig
inal
WR
IST
tria
l, 42
fro
mIR
-192
gro
upan
d 44
fro
m p
lace
bo g
roup
.
Incl
usi
on
cri
teri
a:
As
for
WR
IST
,na
tive
coro
nary
art
erie
s, in
-ste
ntre
sten
osis
, al
l pat
ient
s fr
omW
rist
wit
h an
giog
raph
y at
fol
low
up
Excl
usi
on
cri
teri
a:
Eig
ht o
stia
lle
sion
sof
the
righ
t cor
onar
y ar
tery
wer
e ex
clud
edfo
r an
alys
is o
f th
epr
oxim
al e
nd
En
dp
oin
t:E
dge
rest
enos
is r
elat
edto
geo
grap
hica
lmis
s.
Edg
e re
sten
osis
was
def
ined
as
diam
eter
ste
nosi
s 50
% o
ccur
ring
5 m
m p
roxi
mal
or
dist
al to
the
last
seed
of
the
radi
atio
nso
urce
.
Geo
grap
hica
l mis
sw
as d
efin
eded
ge s
ubje
ct to
inju
ry,b
utno
tco
vere
d by
radi
atio
n
Foll
ow
up
: A
ngio
grap
hy a
t 6
mon
ths
Inte
rven
tio
n:
As
desc
ribe
d fo
rW
RIS
T
Ga
mm
a r
ad
iati
on
: n
=42
, usi
ng I
r-19
2 ri
bbon
s.
Pla
ceb
o:
n =
44,
usin
gdu
mm
y se
eds
Geo
grap
hica
l mis
s (G
M)
docu
men
ted
in 5
6 of
164
edge
s(3
4%)
Co
mm
ents
:R
esul
ts o
nly
refe
r to
edge
ste
nosi
s,st
enos
isw
ithin
trea
tmen
tre
gion
are
om
itte
dfr
om th
is a
naly
sis
Lev
el o
f ev
iden
ce:
2++
Con
clu
sion
s:E
dge
rest
enos
is f
ollo
win
g in
trac
oron
ary
gam
ma
radi
atio
ntr
eatm
ent o
f in
-ste
ntre
sten
osis
was
rel
ated
toge
ogra
phic
al m
iss,
ie. b
allo
ontr
eate
d se
gmen
t not
cov
ered
by r
adia
tion
o r c
over
edby
low
dose
rad
iati
on.
98
WR
IST
su
bst
ud
y:
Safe
ty o
f in
trac
oron
ary
-rad
iati
onon
unin
jure
d re
fere
nce
segm
ents
dur
ing
the
firs
t 6 m
onth
s af
ter
trea
tmen
t of
in-s
tent
rest
enos
is(7
9)R
esu
lts:
IV
US
fin
ding
s of
unin
jure
d ra
diat
edpr
oxim
alse
gmen
tA
cute
6m
onth
sp
Ext
erna
l ela
stic
al m
embr
ane
area
(m
m2 )
Lum
en a
rea
(mm
2 )
Pla
que
and
med
ia a
rea
(mm
2 )
17 7.7
9.6
18 7.4
10
0.01
ns 0.02
Stu
dy
des
ign
: Su
bstu
dy o
f th
eW
RIS
T tr
ial f
or e
ffec
tsof
brac
hyth
erap
y on
unin
jure
dve
ssel
, Was
hing
ton
Hos
pita
lC
ente
r
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
enro
lled
at th
eW
HC
for
in-s
tent
rest
enos
is, r
adia
tion
or
dum
my
seed
ext
ende
d>
10 m
m p
roxi
mal
and
dist
al to
the
in-s
tent
rest
enos
is le
sion
and
>5
mm
long
unin
jure
d se
gmen
t
En
dp
oin
t: I
VU
S an
alys
is
Fo
llo
w u
p:
IVU
Sat
6 m
onth
s
Inte
rven
tio
n:
As
desc
ribe
d fo
r th
e W
RIS
Tst
udy
Ga
mm
a r
ad
iati
on
: n
=19
usi
ng I
r-19
2ri
bbon
s.
Pla
ceb
o: n
= 1
9,us
ing
dum
my
seed
s
The
sam
e fi
ndin
gs w
ere
seen
in th
e di
stal
ref
eren
ce a
rea.
Co
mm
ents
:U
ninj
ured
seg
men
tw
as d
efin
edan
giog
raph
ical
ly. T
he
IVU
S d
emon
stra
ted
plaq
ues
also
in th
e un
inju
red
segm
ents
.
Lev
el o
f ev
iden
ce:
2++
Con
clu
sion
s:T
here
was
no
evid
ence
of d
elet
erio
us e
ffec
ts o
f ga
mm
a ra
diat
ion
on n
orm
al u
ninj
ured
seg
men
ts a
fter
6m
onth
s,bu
t som
e po
siti
vere
mod
elli
ng.
99
SV
G -
WR
IST
Intr
avas
cula
rga
mm
a ra
diat
ion
for
in-s
tent
res
teno
sis
in s
aphe
nous
-vei
nby
pass
gra
fts
(9)
Res
ult
s:
Gam
ma
n=60
(%
)P
lace
bon=
60 (
%)
p
MA
CE
12M
3263
0.00
1
Dea
th12
M7
7ns
MI
12M
1215
na
TV
R12
M28
62<
0.00
1
Occ
lusi
on12
M2
8ns
Bin
ary
sten
osis
6M21
440.
005
Lat
e lo
ss
6M0.
30 m
m1.
23 m
m<
0.00
1
Stu
dy
des
ign
: R
ando
mis
edco
ntro
lled
tria
l, W
ashi
ngto
nH
ospi
tal C
ente
r. A
ugus
t 199
8-A
ugus
t 200
0
Incl
usi
on
cri
teri
a: A
ngin
ape
ctor
is, i
n-st
ent r
este
nosi
s of
sa
phen
ous
vein
gra
fts,
age
30-
80yr
s, v
esse
l dia
met
er3-
5.0
mm
,le
sion
leng
th <
47 m
m.
Excl
usi
on
cri
teri
a: A
MI
<72
hr
s., t
hrom
bus
Stu
dy p
op
ula
tion
: 12
0pa
tient
sG
amm
a vs
pla
cebo
Age
: 67
- 66
yrs.
Dia
bete
s: 4
5 -
35%
P
revi
ous
MI:
53
- 53
%
Les
ion
leng
th:1
7.6
- 14
.9 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 2.9
- 2
.9 m
m
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
Dea
th f
rom
card
iac
caus
es, Q
-wav
e M
I, T
VR
and
the
com
posi
te e
ndpo
into
fth
ese
Sec
on
da
ry e
nd
po
int:
Bin
ary
rest
enos
is a
ndlu
min
al lo
ss a
t 6m
onth
s
Fo
llo
w u
p: 6
mon
ths
for
angi
ogra
phy
(85%
in g
amm
aan
d89
% in
pla
cebo
grou
p),1
2m
onth
s fo
r cl
inic
al e
vent
s
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
with
bal
loon
(12
-18%
),ro
tatio
nal a
ther
ecto
my
(3-2
%),
lase
r an
giop
last
y (5
5-52
%),
addi
tion
al s
tent
s (5
0%).
Ga
mm
a (
n=
60
):ir
idiu
m-1
92 r
ibbo
ns (
Bes
t M
edic
al in
tern
atio
nal)
..D
ose:
2.4
-4.0
mm
ves
sels
: 14-
15 G
y at
a d
ista
nce
2 m
m f
rom
sour
ce, v
esse
ls >
4 m
m 1
8Gy.
R
ibbo
n le
ngth
: 23,
39,5
5 m
m,
trea
tmen
t >5
mm
out
side
lesi
on
Pla
ceb
o (
n=
60):
pla
cebo
see
ds
Ang
iogr
aphi
c ve
rifi
catio
n of
sour
ce p
lace
men
t
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
:Y
esT
iclo
pidi
ne o
r cl
opid
ogre
l: 3
0da
ys f
or71
% a
nd 6
mon
ths
for
29%
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:N
o po
wer
cal
cula
tions
pres
ente
d
Gam
ma
vs p
lace
bo:
OR
for
MA
CE
: 0.
27(0
.13-
1.57
)p<
0.00
1
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: r
ando
mco
mpu
ter
gene
rate
dB
lindi
ng: p
atie
nt,
inte
rven
tioni
sts,
clin
ical
eve
nts
com
mitt
ee,
Ana
lysi
s: I
TT
anal
ysis
for
clin
ical
data
, 85
%fo
llow
up f
or I
r-19
2gr
oup
and
89
% f
orpl
aceb
o gr
oup.
Lev
el o
f ev
iden
ce1+
+
Con
clu
sion
s:T
hega
mm
a th
erap
y sh
owed
low
rat
es o
f re
sten
osis
, TV
R a
nd M
AC
E c
ompa
red
topl
aceb
o.E
ffec
tson
sap
heno
us v
ein
bypa
ssgr
afts
wer
e si
mila
r to
the
effe
cts
onna
tive
vess
els.
100
Lon
g -
WR
IST
Intr
acor
onar
y ra
diat
ion
ther
apy
impr
oves
the
clin
ical
and
angi
ogra
phic
outc
omes
of
diff
use
in-s
tent
res
teno
tic
lesi
ons
(12)
Res
ult
s:
Gam
ma
Plac
ebo
n=60
(%
)n=
60 (
%)
P
MA
CE
in-
hosp
ital
12M
5.0
420 63
Dea
th
in-h
ospi
tal
12M
0 6.8
0 1.7
MI
in-
hosp
ital
12M
5.0
230 18
TL
R12
M39
62L
ate
thro
mbo
sis
1512
Bin
ary
sten
osis
6M34
67<
0.0
5L
ate
loss
6M
0.63
mm
0.91
mm
Stu
dy
des
ign
: R
ando
mis
edco
ntro
lled
tria
l, W
ashi
ngto
nH
ospi
tal C
ente
r. A
ugus
t 199
8-A
ugus
t 200
0
Incl
usi
on
cri
teri
a: a
ngio
grap
hic
lesi
on36
-80
mm
, art
ery
diam
eter
3-
5.0
mm
, age
30-
80 y
rs,
succ
essf
ul P
CI
Excl
usi
on
cri
teri
a:
AM
I <
72
hrs.
, thr
ombu
s
Stu
dy p
op
ula
tion
: 12
0pa
tient
sG
amm
a vs
pla
cebo
Age
: 61
- 63
yrs.
Dia
bete
s: 3
7 -
42%
P
revi
ous
MI:
58
- 60
%
Les
ion
leng
th:2
9 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 2.5
mm
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
late
th
rom
bosi
s an
d M
AC
E(d
eath
,M
I, T
LR
) at
12 m
onth
sS
eco
nd
ary
en
dp
oin
t: L
ate
tota
l oc
clus
ion
Fo
llo
w u
p: Q
CA
at b
asel
ine
and
4-6
mon
ths
Cli
nica
l fol
low
up
to 1
2 m
onth
s
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
with
bal
loon
, rot
atio
nal
athe
rect
omy
(67-
68%
),
lase
r an
giop
last
y (2
0-18
%),
add
ition
al s
tent
s(5
9-72
%)
Ga
mm
a (
n=
60
):ir
idiu
m-1
92 r
ibbo
ns (
Bes
t M
edic
al I
nter
natio
nal)
Dos
e: 1
5 G
y at
a d
ista
nce
2m
m f
rom
sou
rce
Rib
bon
leng
th: 2
3,39
,55
mm
, tre
atm
ent>
5 m
mou
tsid
e le
sion
Pla
ceb
o (
n=
60):
pla
cebo
se
eds
Ang
iogr
aphi
c ve
rifi
catio
nof
sou
rce
plac
emen
t
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
:Y
esT
iclo
pidi
ne o
r cl
opid
ogre
l:1
mon
th
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:N
o po
wer
cal
cula
tions
pres
ente
d
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: p
roce
dure
no
t giv
enB
lindi
ng: n
otde
scri
bed
Ana
lysi
s: I
TT
for
clin
ical
dat
a
Lev
el o
f ev
iden
ce1+
Con
clu
sion
s:T
hega
mm
a th
erap
y in
long
lesi
ons
show
edlo
wra
tes
of r
este
nosi
s, T
LR
and
MA
CE
com
pare
d to
pla
cebo
101
WR
IST
Plu
s: P
rolo
nged
ant
ipla
tele
t the
rapy
to p
reve
nt la
te th
rom
bosi
s af
ter
intr
acor
onar
y-r
adia
tion
in p
atie
nts
with
in-s
tent
rest
enos
is (
16)
Res
ult
s:O
utco
mes
aft
er6
mon
ths
(%)
Gam
ma
+6
mon
ths
clop
idog
rel
Gam
ma
+
n=12
0 (%
)
1 m
onth
clop
idog
rel
n=12
5 (%
)
Plac
ebo
+ 1
mon
thcl
opid
ogre
ln=
126
(%)
MA
CE
2332
64D
eath
1.7
4.8
4.8
MI
1720
13
Lat
e th
rom
bosi
s2.
59.
60.
8T
VR
2330
63
Bin
ary
rest
enos
is34
Stu
dy
des
ign
: Pr
ospe
ctiv
ere
gist
ry o
f co
nsec
utiv
e pa
tient
s,
Was
hing
ton
Hos
pita
l Cen
ter,
Aug
ust 1
999
–Feb
ruar
y 20
00
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
with
angi
na, a
ndna
tive
orgr
aft i
n-st
ent r
este
nosi
s, le
sion
leng
th<
80m
m, v
esse
l dia
met
er 2
.5-4
.0m
m
Excl
usi
on
cri
teri
a:
AM
I <
72hr
s.,
thro
mbu
s
Po
pu
lati
on
:12
0 pa
tient
sM
ean
age:
61
yrs
Dia
bete
s: 3
9%Pr
evio
us M
I: 4
6%V
esse
ldia
met
er: 2
.7 m
m
Les
ion
leng
th:2
5.5
mm
Sa
phen
ous
vein
gra
fts:
8.3%
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
late
th
rom
bosi
s, c
ompo
site
MA
CE
(d
eath
, MI,
TL
R)
at 6
mon
ths.
Sec
on
da
ry e
nd
po
int:
Lat
e to
tal
occl
usio
n,bi
nary
res
teno
sis,
late
loss
Fo
llo
w u
p:
6 m
onth
sfo
ran
giog
raph
y an
d cl
inic
al e
vent
s
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
with
bal
loon
(16
%),
rot
atio
nal
athe
rect
omy
(44%
), la
ser
angi
opla
sty
(37%
), a
dditi
onal
sten
ts (
28%
).
Ga
mm
a r
ad
iati
on
:ir
idiu
m-1
92 r
ibbo
ns (
Bes
t M
edic
al I
nter
natio
nal)
..D
ose:
14
Gy
at a
dis
tanc
e2
mm
fro
m s
ourc
e
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
325
mg/
d in
defi
nite
lyC
lopi
dogr
el 6
mon
ths
Sta
tist
ics:
The
stu
dy r
esul
tsw
ere
com
pare
d to
stu
dies
wit
h1
mon
th c
lopi
dogr
el tr
eatm
ent:
the
WR
IST
,LO
NG
WR
IST
and
plac
ebo
grou
pof
WR
IST
Con
trol
gro
up c
onst
ruct
ed f
rom
WR
IST
and
long
WR
IST
stud
ies
Co
mm
ents
:D
iffi
cult
toco
mpa
re r
esul
tsfr
om a
non
cont
rolle
d st
udy,
w
ith
hist
oric
alco
ntro
lsfr
om W
RIS
T a
ndlo
ng W
RIS
Tst
udie
s
Lev
el o
f ev
iden
ce3+
+
Con
clu
sion
s:6
mon
ths
trea
tmen
t with
clo
pido
grel
aft
er g
amm
a th
erap
y re
sulte
din
low
rat
es o
f la
te o
cclu
s ion
and
MA
CE
, low
er th
anhi
stor
ical
dat
aof
1 m
onth
s tr
eatm
ent
102
WR
IST
12
Tw
elve
vers
us s
ix m
onth
s cl
opid
ogre
l to
redu
ce m
ajor
car
diac
eve
nts
in p
atie
nts
unde
rgoi
ng-r
adia
tion
ther
apy
for
in-s
tent
res
teno
sis
(17)
Res
ult
s
12 m
onth
scl
opid
ogre
ln=
120
(%
)
6 m
onth
clop
idog
rel
n=12
0 (%
) M
AC
E6M 15
M13 21
23 36D
eath
6M
15M
1.7
1.7
1.7
1.7
MI
6M 15M
11 1118 18
TV
R 6
M
15M
14 2323 39
Lat
eth
rom
bosi
s1.
73.
32.
54.
2
Stu
dy
des
ign
: Pr
ospe
ctiv
ere
gist
ry o
f co
nsec
utiv
e pa
tient
s,
Was
hing
ton
hosp
ital c
ente
r,M
arch
–A
ugus
t200
0
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
with
angi
na a
nd n
ativ
eor
gra
ft in
-ste
ntre
sten
osis
, les
ion
leng
th <
80
mm
, ves
sel d
iam
eter
2.5
-4.0
mm
Excl
usi
on
cri
teri
a:
MI
<72h
rs.,
thro
mbu
s, m
ulti
ple
lesi
ons
in
targ
et v
esse
l
Stu
dy p
op
ula
tion
: 12
0 pa
tient
sM
ean
age:
63
year
Dia
bete
s: 4
9%Pr
evio
us M
I: 5
7%V
esse
ldia
met
er: 2
.70
mm
Les
ion
leng
th:2
3.4
mm
Sa
phen
ous
vein
gra
ft:1
1.7%
En
dp
oin
t: L
ate
thro
mbo
sis,
the
com
posi
te M
AC
E (
deat
h, M
I,
TL
R),
TV
R, l
ate
loss
,res
teno
sis
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
end
poin
tsaf
ter
6 an
d 15
mon
ths
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
with
bal
loon
(7%
), r
otat
iona
lat
here
ctom
y (5
3%),
lase
ran
giop
last
y (1
5%),
add
ition
alst
ents
(39
%).
Ga
mm
a r
ad
iati
on
:ir
idiu
m-1
92 r
ibbo
ns (
Bes
t M
edic
al in
tern
atio
nal)
..D
ose:
14
Gy
at a
dis
tanc
e2
mm
fro
m s
ourc
e
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
325
mg/
d in
defi
nite
lyC
lopi
dogr
el 1
2m
onth
s
Sta
tist
ics:
The
stu
dy r
esul
tsw
ere
com
pare
d to
the
WR
IST
PL
US
data
.
Con
trol
gro
up c
onst
ruct
ed f
rom
WR
IST
plus
stud
y
Co
mm
ents
:T
he p
aper
use
dhi
stor
ical
con
trol
sfr
omth
e W
RIS
T p
lus
stud
y (t
reat
ed 1
-12
mon
ths
prio
r to
stu
dygr
oup)
Lev
el o
f ev
iden
ce3+
Con
clu
sion
s:12
mon
ths
trea
tmen
t wit
h cl
opid
ogre
l aft
er g
amm
a th
erap
y re
sulte
d in
low
rat
es o
f la
te o
cclu
sion
and
MA
CE
, low
erth
anhi
stor
ical
data
of
6 m
onth
s tr
eatm
ent.
103
PR
EV
EN
TIn
hibi
tion
of r
este
nosi
s w
ith
-em
ittin
g ra
diot
hera
py. R
epor
t of
the
prol
ifer
atio
nre
duct
ion
wit
hva
scul
ar e
nerg
y tr
ial (
PR
EV
EN
T)
(8)
Res
ult
s:
Bet
aPl
aceb
on=
80 (
%)
n=25
(%
)p
Cli
nic
al
ou
tcom
es
aft
er 1
2m
on
ths:
MA
CE
2632
nsD
eath
10
nsM
I10
4ns
TV
R21
32ns
Occ
lusi
onna
nans
An
gio
gra
ph
y
aft
er6
mo
nth
s:
Dia
met
erst
enos
is21
49<
0.00
1B
inar
yst
enos
is22
500.
018
Stu
dy
des
ign
: M
ultic
ente
rra
ndom
ised
con
trol
led
tria
l. T
ime
peri
od n
otgi
ven.
Incl
usi
on
cri
teri
a:
PCI
of a
sing
lena
tive
coro
nary
art
ery,
de
novo
or r
este
notic
lesi
on, l
esio
nle
ngth
15 m
m, v
esse
l dia
met
er2.
4 -
3.7
mm
Excl
usi
on
cri
teri
a:
Bif
urca
tion
s,ao
rto-
ostia
l les
ions
, lef
t mai
nst
enos
es, M
I <
5da
ys
Stu
dy p
op
ula
tion
: 10
5pa
tient
sB
eta
vs p
lace
boA
ge: 6
3 –
63yr
s.D
iabe
tes:
20
– 24
%
Pre
viou
sM
I: 3
5 –
56%
De
novo
:68
– 76
%V
esse
ldia
met
er: 2
.9 m
m
Les
ion
leng
th:n
a.
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
The
com
posi
te M
AC
E (
MI,
TL
R)
Sec
on
da
ry e
nd
po
int:
The
clin
ical
TV
R a
nd M
AC
E. T
hean
giog
raph
ical
ML
D, l
ate
lum
enlo
ss, b
inar
yre
sten
osis
.
Fo
llo
w u
p:
6 m
onth
sfo
ran
giog
raph
y, 1
, 3,6
and
12
mon
ths
for
clin
ical
eve
nts
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
with
bal
loon
alo
neor
sten
tim
plan
tati
on. A
ddit
iona
lst
ents
wer
e in
sert
ed in
61%
of p
atie
nts
BE
TA
rad
iati
on
(n=
80):
32P
del
iver
ed o
n a
wir
e an
d pl
aced
thro
ugh
a ce
nter
ing
ball
oon.
Wir
ele
ngth
27
mm
.G
uida
nt 3
2P (
Gui
dant
)D
ose:
16,
20
or24
Gy
Pla
ceb
o (
n=
25):
Pla
cebo
wir
e
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
:gi
ven
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:T
he th
ree
pres
peci
fied
radi
atio
n do
ses
wer
epo
oled
as
wel
las
the
thre
ele
sion
type
s:de
nov
o(7
0%),
in-s
tent
res
teno
sis
(24%
), r
este
nosi
saf
ter
ballo
on a
ngio
plas
ty (
6%).
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: r
ando
m,
proc
edur
e no
t giv
enB
lindi
ng: p
atie
nt,
outc
ome
asse
ssm
ent
Patie
nts
allo
cate
d to
3
inte
rven
tions
wer
e po
oled
in th
epr
esen
ted
pape
r.
Lev
el o
f ev
iden
ce1+
Con
clu
sion
s:B
eta
radi
atio
nw
ith32
P re
duce
dre
sten
osis
rate
and
non
-sig
nifi
cant
ly r
educ
ed M
AC
E a
nd T
VR
. Th e
stu
dypo
inte
d ou
t tha
t pro
blem
sw
ith
the
trea
tmen
t wer
ehi
gher
occl
usio
nra
te a
nd e
dge
rest
enos
is.
104
PR
EV
EN
TE
ndom
lum
inal
bet
a-ra
diat
ion
ther
apy
for
the
prev
enti
onof
cor
onar
yre
sten
osis
aft
erba
lloon
ang
iopl
asty
(14
)
Res
ult
s: o
utco
mes
in a
ll p
atie
nts
afte
r6
mon
ths
9G
y12
Gy
n=45
(%
)n=
45 (
%)
15 G
yn=
46 (
%)
18 G
yn=
45 (
%)
MA
CE
1613
1118
Dea
th0
00
1M
I1
20
2T
VR
138.
811
11O
cclu
sion
4.4
8.8
4.3
8.8
Dia
met
erst
enos
is42
4139
38
Bin
ary
sten
osis
2921
1615
Out
com
es a
fter
bal
loon
ang
iopl
asty
onl
yO
cclu
sion
06.
63.
23.
8D
iam
eter
sten
osis
4138
3832
Bin
ary
sten
osis
2817
163.
9
Stu
dy d
esig
n: M
ultic
ente
r(5
)do
se-f
indi
ng r
ando
mis
edco
ntro
lled
tria
l.E
urop
e. O
ctob
er 1
997-
Febr
uary
199
9.
Incl
usi
on
cri
teri
a: P
atie
nts
>50
yrs
, ang
ina
or s
ilent
isch
emia
, pre
viou
s un
trea
ted
nativ
e co
rona
ry s
teno
sis,
vess
eldi
amet
er 2
.5-4
.0 m
m, l
esio
nle
ngth
<15
mm
Excl
usi
on
cri
teri
a:
Rec
entM
I,G
P I
Ib/I
IIa
give
n, u
rgen
t nee
dfo
r st
ent p
lace
men
t
Stu
dy p
op
ula
tion
: 18
3pa
tient
s4
dose
gro
ups
Age
: 63
– 65
yrs.
Dia
bete
s:9
- 16
%
Pre
viou
sM
I: 3
3 –
44%
Uns
tabl
e an
gina
: 29
–37
%V
esse
ldia
met
er: 2
.9 –
3.1
mm
L
esio
n le
ngth
:na
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
Min
imal
lum
inal
dia
met
er a
t6 m
onth
sS
eco
nd
ary
en
dp
oin
t:D
eath
,M
I, T
VR
Fo
llo
w u
p:
6 m
onth
sfo
ran
giog
raph
y (9
3%),
7 m
onth
sfo
r cl
inic
al e
vent
s
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
angi
opla
sty
follo
wed
byir
radi
atio
n or
plac
ebo
trea
tmen
t. A
dditi
onal
ste
nts
inse
rted
in27
-33
% o
f pa
tient
s
BE
TA
ra
dia
tio
n:
Cen
teri
ngba
lloon
(Sc
hnei
der)
usin
g Y
-90
del
iver
edon
a 2
9 m
m c
oil
at f
our
diff
eren
t dos
es:
9 G
y(n
=45
)12
Gy
(n=
45)
15G
y (n
= 4
6)18
Gy
(n=
45)
Irra
diat
ed s
egm
ent :
24b
mm
(>4.
5 m
m o
utsi
de le
sion
)
No
plac
ebo
grou
p
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: Yes
Tic
lopi
dine
: 2-7
mon
ths
(was
cha
nged
duri
ng th
e st
udy
peri
od)
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:90
% p
ower
to d
etec
ta 2
0%im
prov
emen
t in
min
imal
lum
inal
dia
met
er a
t6 m
onth
s(2
.00
vs 1
.67m
m)
wit
h34
pati
ents
per
gro
up.4
5en
roll
edto
acc
ount
for
30%
rat
e of
sten
t im
plan
tati
on
All
patie
nts
expe
rien
cing
occl
usio
nw
ere
give
n an
tipla
tele
tth
erap
y fo
r 2
mon
ths
3 of
4oc
clus
ions
wer
ein
pa t
ient
s gi
ven
new
sten
ts
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: r
ando
m b
yco
mpu
ter,
con
ceal
edB
lindi
ng: p
atie
nt,
outc
ome
asse
ssm
ent
Ana
lysi
s: I
TT
No
spec
ific
atio
nof
%
pati
ents
giv
enti
clop
idin
efo
r 2
vs. 7
m
onth
s
Lev
el o
f ev
iden
ce1+
+
Co
ncl
usi
on
:B
e ta
radi
atio
nw
ith Y
-90
of d
eno
vo le
sion
s in
nat
ive
coro
nary
art
erie
s re
duce
dre
sten
osis
rate
indo
sede
pend
ant m
anne
r w
ith th
e be
stef
fect
s at
the
high
est d
ose
leve
ls.
105
INH
IBIT
tri
al
Use
of lo
calis
ed in
trac
oron
ary
radi
atio
n in
trea
tmen
t of
in-s
tent
res
teno
sis:
the
INH
IBIT
rand
omis
ed c
ontr
olle
d tr
ial (
15)
Res
ult
s: O
utco
mes
aft
er 9
mon
ths
Bet
an=
166
(%)
Plac
ebo
n= 1
66 (
%)
p
MA
CE
1M 9M2 24
2 34ns 0.
05D
eath
1M 9M0 3
1 4ns ns
MI
1M 9M3 8
2 5ns ns
TV
R9M
1930
0.02
8O
cclu
sion
9M4
1ns
Dia
met
erst
enos
is43
51<
0.00
2B
inar
yst
enos
is34
660.
0001
Stu
dy
des
ign
: M
ultic
ente
r(2
7) r
ando
mis
ed c
linic
al tr
ial.
Aug
ust 1
998-
Dec
embe
r 19
99
Incl
usi
on
cri
teri
a: I
n-st
ent
rest
enos
is in
nat
ive
coro
nary
arte
ries
, ang
ina
sym
ptom
s,si
ngle
lesi
on, v
esse
l dia
met
er2.
4-3.
7 m
m, l
esio
n le
ngth
<47
mm
E
xcl
usi
on
cri
teri
a: M
I <
72hr
s, th
rom
bus,
mul
tiple
lesi
ons
in ta
rget
ves
sel
Stu
dy p
op
ula
tion
: 33
2pa
tient
sB
eta
vs p
lace
boA
ge: 6
2 -
61yr
sD
iabe
tes:
33
– 27
%
Pre
viou
sM
I: 4
5 –
52%
Ves
seld
iam
eter
:2.
7 -
2.7
mm
Les
ion
leng
th:1
6.9
- 17
.9m
m
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
Com
posi
te o
fde
ath,
MI,
TL
R a
t 9 m
onth
sS
eco
nd
ary
en
dp
oin
t:M
AC
E w
ith T
VR
, lat
e-lo
ss
Fo
llo
w u
p:
9 m
onth
scl
inic
alan
d a
ngio
grap
hica
l (78
vs
77%
)
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
with
ballo
on (
47-3
8%),
rot
atio
nal
athe
rect
omy
(32-
33%
), la
ser
angi
opla
sty
(5-4
%),
add
ition
alst
ents
(30
-31%
).
Bet
a r
ad
iati
on
(n
=1
66
):15
5pa
tien
ts w
ere
give
n ra
diat
ion
wit
h32
P at
20G
yde
liver
ed th
roug
ha
cent
erin
g ba
lloon
cath
eter
(Gui
dant
). L
ong
lesi
ons
>22
mm
trea
ted
with
tand
em p
ositi
onin
g.
Pla
ceb
o (
n=
166
):15
9 pa
tient
sw
ere
give
n pl
aceb
o
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: For
1 ye
arT
iclo
pidi
ne/c
lopi
dogr
el: t
here
com
men
ded
trea
tmen
tper
iod
chan
ged
duri
ng th
e st
udy
resu
lting
in 3
0da
ys f
or th
e fi
rst
69 p
atie
nts,
90da
ys f
or th
e ne
xt29
pati
ents
. 70
of10
1 pa
tien
tsw
ho r
ecei
ved
new
ste
nts
wer
ere
com
men
ded
clop
idog
rel f
ora
min
imum
of
180
days
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s: S
ampl
esi
zeof
310
patie
nts
suff
icie
nt to
sho
wa
36%
redu
ctio
n in
pri
mar
yen
dpoi
nts
at 9
mon
ths,
at 9
5%si
gnif
ican
ce le
vel a
nd w
ith90
%po
wer
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: r
ando
man
d co
ncea
led
Blin
ding
: pat
ient
,ca
rdio
logi
st a
ndad
judi
catio
n pa
nel
unaw
are
of
assi
gnm
ent
Ana
lysi
s: I
TT
Rec
omm
ende
dtr
eatm
ent l
engt
hof
ticl
opid
ine
and
clop
idog
rel c
hang
eddu
ring
the
stud
y
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1++
Con
clu
sion
s:B
ET
A r
adia
tion
with
32P
redu
ced
rest
enos
isra
te, T
VR
and
MA
CE
in tr
eatm
ent o
f in
-ste
nt r
este
nosi
s in
nat
ive
coro
nary
art
erie
s co
mpa
red
to p
lace
bo.
106
ST
AR
T:
Ran
dom
ized
tria
l of
SR-9
0/Y
-90
beta
rad
iatio
nve
rsus
plac
ebo
cont
rol f
or tr
eatm
ent o
f in
-ste
nt r
este
nosi
s (3
3)
Res
ult
s: 8
mon
ths
resu
lts
Bet
aPl
aceb
on=
244
(%)
n=23
2 (%
) p
MA
CE
1929
0.02
4D
eath
1.3
0.5
nsM
I1.
73.
3ns
TV
R17
28na
Ste
nt th
rom
bosi
s0
0B
inar
y st
enos
isD
iabe
tes
Non
DM
29 33 27
45 45 45
0.00
1ns 0.
002
Mea
n di
amet
erst
enos
is42
50<
0.00
1
Lat
e lo
ss(m
m)
0.28
mm
0.55
<0.
001
Stu
dy
des
ign
: M
ultic
ente
r,bl
inde
d ra
ndom
ized
cont
rolle
dtr
ial,
mos
tly U
S-ce
nter
s,Se
ptem
ber
1998
to M
ay 1
999
Incl
usi
on
cri
teri
a: I
n-st
ent
rest
enos
is, n
ativ
ear
tery
, ves
sel
diam
eter
2.7
-4.0
mm
, les
ion
leng
th 2
0 m
m, s
ucce
ssfu
l an
giop
last
yE
xcl
usi
on
cri
teri
a:
His
tory
ofM
I<
72 h
rs. ,
unp
rote
cted
left
mai
n, 2
ove
rlap
ping
ste
nts
Po
pu
lati
on
:47
6 pa
tient
sB
eta
vs p
lace
boA
ge: 6
2 –
61yr
s.D
iabe
tes:
31
– 32
%
Pre
viou
sM
I: 4
7 –
48%
Uns
tabl
e an
gina
: 74
– 79
%L
esio
n le
ngth
:16
mm
V
esse
ldia
met
er: 2
.8 m
m
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
MA
CE
:de
ath,
MI,
clin
ical
ly d
rive
nT
VR
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
and
an
giog
raph
ic (
82%
)af
ter
8 m
onth
s.
Inte
rven
tio
n: B
allo
onan
giop
last
y, a
ddit
iona
l ste
ntpl
acem
ent (
20%
), la
ser
angi
opla
sty
and
athe
rect
omy.
BE
TA
ra
dia
tio
n(n
=2
44
):S
R-9
0/Y
90 w
ere
used
(Nov
oste
beta
-cat
h, S
chne
ider
).D
ose:
18
Gy
at 2
mm
fro
mce
ntre
line
of s
ourc
e ax
isfo
rve
ssel
2.7
-3.4
mm
,and
23
Gy
for
3.4-
4.0
mm
.
Pla
cebo
(n=
232)
An
tip
late
let
ther
ap
y:
AS
A: t
hest
udy
peri
odT
iclo
pidi
ne/c
lopi
dogr
el: f
rom
0 to
60 d
ays
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:T
hest
udy
pow
er w
as c
alcu
late
dto
be
suff
icie
nt to
sho
w38
%tr
eatm
ent e
ffec
t, as
sum
ing
TV
R30
% in
pla
cebo
grou
p an
d18
.5%
in th
e tr
eatm
ent g
roup
with
=
0.05
and
= 0
.80.
Res
teno
sis
rate
was
hig
her
ifde
b ulk
ing
was
used
in th
epl
aceb
o gr
oup
only
(53
vs.
39%
).
Stu
dy s
how
s la
rge
diff
eren
cebe
twee
nbi
nary
res
teno
sis
ofst
ente
d se
gmen
t (14
%)
and
targ
et v
esse
l (29
%)
in th
era
diat
ion
grou
p.
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: p
roce
dure
no
t des
crib
edA
naly
sis
: an
giog
ram
sev
alua
ted
byob
serv
esbl
inde
d to
ass
ignm
ent
Ana
lysi
s: I
TT
for
clin
ical
dat
a81
% o
f pl
aceb
opa
tient
s an
d 83
% o
f90
-SR
/90-
Y p
atie
nts
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1+
Con
clu
sion
s:B
eta-
radi
atio
nw
as s
afe
and
effe
ctiv
e to
pre
vent
res
teno
sis
inth
e tr
eatm
ent o
f in
-ste
ntre
sten
osis
inna
tive
coro
nary
art
erie
s.
107
ST
AR
T 4
0:
Clin
ical
and
ang
iogr
aphi
cou
tcom
es a
fter
use
of S
R-9
0/Y
T-9
0be
ta r
adia
tion
for
the
trea
tmen
t of
in-s
tent
res
teno
sis:
res
ults
fro
m s
tent
s an
d ra
diat
ion
ther
apy
40re
gist
ry (
34)
Res
ult
s:
Bet
a n
= 2
07 (
%)
Dea
th2.
4T
VR
16S
tent
thro
mbo
sis
1.0
Bin
ary
sten
osis
25
Stu
dy
des
ign
: M
ultic
ente
r,pr
ospe
ctiv
e re
gist
ry, J
une
1999
to F
ebru
ary
2000
.
Incl
usi
on
cri
teri
a:
In-s
tent
rest
enos
is, n
ativ
ear
tery
, ves
sel
diam
eter
2.7
-4.0
mm
, les
ion
leng
th20
mm
, suc
cess
ful
angi
opla
sty
Excl
usi
on
cri
teri
a:
Unp
rote
cted
left
mai
n,m
ultiv
esse
l int
erve
ntio
nre
quir
ed
Po
pu
lati
on
:20
7 pa
tient
sA
ge: 6
4yr
s.D
iabe
tes:
26%
Prev
ious
MI:
42%
Uns
tabl
e an
gina
: 85%
Les
ion
leng
th:1
7 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 2.8
mm
En
dp
oin
t: M
AC
E: d
eath
, MI,
clin
ical
ly d
rive
n T
VR
A
ngio
grap
hic
bina
ryre
sten
osis
,M
LD
, lat
e lo
ss, a
neur
ysm
form
atio
n
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
and
an
giog
raph
ic (
74%
)af
ter
8 m
onth
s.
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
angi
opla
sty,
add
itio
nal s
tent
plac
emen
t (15
%)
BE
TA
ra
dia
tio
n:
SR
-90/
Y90
wer
e us
ed(N
ovos
tebe
ta-c
ath,
Sch
neid
er).
Sou
rce
leng
th 4
0 m
m.
Dos
e: 1
8G
y at
2 m
m f
rom
cent
relin
eof
sou
rce
axis
for
vess
el 2
.7 -
3.4
mm
,and
23
Gy
for
3.4
- 4.
0m
m.
An
tip
late
let
ther
ap
y:
AS
A: t
hest
udy
peri
odT
iclo
pidi
ne/c
lopi
dogr
el: f
rom
0 to
90 d
ays
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:T
hest
udy
pow
er w
as c
alcu
late
dto
be
suff
icie
nt to
sho
w38
%tr
eatm
ent e
ffec
t with
196
patie
nts,
com
pare
d to
con
trol
arm
of
the
prev
ious
ST
AR
Tst
udy.
No
evid
ence
of
aneu
rysm
for
mat
ion
The
long
er r
adia
tion
sour
cere
duce
dre
sten
osis
rat
e co
mpa
red
tohi
stor
ical
pla
cebo
arm
.
The
mag
nitu
de o
f re
sten
osis
red
uctio
nw
as th
e sa
me
as th
esh
orte
r so
urce
use
d in
the
STA
RT
tria
l (30
mm
).
Co
mm
ents
:T
he s
tudy
aim
ed to
stud
y sa
fety
of
alo
nger
rad
iatio
nso
urce
than
the
STA
RT
stu
dy
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
+
Con
clu
sion
s:B
eta-
radi
atio
nw
as s
afe
and
effe
ctiv
e to
pre
vent
res
teno
sis
inth
e tr
eatm
ent o
f in
-ste
ntre
sten
osis
inna
tive
coro
nary
art
erie
s, c
ompa
red
toco
ntro
l arm
of
prev
ious
stud
y.
108
RE
NO
A m
ulti
cent
er E
urop
ean
regi
stry
of in
tral
umin
al c
oron
ary
beta
bra
chyt
hera
py(1
8)R
esu
lts:
In-s
ten
tre
sten
osi
sD
iabe
tes
n=25
6 (%
) N
on-d
iabe
tes
n =
842
(%
)M
AC
E18
18
Dea
th2.
91.
7
MI
3.3
2.1
TV
R15
16
De
nov
ole
sion
MA
CE
3123
Dea
th0
2.1
MI
5.7
2.1
TV
R29
20
Lon
g l
esio
nIS
R
n=13
9
MA
CE
18
Dea
th2.
2
MI
1.5
TV
R15
Stu
dy
des
ign
: P
ostm
arke
dpr
ospe
ctiv
ere
gist
ry o
f co
nsec
utiv
epa
tient
s, m
ultic
ente
r in
Eur
ope,
Apr
il19
99 to
Sep
tem
ber
2000
.S
ubgr
oup
anal
ysis
of
diab
etes
(24
%)
and
long
lesi
ons
(13%
)
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
with
angi
na, d
e no
vo o
rre
sten
otic
,na
tive
or g
raft
in-s
tent
res
teno
sis,
lesi
onle
ngth
<80
mm
, ves
sel d
iam
eter
2.5-
4.0
mm
Excl
usi
on
cri
teri
a:
AM
I <
72hr
s.,
thro
mbu
s, m
ultip
le le
sion
s in
targ
etve
ssel
Stu
dy p
op
ula
tion
: n=
1098
Mea
n ag
e: 6
2 yr
sS
ex (
mal
e):6
6%D
iabe
tes:
24%
Prev
ious
MI:
36%
Uns
tabl
e an
gina
: 27%
Mul
tives
sel:
50%
Ves
seld
iam
eter
: 3.3
mm
L
esio
n le
ngth
:19
mm
IS
R: 8
0%B
ypas
s gr
aft:
5.9%
En
dp
oin
t: P
roce
dura
l suc
cess
,M
AC
E (
deat
h,M
I, T
VR
)F
oll
ow
up
: C
linic
al e
ndpo
ints
aft
er 6
m
onth
s m
anda
ted,
ang
iogr
aphy
aft
er6
mon
ths
not m
anda
ted
(72%
).
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
with
cut
ting
ballo
on (
15%
),at
here
ctom
y (2
%),
new
ste
nt(3
0%).
BE
TA
ra
dia
tio
n:
SR
-90/
Y90
wer
e us
ed(N
ovos
tebe
ta-c
ath,
Sch
neid
er).
Sou
rce
leng
th 3
0, 4
0or
60 m
m.
Dos
e: 1
6-
25G
y at
2 m
m f
rom
cent
relin
eof
sou
rce
axis
,de
pend
ing
on v
esse
l dia
met
erL
ong
lesi
ons
trea
ted
with
so
urce
>40
mm
:mea
n le
ngth
35 m
m.
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
100
mg/
dT
iclo
pidi
ne/C
lopi
dogr
elC
ombi
nati
on tr
eatm
ent f
or6
mon
ths
reco
mm
ende
d (7
0%),
3-6
mon
ths
for
rem
aini
ng
Sta
tist
ics:
Pos
t stu
dy a
naly
ses.
Co
mm
ents
:T
hest
udy
was
not
desi
gned
to a
im a
tdi
ffer
ence
bet
wee
n di
abet
ic a
nd n
on-
diab
etic
pat
ient
s.T
here
by, t
hepo
wer
was
not s
uffi
cien
t to
show
equ
ival
ence
.
Res
ults
of
long
lesi
ontr
eatm
ent w
as
com
pare
d to
con
trol
grou
p of
WR
IST
and
LO
NG
WR
IST
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3++
Con
clu
sion
s:T
hego
odre
sults
of
brac
hyth
erap
y in
ran
dom
ized
tria
ls w
as r
epro
duce
d in
clin
ical
pra
ctic
e. T
hebr
achy
ther
apy
appe
ared
to e
ven
out t
hein
crea
sed
risk
of d
iabe
tic p
atie
nts,
givi
ng th
e di
abet
icpa
tient
s th
e sa
me
outc
ome
as n
on-d
iabe
tic
pati
ents
. Bet
a th
erap
yw
ashi
ghly
eff
ectiv
e fo
r lo
ngle
sion
trea
tmen
t of
in-s
tent
res
teno
sis.
109
Bet
a W
RIS
TIn
trac
oron
ary
-rad
iati
on th
erap
y in
hibi
ts r
ecur
renc
e of
in-s
tent
res
teno
sis
(37
)
Res
ult
s:O
utco
mes
aft
er 6
mon
ths
(%)
Bet
an=
50 (
%)
Plac
ebo
n=50
(%
)p
MA
CE
3476
0.00
1
Dea
th0
80.
11
MI
1014
0.56
TV
R34
720.
001
Lat
e th
rom
bosi
s10
40.
15
Mea
n di
amet
erst
enos
is34
Bin
ary
sten
osis
34
Stu
dy d
esig
n: C
onse
cutiv
epa
tient
s, c
ompa
red
with
hi
stor
ical
con
trol
s
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Sym
ptom
sof
ang
ina,
nati
ve a
rter
y in
-ste
ntre
sten
osis
, ves
sel d
iam
eter
2.5
-4.
0 m
m, l
esio
n le
ngth
<47
mm
Excl
usi
on
cri
teri
a: A
MI
<72
hr
s., t
hrom
bus,
mul
tipl
e le
sion
sin
targ
et v
esse
l
Stu
dy p
op
ula
tion
: 50
patie
nts
Mea
n ag
e: 6
0 yr
s.D
iabe
tes:
24%
Prev
ious
MI:
55%
Ves
sel d
iam
eter
: 2.
7m
mL
esio
n le
ngth
:17.
2 m
m
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
Com
posi
teM
AC
E o
fde
ath,
MI
and
TL
Rat
6 m
onth
sS
eco
nd
ary
en
dp
oin
t:A
ngio
grap
hica
l res
teno
sis,
late
loss
and
loss
inde
x
Fo
llo
w u
p:
Ang
iogr
aphy
(93%
) an
d IV
US
at6
mon
ths,
6m
onth
s fo
r cl
inic
al e
vent
s
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
with
bal
loon
(6%
), r
otat
iona
lat
here
ctom
y (5
4%),
lase
ran
giop
last
y (1
0%),
add
ition
alst
ents
(36
%).
BE
TA
ra
dia
tio
n:
Cen
teri
ngba
lloon
(Sc
hnei
der)
usin
g Y
-90
deliv
ered
on a
29
mm
coi
l. D
ose:
20.6
Gy
to a
dis
tanc
e of
1.
0mm
Tre
atm
ent l
engt
h: 2
9 m
m f
or66
%of
patie
nts,
2 le
vels
in24
%
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: na
Clo
pido
grel
or
ticl
opid
ine:
1
mon
th
Sta
tist
ics:
Sam
ple
size
of
50w
as s
elec
ted
to d
emon
stra
te50
% r
educ
tion
in m
ace
with
80
% p
ower
at 5
% s
igni
fica
nce.
The
stu
dyre
sult
s w
ere
com
pare
d to
plac
ebo
grou
p of
WR
IST
stu
dy
Con
trol
gro
up c
onst
ruct
ed f
rom
WR
IST
-RC
T
Co
mm
ents
:R
esul
ts in
stu
dy w
ere
com
pare
d to
a c
ontr
olgr
oup
from
WR
IST
-tr
ial c
ompo
sed
of a
ll pa
tient
s tr
eate
d fo
r in
-st
ent r
este
nosi
s
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3++
Con
clu
sion
s:B
ET
Ara
diat
ion
with
Y-9
0 sh
owed
low
MA
CE
, TV
R a
nd r
este
nosi
s, lo
wer
tha n
hist
oric
al d
ata
of p
lace
bo g
roup
(W
RIS
T).
Lat
eth
rom
bosi
s ra
te w
as h
igh
in th
is s
tudy
wit
hon
lyon
e m
onth
wit
h ti
clop
idin
e/cl
opid
ogre
ltre
atm
ent.
110
BR
IE s
tud
yIn
trac
oron
ary
beta
-rad
iati
on to
red
uce
rest
enos
is a
fter
ball
oon
angi
opla
sty
and
sten
ting
(35)
Res
ult
s:
n =
149
(%
)M
AC
E34
Dea
th2
MI
20T
VR
31T
otal
occ
lusi
on5.
3B
inar
y re
sten
osis
ballo
on
sten
t
3425 39
Stu
dy
des
ign
: Pr
ospe
ctiv
ere
gist
ryof
pati
ents
, Eur
ope,
Jul
y19
98 –
June
1999
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Sym
ptom
sof
angi
na, v
esse
l dia
met
er2.
7 –
4.0
mm
, les
ion
leng
th <
24 m
m,
nativ
e ar
tery
Excl
usi
on
cri
teri
a:
Uns
tabl
ean
gina
, acu
teM
I, I
SR
,bi
furc
atio
n, o
cclu
sion
.
Po
pu
lati
on
: 14
9pa
tient
s.M
ean
age:
60
yrs.
Dia
bete
s: 1
4 %
Prev
ious
MI:
34
%D
eno
vo le
sion
: 94%
Res
teno
sis:
5.7
%V
esse
ldia
met
er: 3
.1 m
m
Les
ion
leng
th11
mm
Pri
ma
ry e
nd
po
int
: M
AC
E:
deat
h, M
I, T
VR
at 1
yea
r.
Ang
iogr
aphi
c bi
nary
rest
enos
is.
Sec
on
da
ry e
nd
po
int:
Ang
iogr
aphi
cM
LD
and
late
loss
Fo
llo
w u
p:
Ang
iogr
aphy
with
QC
A a
t 6 m
onth
s(8
7%)
and
clin
ical
f/u
1 y
ear
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
angi
opla
sty
(36%
), s
tent
plac
emen
t (64
%)
BE
TA
ra
dia
tio
n:
SR
-90/
Y90
wer
e us
ed(N
ovos
te b
eta-
cath
,S
chne
ider
).D
ose:
14
–18
Gy
at 2
mm
from
cen
trel
ine
of s
ourc
eax
is
An
tip
late
let
ther
ap
y:
Med
icat
ion
nots
peci
fied
.T
reat
men
t var
ied
from
2
wee
ks to
6 m
onth
s.A
SA: n
a T
iclo
pidi
ne/c
lopi
dogr
el: n
a
The
ves
sel o
cclu
sion
dec
line
over
tim
efr
om10
.5%
of
init
ial
57to
2.1
%og
nex
t 95
wit
h pr
olon
ged
anti
plat
elet
ther
apy.
Ove
rall
bin
ary
rest
enos
isw
as9.
9% in
the
trea
ted
segm
ent,
29%
in th
e ir
radi
ated
seg
men
t and
34%
in ta
rget
ves
sel.
Co
mm
ents
:N
o co
ntro
l gou
p
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3++
Con
clu
sion
s: B
oth
rest
enos
isra
tean
dla
teoc
clu s
ion
wer
e hi
gh. P
ossi
ble
thes
e fi
ndin
gs r
efle
ct th
eea
rly
expe
rien
ce w
ith b
rac h
ythe
rapy
.
111
Ed
ge
sten
osi
s:G
eogr
aphi
cal m
iss
duri
ng c
athe
ter-
base
d in
trac
oron
ary
beta
rad
iati
on: i
ncid
ence
and
impl
icat
ions
in th
eB
RIE
stu
dy (
36)
Res
ult
s:R
este
nosi
s at
the
edge
sre
late
d to
geog
raph
ical
mis
s(G
M)
orno
t.
Bal
loon
edg
esp
Ste
nt e
dges
p
Bin
ary
sten
osis
(%
)G
M -
GM
+5.
410
.70.
353.
718
.80.
006
Stu
dy
des
ign
: R
etro
spec
tive
anal
ysis
of
149
patie
nts
and
175
segm
ents
.
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Sym
ptom
sof
angi
na, d
e no
vole
sion
Excl
usi
on
cri
teri
a:
36 p
atie
nts
and
44 v
esse
l wer
eno
tin
terp
reta
ble
for
anal
ysis
Po
pu
lati
on
: 14
9pa
tient
s.M
ean
age:
59
yrs.
Dia
bete
s: 1
5%Pr
evio
us M
I: 3
5%
En
dp
oin
t: E
dge
rest
enos
isre
late
d to
geo
grap
hica
l mis
s.
Edg
e re
sten
osis
was
def
ined
as
diam
eter
ste
nosi
s 50
%oc
curr
ing
5m
m p
roxi
mal
or
dist
al to
the
last
see
dof
the
radi
atio
n so
urce
.
Geo
grap
hica
l mis
sw
as d
efin
eded
ge s
ubje
ct to
inju
ry,b
utno
tco
vere
d by
radi
atio
n
Fo
llo
w u
p:
Ang
iogr
aphy
with
QC
A a
t 6 m
onth
s.
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
angi
opla
sty
(37%
), s
tent
plac
emen
t (63
%)
BE
TA
ra
dia
tio
n:
SR
-90/
Y90
wer
e us
ed(N
ovos
te b
eta-
cath
,S
chne
ider
).D
ose:
14
–18
Gy
at 2
mm
from
cen
trel
ine
of s
ourc
eax
is
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: na
Tic
lopi
dine
/clo
pido
grel
: na
The
OR
for
edge
res
teno
sis
for
GM
ver
sus
non-
inju
red
edge
sof
ste
nted
art
erie
s w
ere:
OR
=5.
6, C
I1.
6-19
.6
Geo
grap
hica
l mis
sob
serv
ed in
89 o
f 13
1 ve
ssel
s(6
7.9%
)
Co
mm
ents
:N
o co
ntro
l gou
p
Res
ults
onl
y re
fer
toed
ge s
teno
sis,
sten
osis
with
in tr
eatm
ent
regi
on a
re o
mit
ted
from
this
ana
lysi
s
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3++
Con
clu
sion
s: G
eogr
aphi
cal m
iss
incr
ease
d ed
gere
sten
osis
follo
win
g in
trac
oron
ary
gam
ma
radi
atio
n tr
eatm
ent o
fde
novo
lesi
ons,
bot
h at
the
prox
imal
and
the
dist
al e
nds.
The
edg
ere
sten
osis
was
mor
e pr
omin
ent w
hen
caus
edby
ste
ntin
g.
112
Ed
ge
sten
osi
s:G
eogr
aphi
cm
iss.
A c
ause
of tr
eatm
ent f
ailu
re in
rad
io-o
ncol
ogy
appl
ied
to in
trac
oron
ary
radi
atio
n th
erap
y(8
0)
Res
ult
s:R
este
nosi
s at
the
edge
sre
late
d to
geog
raph
ical
mis
s(G
M)
orno
t:E
dges
p
Irra
diat
ed le
sion
Bin
ary
sten
osis
(%
)G
M -
GM
+1.
941
<0.
001
10
Stu
dy
des
ign
: R
etro
spec
tive
anal
ysis
of 5
0 co
nsec
utiv
epa
tient
str
eate
dw
ith
intr
acor
onar
y be
tara
diat
ion
in o
ne h
ospi
tal i
nN
ethe
rlan
ds, t
ime
peri
odno
tgiv
en.
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Obj
ectiv
e si
gns
ofis
chem
iaan
d pr
esen
ce o
f de
no
vole
sion
s (n
=39
) or
in-s
tent
rest
enos
is (
n=11
).E
xcl
usi
on
cri
teri
a:
26ed
ges
excl
uded
bec
ause
of o
stia
l loc
atio
n of
the
prox
imal
end
of
the
sour
ce in
th
e ri
ght c
oron
ary
arte
ry(n
=12
),or
over
lapp
ing
ofon
e of
the
edge
sw
ith
side
bra
nche
s (n
=14
)
Stu
dy
pop
ula
tion
: 50
pat
ient
sM
ean
age:
55
yrs.
Dia
bete
s: 1
6%V
esse
l dia
met
er:
2.7
mm
En
dp
oin
t:E
dge
rest
enos
is r
elat
edto
geo
grap
hica
lmis
s.E
dge
rest
enos
is w
as d
efin
ed a
sdi
amet
er s
teno
sis
50%
occ
urri
ng5
mm
pro
xim
al o
r di
stal
to th
e la
stse
ed o
fth
e ra
diat
ion
sour
ce.
Geo
grap
hica
l mis
sw
as d
efin
eded
ge s
ubje
ct to
inju
ry,b
utno
tco
vere
d by
radi
atio
nF
oll
ow
up
:A
ngio
grap
hy w
ith Q
CA
at 6
mon
ths.
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
angi
opla
sty
or a
dditi
onal
sten
t pla
cem
ent (
24%
)
BE
TA
ra
dia
tio
n:
SR
-90/
Y90
was
used
(Nov
oste
bet
a-ca
th,
Sch
neid
er).
Dos
e:12
– 2
0 G
yat
2m
m f
rom
cen
trel
ine
of
sour
ce a
xis
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: 250
mg/
day
inde
fini
tely
Tic
lopi
dine
/clo
pido
grel
:no
t giv
en
The
patte
rns
wer
e th
e sa
me
for
deno
vo a
nd in
-ste
nt r
este
notic
lesi
ons.
Geo
grap
hica
l mis
s (G
M)
obse
rved
in 2
2ed
ges
(31.
9%)
indu
ced
by b
allo
on d
ilatio
n or
add
ition
alst
ent-
impl
anta
tion
Co
mm
ents
:T
he c
linic
alre
sults
wer
e no
t pre
sent
ed.
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:G
eogr
aphi
calm
iss
incr
ease
ded
ge r
este
nosi
s fo
llo w
ing
intr
acor
onar
yga
mm
a ra
diat
ion
trea
tmen
t of
both
deno
vo le
sion
s an
d in
-ste
ntre
sten
osis
113
WR
IST
stu
die
s: T
he im
pact
of
lesi
on le
ngth
and
ref
eren
ce v
esse
l dia
met
er in
ang
iogr
aphi
c re
sten
osis
and
targ
et v
esse
l rev
ascu
lari
satio
n in
trea
ting
in-s
tent
rest
enos
isw
ith
radi
atio
n. (
31)
Res
ults
: A
ngio
grap
hic
rest
enos
is (
%)
rela
ted
to le
sion
leng
th a
nd v
esse
l dia
met
erle
sion
leng
th <
15 m
mV
esse
l dia
met
er:
D <
2.5
mm
D 2
.5-3
.0m
mD
> 3
mm
Gam
ma
13 18 13
Pla
cebo
80 55 17
lesi
on le
ngth
15-3
0 m
mV
esse
l dia
met
er:
D <
2.5
mm
D 2
.5-3
.0m
mD
> 3
mm
Gam
ma
26 32 10
Pla
cebo
78 71 69
lesi
on le
ngth
>30
mm
Ves
sel d
iam
eter
:D
< 2
.5 m
mD
2.5
-3.0
mm
D>
3 m
m
Ga m
ma
39 29 19
Pla
cebo
86 80 75
Stu
dy
des
ign
:V
ario
us r
ando
mis
ed a
ndno
nran
dom
ised
tria
ls(W
RIS
T, l
ong
WR
IST
, lon
g W
RIS
T h
igh
dose
, pla
vix
WR
IST
, com
pass
iona
teW
RIS
T,
WR
IST
x-o
ver)
, Was
hing
ton
Hos
pita
lC
ente
r.Fe
brua
ry 1
997-
June
200
0
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
enro
lled
at
the
WH
Cfo
r in
-ste
nt r
este
nosi
s, v
esse
ldi
amet
er 2
.5-
5.0
mm
, les
ion
leng
th<
80 m
mE
xcl
usi
on
cri
teri
a:
AM
I <
72 h
rs.,
thro
mbu
s, m
ulti
ple
lesi
ons
of ta
rget
vess
el
Stu
dy p
op
ula
tion
: 416
patie
nts
Gam
ma
vs p
lace
boM
ean
age:
61
- 61
yrs
.D
iabe
tes:
37
- 42
%
Pre
viou
sM
I: 4
8 -
49%
Uns
tabl
e an
gina
: 80
-84
%V
esse
ldia
met
er: 2
.9 -
2.7
mm
Les
ion
leng
th:2
2.9
- 25
.0 m
m
En
dp
oin
t: L
ate
loss
, res
teno
sis,
dea
th,
MI,
TL
R, T
VR
, MA
CE
Fo
llo
w u
p:
6 m
onth
sfo
ran
giog
raph
yan
d cl
inic
al e
vent
s
Inte
rven
tio
n:
As
desc
ribe
dfo
rth
e W
RIS
Tst
udie
s
Ga
mm
a r
ad
iati
on
: n
= 3
11us
ing
Ir-1
92 r
ibbo
ns.
Pla
ceb
o: n
= 1
05,u
sing
dum
my
seed
s
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: Yes
T
iclo
pidi
ne1-
6 m
onth
s or
clop
idog
rel f
or1
or 6
mon
ths
Neg
ativ
epr
edic
tors
of
rest
enos
is w
ere
radi
atio
n (O
R 0
.16)
and
vess
el d
iam
eter
(O
R 0
.40)
.
Neg
ativ
e pr
edic
tors
of M
AC
Ew
e re
radi
atio
n (O
R 0
.20)
and
vess
el d
iam
eter
(OR
0.6
0).
Co
mm
ents
:T
he s
tudi
es w
ere
not
desi
gned
to te
st th
eim
pact
of
lesi
on le
ngth
and
vess
el d
iam
eter
Lev
el o
f ev
iden
ce:
2+
Con
clu
sion
s:G
amm
a ra
diat
ion
was
eff
ectiv
e to
red
uce
rest
enos
is f
or a
ll ve
ssel
dia
met
ers
and
lesi
on le
ngth
s, e
xcep
t the
com
bine
d di
amet
er>
3 m
m a
nd le
sion
leng
th <
15 m
m.
114
WR
IST
stu
die
s, P
RE
VE
NT
, G
am
ma:L
ate
tota
l occ
lusi
on a
fter
intr
acor
onar
ybr
achy
ther
apy
for
patie
nts
with
in-s
tent
res
teno
sis
(38
)
Res
ult
s: R
ate
of la
te to
tal o
cclu
sion
in in
divi
dual
stu
dies
and
the
cont
rol g
roup
sIr
radi
ated
n= 3
08 (
%)
Con
trol
sn
= 1
65 (
%)
WR
IST
Gam
ma
1A
RT
IST
ICS
VG
WR
IST
Lon
g W
RIS
TH
igh
dose
WR
IST
BE
TA
WR
IST
PR
EV
EN
T
9.6
15 8.3
3.7
8.8
6.9
8.1
20
3.1
0 0 0 0 - - 0T
otal
9.1%
(n=
28)
1.2%
(n=
2)*
Stu
dy d
esig
n:s
ubst
udy
from
six
RC
Ts:
WR
IST
, lon
g W
RIS
T, S
VG
WR
IST
, GA
MM
A-1
, AR
TIS
TIC
,PR
EV
EN
T a
nd tw
ore
gist
ries
: Bet
a-W
RIS
T,L
ong
WR
IST
hig
h do
se
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Sym
ptom
sof
angi
na, n
ativ
e ar
tery
with
in-s
tent
rest
enos
is,v
esse
ls d
iam
eter
2.5
-5.
0mm
, les
ion
leng
th <
80 m
m
Excl
usi
on
cri
teri
a: A
MI
<72
hrs.
,th
rom
bus
Stu
dy p
op
ula
tion
: 473
patie
nts
En
dp
oin
t: L
ate
tota
l occ
lusi
on(L
TO
)an
d ti
me
to L
TO
S
ubac
ute
thro
mbo
sis
defi
ned
as
angi
ogra
phic
ally
ver
ifie
d to
tal
occl
usio
n30
day
s po
stin
terv
enti
on
LT
Ode
fine
d as
ang
iogr
aphi
call
ydo
cum
ente
d to
tal o
cclu
sion
>30
day
spo
stin
terv
enti
on
Fo
llo
w u
p: d
etai
ls n
otgi
ven
Inte
rven
tio
n:
As
desc
ribe
d in
orig
inal
stud
ies
30
8 t
rea
ted
wit
hra
dia
tion
:G
amm
a ra
diat
ion:
n=24
9 (8
1%)
Bet
a ra
diat
ion:
n=
59(1
9%)
Pla
ceb
o:
n=16
5
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: 325
mg/
day
Clo
pido
grel
or
ticlo
pidi
ne: 1
mon
th(<
20 p
ts. w
ere
trea
ted
for
2 m
onth
s)
* p
< 0
.000
1
Suba
cute
thro
mbo
sis
occu
rred
in 0
.9%
of
patie
nts
trea
ted
with
radi
atio
n an
d no
ne o
f pl
aceb
otr
eate
dpa
tient
s.
No
sign
ific
antv
aria
tion
in r
ate
of L
TO
acr
oss
prot
ocol
s,em
itte
rs a
nddo
sage
Pred
icto
rs o
f L
TO
: add
ition
alst
ent O
R 2
.55,
long
lesi
ons
OR
1.15
.
Tim
e to
LT
O:5
.5 m
onth
s, r
ange
30
days
to18
mon
ths.
Res
ults
of
LT
O: A
MI
43%
,uns
tabl
e an
gina
50%
, dea
th11
%
Co
mm
ents
:M
etaa
naly
sis
of 6
RC
Ts
and
2 no
n-co
ntro
lled
tria
ls
repo
rtin
g la
te
occl
usio
n fo
llow
ing
brac
hyth
erap
ytr
eatm
ent.
Stu
dies
wer
eun
dert
aken
bef
ore
trea
tmen
t wit
htic
lopi
dine
/clo
pido
grel
wer
e ex
tend
ed
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1+
Con
clu
sion
s:In
trac
oron
ary
brac
hyth
erap
yw
as a
ssoc
iate
d w
ith
a hi
gh r
ate
of L
TO
whe
n sh
ortd
urat
ion
of ti
clop
idin
e/cl
opid
ogre
l the
rapy
(1
mon
th).
Add
ition
al s
tent
ing
was
apr
edic
tor
of L
TO
.
115
WR
IST
,A
RT
IST
IC, G
AM
MA
1 a
nd
2, S
TA
RT
an
d S
TA
RT
40
/20
su
bst
ud
y:
Eld
erly
pat
ient
sha
ve a
fav
oura
ble
outc
ome
afte
r in
trac
oron
ary
radi
atio
nfo
r in
-ste
ntre
sten
osis
(40
)R
esu
lts:
for
irra
diat
edpa
tien
ts o
nly
% a
fter
6 m
onth
s<
55n=
239
(%)
55-6
5n=
287
(%)
65-7
5n=
282
(%)
> 7
5 n=
107
(%)
MA
CE
Dea
thM
I1
Occ
lusi
onT
VR
2
Bin
ary
sten
osis
Plac
ebo
TV
R
26 1 1 na 28 30 63
29 3 1 na 27 19 71
21 3 2 na 19 19 56
17 6 0 na 15 25 44
Stu
dy
des
ign
: su
bstu
dyof
pat
ient
sfr
om v
ario
usra
ndom
ised
and
nonr
ando
mis
ed tr
ials
(WR
IST
,A
RT
IST
IC, G
AM
MA
1 an
d2
ST
AR
Tan
d ST
AR
T 4
0/20
), b
oth
beta
and
gam
ma,
Was
hing
ton
Hos
pita
l Cen
ter,
Feb
ruar
y19
97 –
Oct
ober
200
0
Incl
usi
on
cri
teri
a: P
atie
nts
enro
lled
atth
e W
HC
for
in-s
tent
res
teno
sis,
vess
el d
iam
eter
2.5
-5.0
mm
,les
ion
leng
th <
80 m
mE
xcl
usi
on
cri
teri
a:
AM
I<
72h
,th
rom
bus,
mul
tiple
lesi
ons
in ta
rget
vess
el
Stu
dy p
op
ula
tion
: 10
88 p
atie
nts
Age
gro
ups:
<55
,55-
65,6
5-75
, >75
yrs
Dia
bete
s: 3
6–
41–
46 -
28%
Pre
viou
sM
I: 5
4 –
56–
51 –
45%
Ves
sel d
iam
eter
:2.7
- 2.
7 -
2.8
- 2.
9m
mL
esio
nle
ngth
: 23.
7-
24.3
- 2
3.3
- 24
.7 m
mSV
G:1
2 –
19 –
27
–33
%
En
dp
oin
t: L
ate
loss
, res
teno
sis,
deat
h, M
I, T
LR
, TV
R, M
AC
E
Fo
llo
w u
p:
6 m
onth
scl
inic
alen
dpoi
nts
(100
%)
and
angi
ogra
phy
(38
– 38
– 4
9-
30%
)
Inte
rven
tio
n:
As
desc
ribe
d fo
r th
eor
igin
al s
tudi
es
Ra
dia
tio
n:
861
patie
nts
Gam
ma:
758
pts
.B
eta:
103
pts.
Pla
ceb
o:
227
patie
nts
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: Yes
T
iclo
pidi
ne 1
-12
mon
ths
Ag
e g
rou
ps:
< 5
5 yr
s: n
= 2
3955
-64
yrs:
n=28
765
-75
yrs:
n=28
2>
75
yrs:
n=
107
1 Q-w
ave
MI
2 Clin
ical
ly d
rive
n
Co
mm
ents
:C
ombi
ned
anal
ysis
of b
rach
ythe
rapy
stud
ies
to c
ompa
recl
inic
alef
fect
iven
ess
acco
rdin
g to
age
grou
ps.
Thi
s su
bana
lysi
sm
ay b
e in
terp
rete
dth
at th
e th
resh
old
for
rein
terv
entio
nw
as h
ighe
rfo
r th
eol
dest
pat
ient
s.
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:B
rach
ythe
rapy
was
eff
ecti
ve to
redu
ce M
AC
E, T
VR
and
res
teno
sis
at a
ll ag
e gr
oups
. The
old
est g
roup
had
few
er T
VR
and
MA
CE
but
rest
enos
is r
ate
was
the
sam
e.
116
All
WR
IST
stu
die
sT
he e
ffec
t of
intr
acor
onar
yra
diat
ion
for
the
trea
tmen
t of
recu
rren
t in-
sten
t res
teno
sis
inpa
tient
sw
ith c
hron
ic r
enal
fai
lure
(39
)R
esu
lts:
outc
omes
for
irra
diat
ed p
atie
nts
afte
r6
mon
ths
CR
FG
amm
an=
118
(%)
Non
-CR
FG
amm
an=
481
(%)
p
MA
CE
in h
ospi
tal
6M19 27
10 290.
01 nsD
eath
inho
spita
l6M
1.7
7.6
0 1.9
0.04
0.00
3M
I in
hosp
ital
6M17 22
8.7
160.
004
0.06
In h
ospi
tal v
asc.
com
plic
atio
ns18
5.6
<0.
001
Lat
e oc
clus
ion
5.1
6.2
ns
TV
R24
27ns
Bin
ary
rest
enos
is23
20
Stu
dy
des
ign
: Su
bgro
upan
alys
isof
var
ious
rand
omis
ed a
nd n
on-
rand
omis
ed s
tudi
es (
WR
IST
, lon
gW
RIS
T, b
eta
WR
IST
, Wri
st p
lus
and
CO
MPA
SSIO
NA
TE
USE
tria
ls),
bot
h be
taan
d ga
mm
a,W
ashi
ngto
n ho
spita
lcen
ter,
Febr
uary
199
7-Ja
nuar
y 20
00
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
enro
lled
at th
eW
HC
for
in-s
tent
rest
enos
is,v
esse
l dia
met
er 2
.5-
5.0m
m, l
esio
n le
ngth
< 4
7mm
Excl
usi
on
cri
teri
a:
AM
I<
72h
,th
rom
bus,
mul
tipl
e le
sion
s in
ta
rget
ves
sel
Stu
dy p
op
ula
tion
: 71
9pa
tient
sR
enal
fai
lure
vs
not r
enal
failu
reM
ean
age:
71
- 60
yrs
Dia
bete
s: 4
4 -
39 %
Prev
ious
MI:
53
- 52
%U
nsta
ble
angi
na:
87-
79 %
V
esse
ldia
met
er:
2.6
- 2.
7 m
mL
esio
n le
ngth
:21.
8 -
23.2
mm
SV
Gle
sion
s: 1
8.6
- 16
.4 %
En
dp
oin
t: L
ate
loss
, res
teno
sis,
deat
h, M
I, T
LR
, TV
R, M
AC
E
Fo
llo
w u
p:
6 m
onth
scl
inic
alen
dpoi
nts
(100
%)
and
angi
ogra
phy
(85%
)
Inte
rven
tio
nA
sde
scri
bed
for
the
orig
inal
stu
dies
Ra
dia
tio
n:
599
pati
ents
Gam
ma
and
beta
rad
iati
onC
RF:
n =
118
Non
-CR
F: n
= 4
81
Pla
ceb
o g
rou
p:
120
pts
CR
F: n
=14
Non
-CR
F: n
=10
6
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: 325
mg/
day
inde
fini
tely
Tic
lopi
dine
/clo
pido
grel
: 1m
onth
Chr
onic
ren
alfa
ilure
:cr
eatin
ine
clea
ranc
e <
50
mlm
in o
r cr
eatin
ine
1.4
mg/
dl f
orw
omen
and
1.5
m
g/dl
for
men
Pat
ient
s w
ith
CR
F w
ere
olde
r, h
ad m
ore
risk
fact
ors,
high
erpe
rcen
tage
of
mul
tive
ssel
dis
ease
and
tend
ency
tow
ards
mor
edi
ffus
e di
seas
e
CR
F- p
atie
nts
plac
ebo
trea
ted
(n=
14)
MA
CE
: 79%
Dea
th: 7
.1%
TV
R: 7
9%
Res
teno
sis:
54%
Co
mm
ents
:S
tudy
des
crib
ing
how
PCI
wor
ks in
pat
ient
sw
ith C
RF,
pro
babl
yno
t gre
atly
infl
uenc
edby
bra
chyt
hera
py
Res
ults
for
pla
cebo
-tr
eate
d pa
tient
sno
tgi
ven
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:B
rach
ythe
rapy
achi
eved
sim
ilar
rate
s of
rest
enos
is o
fpa
tien
ts w
ith c
hron
icre
nalf
ailu
re a
s w
ithou
tren
al f
ailu
re. T
he h
ighe
rra
tes
ofde
ath,
vasc
ular
com
plic
atio
n an
d M
Ipr
obab
ly r
epre
sent
high
er c
ompl
icat
ion
rate
s in
pati
ents
wit
h C
RF
inde
pend
ento
f br
achy
ther
apy.
117
Rel
eva
nt
stu
die
sex
clu
ded
Com
men
ts
Ahm
ed e
t al 2
001
Pub
lica
tion
base
don
two
stud
ies,
incl
udin
g on
e R
CT
(Lon
gW
RIS
T)
Inco
mpl
ete
data
pre
sent
atio
n, lo
w f
ollo
w u
p.V
alid
ity: 3
-(8
1)Sh
irai
K, e
t al.
Com
pari
son
of th
e an
giog
raph
ic o
utco
mes
aft
erbe
ta v
ersu
s ga
mm
a va
scul
arbr
achy
ther
apy
for
trea
tmen
t of
in-s
tent
res
teno
sis.
(41)
118
TA
XU
S I
(P
acl
itaxel
):T
axus
I s
ix-
and
twel
ve-m
onth
resu
lts f
rom
a r
ando
miz
ed, d
oubl
e-bl
ind
tria
l on
a sl
ow-r
elea
se p
acli
taxe
l-el
utin
gst
ent f
or d
eno
voco
rona
ry le
sion
s (4
4)R
esu
lts:
DE
SB
MS
n=31
(%
)n=
30 (
%)
p
MA
CE
6M 12M
24M
0 3.3
3.3
6.7
10 10
ns ns nsD
eath
any
cau
se12
M24
M0 0
0 0M
I 1
2M 24M
0 00 0
TV
R*
6M 12M
24M
0 3.3
3.3
6.7
10 10
ns 0.61
2
Sten
t thr
ombo
sis
12M
24M
0 00 0
Bin
ary
sten
osis
§6M 24
M0 0
100.
112
Mea
n di
amet
erst
enos
is6M
1427
<0.
001
ML
D2.
6 m
m2.
2 m
m0.
007
Lat
e lo
ss(m
m)
6M
0.36
±.48
0.71
±.47
0.00
8
Stu
dy
des
ign
: D
oubl
ebl
inde
dra
ndom
ized
con
trol
led
tria
l, G
erm
any
3 ce
nter
sIn
clu
sion
cri
teri
a: P
atie
nts
wit
hsi
ngle
de
novo
(n=
59)
orre
sten
otic
lesi
on (
n=2)
, ves
sel
diam
eter
3.0
-3.5
mm
, les
ion
leng
th12
mm
.E
xcl
usi
on
cri
teri
a: H
isto
ry o
fM
I, s
erum
cre
atin
ine
>1.
7 m
g/10
0 m
l, ta
rget
lesi
onre
quir
ing
>1
stud
y st
ent.
Po
pu
lati
on
: 61
patie
nts
DE
S v
s.B
MS
Age
: 66
- 64
yrs
Dia
bete
s: 2
3 –
13%
P
revi
ous
MI:
26
- 30
%
Les
ion
leng
th:1
0.7
- 11
.9 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 3.0
- 2
.9 m
m
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
MA
CE
:de
ath
from
any
cau
se,Q
-wav
eM
I, T
VR
, ste
nt th
rom
bosi
s at
30
dS
eco
nd
ary
en
dp
oin
t:an
giog
raph
y an
d IV
US
at6
mon
ths
Fo
llo
w u
p:
6, 1
2an
d 24
mon
ths
for
clin
ical
eve
nts
(100
%of
pat
ient
s), a
nd6
mon
ths
for
ang
iogr
aphy
and
IVU
S (
>94
%of
pat
ient
s).
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
and
sten
ting
of th
e co
rona
ryar
teri
es.
DE
S (
n=
31
): T
axus
NIR
xpa
clita
xel e
lutin
g st
ent1
µg/m
m2pa
clit
axel
BM
S (
n=
30)
NIR
bar
em
etal
sten
t
DE
San
d B
MS
sten
t wer
eav
aila
ble
in 1
5m
m le
ngth
and
3.0
or3.
5m
m in
diam
eter
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: at l
east
12
mon
ths
Clo
pido
grel
: 6 m
onth
s
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:N
o po
wer
cal
cula
tion
* no
t spe
cifi
ed if
clin
ical
lyor
ang
iogr
aphi
cally
driv
en
§ 2 ye
ar a
ngio
grap
hic
data
ava
ilabl
e fo
r th
e T
axus
arm
(n=
21)
and
not B
MS
arm
of
stud
y
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: p
roce
dure
fo
r ra
ndom
izat
ion
and
conc
ealm
ent n
ot
desc
ribe
dB
lindi
ng: p
atie
nt,
inte
rven
tioni
st,
clin
ical
eve
nt
com
mitt
ee, Q
CA
la
bora
tori
esA
naly
sis:
IT
Tan
alys
isfo
r cl
inic
alda
taQ
CA
: 98
% o
fin
clud
ed p
atie
nts
Stud
y w
asun
blin
ded
afte
r12
mon
ths
foll
owup A
ddit
iona
l bar
est
ent
was
all
owed
(D
ES
13%
, BM
S 20
%)
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1+
Con
clu
sion
s:Sl
ow-r
elea
se o
f N
IR s
tent
coa
ted
with
pac
litax
el in
hibi
ted
rest
enos
is a
t 6 m
onth
s bu
tdid
not
red
uce
the
clin
ical
end
poin
ts o
f M
AC
E.
The
re w
ere
nore
sten
osis
aft
er 2
yea
rs in
the
drug
-elu
ted
sten
t gro
up.
119
TA
XU
S I
I (P
acl
itaxel
):R
ando
miz
ed s
tudy
to a
sses
s th
e ef
fect
iven
ess
of s
low
- an
d m
oder
ate-
rele
ase
poly
mer
-bas
edpa
clita
xel-
elut
ing
sten
tsfo
r co
rona
ry a
rter
yle
sion
s (4
2)R
esu
lts:
DE
S-S
R B
MS
n=13
1 (%
) n=
136
(%)
DE
S-M
Rn=
135
(%)
BM
Sn=
134
(%)
MA
CE
1M6M 12
M24
M
2.3
8.5*
11*
14*
4.4
20 22 25
2.2
7.8*
9.9*
14*
4.5
20 21
Car
diac
deat
h6M 12
M24
M
0 0 0.8
0.8
1.5
1.1
0 0 0.8
0 0
MI
6M 12M
24M
1.5
2.4
3.9
5.3
5.3
5.7
2.3
3.8
4.7
5.4
5.4
TV
R6M 12
M24
M
7.7*
10*
12*
14 16 20
6.2*
6.9*
9.4*
18 19
Thr
ombo
sis
12M
0.7
00.
70
QC
A b
inar
yst
enos
is5.
5*20
8.6*
24
QC
A la
te lo
ss(m
m)
0.31
*0.
790.
30*
0.77
IVU
S st
entl
umen
volu
me
(mm
3 )11
9*99
121*
104
Stu
dy
des
ign
: D
oubl
ebl
ind
rand
omiz
ed c
ontr
olle
d tr
ial.
Mul
ticen
ter
38 s
ites
in s
ever
alE
urop
ean
coun
trie
s, C
anad
a,A
rgen
tina,
Aus
tral
ia a
nd N
ew
Zea
land
Incl
usi
on
cri
teri
a: S
ympt
omat
icor
sile
nt is
chem
ia, s
ingl
ede
novo
lesi
on,
nati
ve v
esse
l, ve
ssel
diam
eter
3.0
-3.5
mm
, les
ion
leng
th12
mm
.
Ex
clu
sio
ns
crit
eria
: E
volv
ing
MI,
left
mai
n st
enos
is.
Po
pu
lati
on
:53
6 pa
tient
sD
ES-
SRvs
. BM
S, D
ES-
MR
vs
BM
SM
ean
age:
62
-60
– 59
-59
yrs
Dia
bete
s:11
– 1
6 -
17-
14%
Pr
evio
usM
I: 3
6 -
43–
39 –
42%
Uns
tabl
e an
gina
: 35
– 33
–30
–40
%L
esio
n le
ngth
:10.
2 -1
0.7
mm
Ves
sel d
iam
eter
:2.7
- 2.
8m
m
Pri
mary
ou
tcom
es:
IVU
S a
t 6
mon
ths
Sec
on
da
ry o
utc
om
es:
Com
posi
teM
AC
E (
card
iac
deat
h, M
I, T
VR
).F
oll
ow
up
: C
linic
al f
ollo
w a
t 1,6
,12
mon
ths.
Ang
iogr
aphy
and
IVU
S a
fter
6m
onth
s.
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
and
sten
ting
of th
e co
rona
ry a
rter
ies.
DE
S-S
R (
n=
131):
Tax
usN
IR s
tent
coa
ted
with
pacl
itaxe
l 1 µ
g/m
m2
slow
rele
ase
(SR
). B
MS
(n
=1
36
): N
IR s
tent
DE
S-M
R (
n=
135)
Tax
usN
IR s
tent
coa
ted
with
pacl
itaxe
l 1 µ
g/m
m2
mod
erat
e re
leas
e (M
R)
BM
S (
n=
134)
NIR
ste
nt
DE
San
d B
MS
sten
ts w
ere
avai
labl
e in
15
mm
leng
than
d 3.
0 or
3.5
mm
indi
amet
er
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Clo
pido
grel
or
ticl
opid
ine:
6 m
onth
s
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s13
3 pa
tien
ts p
er g
roup
requ
ired
to h
ave
80%
pow
er to
fin
d a
diff
eren
ceof
25%
bet
wee
n gr
oups
,gi
ven
35%
att
riti
on r
ate
for
IVU
S a
t6 m
onth
s.IT
Tan
alys
is g
iven
* p<
0.05
for
DE
S v
s B
MS
Ana
lysi
sof
edg
es s
how
ed a
bsen
ceof
edg
est
enos
is
Aft
er 2
yea
rsfo
llow
up
the
rate
of
CA
BG
was
2.3
% in
BM
S gr
oup
and
3.1%
in D
ES
grou
psco
mbi
ned
At 2
-yea
rs f
ollo
w u
p, p
atie
nts
in th
e tw
o co
ntro
lgro
ups
wer
e po
oled
n =
26
4
Co
mm
ents
Proc
edur
e fo
ral
loca
tion
and
conc
ealm
ent n
ot
avai
labl
eB
lindi
ng: p
atie
nt,
inte
rven
tioni
st,
clin
ical
eve
nt
com
mitt
ee, Q
CA
la
bora
tori
esA
naly
sis:
no
ITT
anal
ysis
of
clin
ical
dat
aQ
CA
:96-
98 %
of
incl
uded
pat
ient
sin
DE
S gr
oups
butn
ot g
iven
for
BM
S co
hort
Seco
nd a
dditi
onal
sten
t allo
wed
ofsa
me
type
as
stud
y st
ent.
Lev
el o
f ev
iden
ce1+
+
Con
clu
sion
s:B
oth
slow
-rel
ease
and
mod
erat
e-re
leas
eof
NIR
ste
nt c
oate
dw
ithpa
clita
xel r
educ
ed r
este
nosi
s an
d im
prov
ed 1
2 m
onth
s cl
inic
alou
tcom
e. G
ood
clin
ical
out
com
e w
as m
aint
aine
d af
ter
2 yr
s.
120
TA
XU
S I
II t
rial:
In-
sten
t res
teno
sis
trea
ted
with
sten
t-ba
sed
deliv
ery
of p
aclit
axel
inco
rpor
ated
ina
slow
-rel
ease
pol
ymer
for
mul
atio
n(4
8).
Res
ult
s:O
vera
ll c
lini
cal a
nd a
ngio
grap
hica
l res
ults
n=28
%M
AC
E 3
0d
6M 12M
4 29 29D
eath
30d
6M 12M
0 0 0M
I 3
0d
6M 12M
3.6
3.6
3.6
TV
R 3
0d
6M 12M
0 21 21L
ate
thro
mbo
sis
Non
eQ
CA
bina
ry s
teno
sis
16L
ate
loss
(mm
)0.
54±0
.51
Stu
dy
des
ign
:N
on-c
ontr
olle
d 2
cent
er tr
ial.
May
– A
ugus
t 200
1,N
ethe
rlan
ds a
ndG
erm
any.
Incl
usi
on
cri
teri
a:
In-s
tent
res
teno
sis
inna
tive
coro
nary
art
ery,
Ves
sel d
iam
eter
3.0
-3.
5 m
m, l
esio
n le
ngth
30 m
m.
Excl
usi
on
cri
teri
a: A
cute
MI,
ser
umcr
eati
nine
>1.
7 m
g/10
0 m
l.
Po
pu
lati
on
: 28
patie
nts
with
28
lesi
ons
Mea
n ag
e: 6
3 yr
sD
iabe
tes:
14%
Prev
ious
MI:
57%
Uns
tabl
e an
gina
: 7%
M
ultiv
esse
l dis
ease
:25%
Les
ion
leng
th:1
3.6
mm
V
esse
ldia
met
er: 2
.8 m
m
Ou
tco
mes
: Com
posi
te M
AC
E (
Dea
th, M
I,
TV
R),
ang
iogr
aphi
cre
sten
osis
and
late
loss
,IV
US
vol
ume
obst
ruct
ion
of s
tent
.
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
fol
low
up
at 6
and
12m
onth
s, a
ngio
grap
hy a
ndIV
US
at6
mon
ths.
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
and
sten
ting
of th
e co
rona
ry a
rter
ies.
DE
S-S
R (
n=
28):
Tax
usN
IR s
tent
coa
ted
with
pacl
itaxe
l 1 µ
g/m
m2
slow
rele
ase
(SR
).
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: 6 m
onth
sC
lopi
dogr
el: 6
mon
ths
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:2-
pai
red
t-te
st
Co
mm
ents
:A
dditi
onal
ste
nts
ofst
udy
sten
t allo
wed
1 st
ent
54%
2 st
ents
: 46%
89%
had
angi
ogra
phic
f/u
61%
had
IVU
S f/
u
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:Sl
ow-r
elea
se o
f N
IR s
tent
coa
ted
with
pac
litax
el f
or tr
eatm
ent o
f in
-ste
n t r
este
nosi
s in
nativ
e ve
ssel
sha
d lo
w a
ngio
grap
hic
rest
enos
is a
nd lo
w
clin
ical
MA
CE
up
to 1
2 m
onth
s.
121
TA
XU
S I
V (
Pacl
itaxel
):A
pol
ymer
-bas
ed, p
aclit
axel
-elu
ting
sten
t in
patie
nts
with
cor
onar
y ar
tery
dis
ease
(47
)
Res
ult
s:
DE
SB
MS
n=66
2 (%
) n=
652
(%)
P v
alue
MA
CE
1M 9M 24M
2.9
8.5
15
2.5
15 25
ns 0.00
1
Car
diac
deat
h9M 24
M1.
41.
81.
12.
2ns
MI
9M 24M
3.5
4.6
3.7
5.4
ns
TV
R1M 9M 24
M
0 4.7
11
0.3
12 21
ns <0.
001
Thr
ombo
sis
12M
0.6
0.8
nsB
inar
y st
enos
is6M
7.9
27<
0.00
1L
ate
loss
(mm
)6M
0.23
±0.4
40.
61±0
.57
<0.
001
Impa
ctof
dia
bete
s on
rate
of
rest
enos
is (
%)
No
diab
etes
Dia
bete
s -
oral
m
edic
atio
nD
iabe
tes
- in
sulin
8.5
5.8
7.7
24 30 43
<0.
001
0.00
3
0.00
7
Impa
ct o
f ve
ssel
dia
met
eron
rat
e of
res
teno
sis
(%)
< 2
.5m
m<
3.0
mm
3.0
mm
8.8
9.1
5.5
41 31 13
<0.
002
<0.
001
0.13
Impa
ct o
f le
sion
leng
th o
nra
te o
f re
sten
osis
(%)
Stu
dy
des
ign
: M
ultic
ente
rra
ndom
ized
cont
rolle
d tr
ial,
73 c
ente
rs in
US.
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Sym
ptom
atic
or
sile
nt a
ngin
a, s
ingl
ede
novo
lesi
on,
cove
rabl
e by
1st
ent r
este
nosi
s, v
esse
ldi
amet
er 2
.5-
3.75
mm
, les
ion
leng
th10
-28
mm
.E
xcl
usi
on
cri
teri
a:
MI
<72
hrs,
ser
umcr
eatin
ine
>17
7µm
ol/l,
left
mai
nst
enos
is,o
stia
l les
ion,
mod
erat
eca
lcif
icat
ion,
tort
uosi
ty, a
ngul
atio
n,,
bifu
rcat
ion,
occ
lusi
on,t
hrom
bus,
plan
ned
use
ofat
here
ctom
y or
cut
ting
ball
oon.
Po
pu
lati
on
: 13
26 p
atie
nts
DE
S –
BM
SM
ean
age:
63
–62
yrs
D
iabe
tes:
31
– 33
%
Pre
viou
sM
I: 3
1 –
30%
Uns
tabl
e an
gina
: 36
- 33
%L
esio
n le
ngth
:13
– 13
mm
Ves
seld
iam
eter
: 2.8
- 2
.8 m
mP
rim
ary
ou
tcom
es:
9 m
onth
TV
RS
eco
nd
ary
ou
tco
mes
: M
AC
E (
card
iac
deat
h, M
I, T
VR
), s
tent
thro
mbo
sis,
bina
ry r
este
nosi
s.F
oll
ow
up
: C
linic
al a
t 1,4
,9m
onth
s(9
7%of
patie
nts)
and
yea
rly
for
5 yr
s.9
mon
ths
angi
ogra
phy
of 5
5% a
ndIV
US
of
20%
of
enro
lled
patie
nts.
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
angi
opla
sty
and
sten
ting.
DE
S(n
=6
62
):T
axus
Exp
ress
pacl
icta
xel e
lutin
g(c
oate
d 1m
g/m
m2 )
slo
wre
leas
e st
ent
BM
S(n
=652):
bar
em
etal
Exp
ress
ste
nt
Ava
ilabl
e st
ents
:di
amet
er: 2
.5,3
.0or
3.5
mm
,le
ngth
: 16,
24,
32
mm
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Clo
pido
grel
: 6 m
onth
s(G
pIIb
/III
a: 5
8-57
%)
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:11
72pa
tient
s re
quir
ed to
have
85%
pow
er to
det
ect
diff
eren
ce in
pri
mar
you
tcom
e at
95%
sig
nifi
canc
ele
vel,
calc
ulat
ion
for
10%
attr
ition
and
ITT
ana
lysi
s.
216
pati
ents
str
atif
ied
to <
3.0m
min
dia
met
er, a
nd 2
16pa
tient
s w
ith 3
2mm
sten
ts.
Str
atif
ied
pres
ence
or
abse
nce
of d
iabe
tes.
< 1
0 m
m10
-20
mm
>
20
mm
5.6
7.2
15
19 26 42
0.01
<0.
001
0.00
4
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: r
ando
m,
conc
eale
dB
lindi
ng: p
atie
nt,
inte
rven
tioni
st,
clin
ical
eve
nt
com
mitt
ee,
angi
ogra
phic
ana
lysi
sla
bora
tory
Ana
lysi
s: I
TT
anal
ysis
for
clin
ical
data
QC
A: 8
3% o
fin
clud
ed p
atie
nts
With
draw
als:
5
rand
omis
ed to
Tax
usan
d 7
to B
MS
grou
pw
ithou
t atte
mpt
toim
plan
t stu
dy s
tent
Add
ition
al s
tudy
sten
tal
low
ed
TV
R w
asis
chem
ia-
driv
en
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1++
Con
clu
sion
s: S
low
-rel
ease
ofE
xpre
ssst
ent c
o ate
d w
ith p
aclit
axel
inhi
bite
d re
sten
osis
and
the
clin
ical
endp
oint
sof
MA
CE
aft
er 9
mon
ths
com
pare
d to
bar
em
etal
ste
nts
inna
tive
coro
nary
art
erie
s in
sim
ple
de n
ovo
lesi
ons.
Eff
ects
wer
e pr
esen
t in
diab
etic
san
d no
n-di
abet
ics,
sho
rtan
d lo
ngle
sion
s, a
ndsm
all a
nd
med
ium
siz
ed v
esse
ls. T
he d
iffe
renc
es w
ere
mai
ntai
ned
afte
r2
yrs.
In
favo
urof
the
DE
S.
122
EL
UT
ES
(P
acl
itaxel
):In
hibi
tion
of r
este
nosi
s w
ith a
pac
litax
el-e
lutin
g, p
olym
er-f
ree
coro
nary
ste
nt: t
heE
urop
ean
eval
uatio
n of
pac
litax
elel
utin
g s
tent
(E
LU
TE
S) tr
ial (
43)
Res
ult
s:
Dos
e (µ
g)B
MS
DE
S 0
.2D
ES
0.7
DE
S1.
4D
ES
2.7
MA
CE
1M 6M 12M
2.6
na 18
0 2.7
5
0 2.6
8
0 0 10
8.1
8.1
14D
eath
1M 6M 12M
0 0 0
0 0 0
0 0 0
0 0 0
2.7
2.7
MI
6M 12M
0 00 0
0 2.6
0 02.
72.
7T
VR
6M 12M
10 162.
75.
40 5.
17.
810
2.7
5.4
Thr
ombo
sis
1M 6M 12M
2.6
2.6
2.6
0 0 0
0 0 0
0 0 0
2.7
2.7
2.7
QC
A b
inar
yst
enos
is21
2114
143.
2
QC
A la
te lo
ss(m
m)
0.73
±0.7
0.71
±0.6
90.
47±0
.64
0.47
±0.7
20.
11±0
.50
IVU
S st
entl
umen
volu
me
(mm
3 )1.
982.
022.
102.
262.
58
Stu
dy
des
ign
: M
ultic
ente
rra
ndom
ized
cont
rolle
d tr
ial,
10 c
ente
rs in
Eur
ope
Janu
ary
2000
-Apr
il20
01
Incl
usi
on
cri
teri
a:
patie
nts
with
sing
lede
novo
type
A o
r B
lesi
ons
<15
mm
leng
th in
nativ
e co
rona
ry a
rter
y,E
xcl
usi
on
cri
teri
a: A
MI
< 7
2hrs
, tot
aloc
clus
ions
, lef
t mai
n st
emP
op
ula
tio
n:
192
patie
nts,
190
rec
eive
dst
ent
Dos
e:0
vs0.
2 vs
0.7
vs
1.4
vs2.
7 µg
Mea
nag
e:61
- 6
4 -
58-
61 -
56
yrs
Dia
bete
s: 1
0–
22–
15 –
21
-11
%P
revi
ous
MI:
41
– 32
–45
- 2
3 -
30%
U
nsta
ble
angi
na: n
a L
esio
n le
ngth
:10-
11 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 2.9
-3.0
mm
Pri
mary
ou
tcom
es:
Ang
iogr
aphi
c di
amet
erst
enos
isS
eco
nd
ary
ou
tco
mes
:1,
6 an
d12
mon
ths
hier
arch
ical
lyde
term
ined
dea
th, M
I, s
ubac
ute
sten
tth
rom
bosi
s, s
ympt
omat
ic T
LR
(PC
I or
C
AB
G)
Foll
ow
up
: C
linic
ally
1, 6
and
12m
onth
sA
ngio
grap
hy:6
mon
ths
(113
-259
days
)fo
r 73
% o
fin
clud
ed p
atie
nts
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
and
ste
nt
DE
S(n
=37
): P
aclit
axel
0.2
µg/m
m2
DE
S(n
=40
) P
aclit
axel
0.7
µg/m
m2
DE
S(n
=39
) P
aclit
axel
1.4
µg/m
m2
DE
S(n
=37
) P
aclit
axel
2.7
µg/m
m2
BM
S (n
=39
):B
are
met
alst
ent
Ste
nt:
V-f
lex
plus
(Coo
kin
c.)
coat
edw
ith c
ross
-lin
ked
biod
egra
dabl
epo
lym
er
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: 3 m
onth
sC
lopi
dogr
el: 3
mon
ths
GP
IIb
/III
abl
ocke
rs: 5
8pa
tient
s
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:32
pat
ient
s pe
rgr
oup
requ
ired
to s
how
a
redu
ctio
n in
% d
iam
eter
sten
osis
fro
m 3
2% to
20%
at a
sig
nifi
canc
e le
vel o
f 0.
05an
d 80
% p
ower
No
sign
ific
ant d
iffe
renc
e be
twee
n gr
oups
in c
linic
al o
r an
giog
raph
ic o
utco
mes
Dea
th: a
ll ca
use
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: r
ando
m,
conc
eale
dB
lindi
ng: p
atie
nt,
inte
rven
tioni
st,
angi
ogra
phic
labo
rato
ryA
naly
sis:
IT
Tfo
rcl
inic
al d
ata
73%
for
QC
A
TV
R: s
ympt
omat
icta
rget
lesi
onre
sten
osis
Dos
e-fi
ndin
g st
udy
with
mul
tiple
com
pari
son
grou
ps
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1++
Con
clu
sion
s:Pa
clita
xel a
pplie
d to
V-f
lex
sten
t did
not s
how
sig
nifi
cant
dif
fere
nces
on c
linic
al o
r an
giog
raph
ic o
utco
mes
aft
er 1
2 m
onth
s
123
AS
PE
CT
(P
acl
ita
xel
):A
pacl
itaxe
l-el
utin
gst
ent f
or th
epr
even
tion
of c
oron
ary
rest
enos
is (
46)
Res
ult
s:
DE
Sn
=58
(%)
1.3µ
g
DE
Sn=
60(%
)3.
1µg
BM
Sn=
59(%
)0
µg
p-va
lue¶
Eve
nt f
ree
1M
6M 12
M24
M
97 93 88 87
93 90 90 89
98 95 90 87D
eath
1M 6M 12M
24M
1.7
1.7
1.7
1.7
0 0 0 0
0 0 0 0M
I*1M 6M 12
M24
M
1.7
1.7
1.7
1.7
3.4
3.4
3.4
3.4
1.7
1.7
1.7
1.7
Thr
ombo
sis
1M 6M1.
71.
75.
15.
10 0
TL
R6M 12
M24
M
3.4
8.6
8.6
3.4
10 10
3.4
8.5
10D
iam
eter
sten
osis
23 ±
25
14 ±
21
39 ±
27
< 0
.001
Rat
e of
rest
enos
is12
427
<0.
001
Lat
e lo
ss(m
m)
0.57
±.71
0.29
±.72
1.04
±.83
<0.
001
Stu
dy
des
ign
: 3-
cent
erR
CT
, blo
ckra
ndom
ised
(1:
1:1)
Janu
ary
2000
–M
arch
200
1
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Sym
ptom
atic
pati
ents
>18
y w
ho v
olun
teer
ed f
orfo
llow
up, l
esio
n le
ngth
<15
mm
Excl
usi
on
cri
teri
a:
MI
<72
hrs,
thro
mbu
s,oc
clus
ion,
sev
eral
lesi
ons
inta
rget
vess
el, s
ever
e ca
lcif
icat
ions
,m
ultip
le s
tent
s, p
roxi
mal
tort
uosi
ty,
angu
late
d le
sion
, lef
t mai
n st
em, p
oor
run
off.
Po
pu
lati
on
:17
7 pa
tient
sD
ES
1.3
µgvs
3.1
µg v
s B
MS
Mea
n ag
e: 5
8-60
-58
yrs
Dia
bete
s: 1
8 -
24-
17%
P
revi
ous
MI:
23
– 22
-29
%L
esio
nle
ngth
: 10.
9-1
1.2
– 10
.5m
mV
esse
ldia
met
er: 2
.9 m
m
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
% s
teno
sis
Sec
on
da
ry e
nd
po
int:
Clin
ical
dea
th,
acut
e an
d su
bacu
te th
rom
bosi
s, ta
rget
le
sion
rev
ascu
lari
zati
on,M
I re
late
dto
targ
et le
sion
. Ang
iogr
aphi
c la
te lo
ss,
rate
of
rest
enos
is, i
n-st
ent M
LD
.
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
fol
low
up
at 1
and
4-6
mon
ths,
ang
iogr
aphi
c fo
llow
up
4-6
mon
ths
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
and
sten
ting
of th
e co
rona
ryar
teri
es.
DE
S(n
=60
): P
aclit
axel
3.1
µg/m
m2
DE
S(n
=58
) P
aclit
axel
1.3
µg/m
m2
BM
S (n
=59
):B
are
met
al s
tent
Ste
nt:
Sup
ra-G
(Coo
k) b
are
orco
ated
with
pac
litax
el,d
iam
eter
2.5,
3.0
or
3.5
mm
,ste
ntle
ngth
15m
m
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: giv
enC
lopi
dogr
el o
r tic
lopi
dine
reco
mm
ende
d fo
r 1
mon
th (
2ce
nter
s) o
r 6
mon
ths
(1ce
nter
)(C
ilost
azol
give
n to
37
patie
nts
in 2
cen
ters
inst
ead
of
clop
idog
rel o
r ti
clop
idin
e)
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:50
pat
ient
s pe
rgr
oup
requ
ired
to f
ind
a 15
%di
ffer
ence
inan
giog
raph
ical
ly d
eter
min
ed %
st
enos
is,w
ith
alph
a le
velo
f0.
05an
d be
ta o
f 0.
20,a
ssum
ing
a90
% f
ollo
w u
p.*
The
se w
ere
non-
Q, t
here
wer
e no
cas
es o
f Q
-wav
e M
I¶
Hig
hdo
se 3
.1µg
pac
litax
el v
ersu
s pl
aceb
o
Dea
th: a
ll ca
use
Co
mm
ents
:Pr
oced
ure
for
conc
ealm
ent n
ot
desc
ribe
dPa
tient
s, in
vest
igat
ors
and
core
-ana
lysi
sla
bora
tori
es u
naw
are
of tr
eatm
ent
assi
gnm
ent.
Ana
lysi
sby
IT
T f
oral
l pat
ient
s fo
rw
hom
data
wer
e av
aila
ble
from
fol
low
up
anal
ysis
The
tim
e fo
rfo
llow
-up
vari
ed f
rom
85
to41
2da
ys, m
ean
174
days
.
A n
ewag
ent w
as
intr
oduc
ed: C
ilost
azol
Tim
e of
ant
ipla
tele
tth
erap
y va
ried
.
Not
e th
edi
scre
panc
ybe
twee
n th
e T
LR
and
rate
of
rest
enos
is
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1++
Con
clu
sion
s:Pa
clita
xel-
elut
ing
sten
ts in
hibi
ted
rest
enos
ism
oder
atel
y in
low
risk
patie
nts
and
sim
ple
sten
otic
lesi
ons,
no e
ffec
t on
TL
R a
nd c
li nic
al o
utco
mes
124
DE
LIV
ER
I (
Pacl
itaxel
):Sa
fety
and
eff
ectiv
enes
sof
the
RX
AC
HIE
VE
drug
coa
ted
sten
t: Fi
nal r
esul
tsan
d af
tert
houg
hts
(45)
Res
ult
s:
DE
SB
MS
n=55
2 (%
) n=
519
(%)
p
MA
CE
30d
6M 12
M
1.0
3.5
7.5
0.4
4.5
9.4
Ns
Ns
Ns
Car
diac
deat
h 3
0d
6M 12M
0.2
0.2
0.2
0.2
0.2
0.8
Ns
Ns
Ns
MI
30d
6M 12M
0.8
0.8
1.4
0.2
0.6
1.0
Ns
Ns
Ns
TL
R *
6M 12M
2.5
6.0
3.7
7.6
Ns
Ns
Lat
e th
rom
bosi
s0.
20.
2N
sB
inar
y re
sten
osis
§17
220.
149
Lat
e lo
ss§
0.43
mm
20.
56 m
m2
0.02
0
Stu
dy
des
ign
: U
S m
ultic
ente
r,ra
ndom
ised
sin
gle
blin
ded
tria
l
Incl
usi
on
cri
teri
a: D
e no
vo le
sion
s in
nativ
e co
rona
ry a
rter
ies,
ves
sel
diam
eter
2.5
-4.0
mm
.E
xcl
usi
on
cri
teri
a:
AM
I<
72h,
thro
mbu
s, m
ulti
ple
lesi
ons
in s
ame
vess
el
Po
pu
lati
on
: 104
1 pa
tient
sD
ES
vs.
BM
SA
ge: 6
2yr
sD
iabe
tes:
31
– 27
%
Pre
viou
sM
I: 2
6 –
27%
Les
ion
leng
th:1
1.7
- 11
.1 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 2.9
- 2
.8 m
m
Pri
mary
ou
tco
mes
: Tar
getv
esse
lfa
ilure
at 2
70da
ys (
deat
h, M
I, T
LR
, T
VR
.S
eco
nd
ary
ou
tco
mes
: Ang
iogr
aphi
cra
te o
fre
sten
osis
at 2
40 d
ays
Fo
llo
w u
p: 6
mon
ths
for
angi
ogra
phy
and
IVU
S,1
+3+
6+12
mon
ths
for
clin
ical
eve
nts
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
and
sten
ting
of th
e co
rona
ry a
rter
ies.
DE
S (
n=
52
2):
Ach
ieve
dru
gel
utin
gst
ent c
oate
d w
ith 1
.3
µg/m
m2pa
clit
axel
BM
S (
n=
519)
ML
PE
NT
A(C
ook,
Gui
dant
)
An
tip
late
let
ther
ap
y:
GP
IIB
/III
A in
hibi
tors
give
n:D
ES:
64%
BM
S: 6
4%A
SA: n
a T
iclo
pidi
ne/c
lopi
dogr
el: n
a
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:52
1 pa
tien
ts p
er g
roup
req
uire
dto
83%
pow
er to
fin
d a
diff
eren
ceof
40%
in p
rim
ary
endp
oint
aft
er
270
days
,wit
h al
pha
leve
l of
0.02
5 (1
side
d)
* cl
inic
ally
dri
ven
(at 1
2 m
onth
s al
so T
VR
rep
orte
d w
ith
no a
dditi
onal
eve
nts)
§ N
o. o
f in
segm
entg
iven
.Ang
iogr
aphi
c fo
llow
up
of46
%an
d41
% o
fpa
tien
ts w
ith D
ES
and
BM
S,
resp
ectiv
ely.
Co
mm
ents
:Pr
oced
ure
for
allo
catio
n an
dco
ncea
lmen
t not
av
aila
ble
>50
% a
ngio
grap
hica
lfo
llow
-up.
Prim
ary
endp
oint
s no
tm
et
Sec
onda
ry e
ndpo
ints
not m
et
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1+
Con
clu
sion
s:Pa
clita
xel-
elut
ing
sten
tsdi
d no
t inh
ibit
rest
enos
is a
t 6 m
onth
s an
ddi
dno
tred
uce
the
clin
ical
end
poin
tsof
MA
CE
.
125
DE
LIV
ER
II
(Pacl
itaxel
):Pr
ospe
ctiv
e, n
on-r
ando
miz
ed m
ultic
ente
r ev
alua
tion
of th
eA
CH
IEV
E, p
aclit
axel
elu
ting
coro
nary
ste
nt s
yste
m in
the
trea
tmen
t of
lesi
ons
wit
h hi
gh r
isk
ofre
vasc
ular
izat
ion
due
tore
sten
osis
(49)
Res
ult
s a
t 6
mo
nth
sfo
llo
w u
p:
DE
S n=
1533
(%)
MA
CE
16D
eath
2.3
MI
4.9
TL
R9.
6T
hrom
bosi
sna
Stu
dy
des
ign
: N
on-r
ando
miz
ed,
non-
cont
rolle
dcl
inic
al tr
ial,
86ce
nter
sE
urop
e, M
iddl
e E
ast a
ndS
outh
Afr
ica
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
with
com
plex
lesi
ons,
de
novo
orre
sten
otic
,na
tive
coro
nary
art
erie
s,
vess
el d
iam
eter
2.5
-4.0
mm
.
Ex
clu
sion
s cr
iter
ia:
>1
lesi
on in
ta
rget
vess
el, >
2 le
sion
s to
betr
eate
d, p
revi
ous
intr
acor
onar
brac
hyth
erap
yor
drug
elu
ting
ste
nt.
Po
pu
lati
on
: 15
31 p
atie
nts
with
1986
lesi
ons:
Mea
n ag
e: 6
2 yr
sD
iabe
tes:
21%
Prev
ious
MI:
40%
Les
ion
type
s: D
e no
vo 7
2%,
rest
enot
ic 2
9%, o
cclu
sion
17%
,bi
furc
atio
n29
%, s
mal
l ves
sel 5
5%,
long
lesi
on17
%.
Les
ion
leng
th:1
6.3
mm
V
esse
ldia
met
er: 2
.7 m
m
Pri
mary
ou
tcom
es:
Tar
get l
esio
nre
vasc
ular
izat
ion.
Sec
on
da
ry o
utc
om
es:
MA
CE
,ta
rget
ves
selr
evas
cula
riza
tion.
Fo
llo
w u
p:
6 m
onth
s,an
d12
mon
ths
for
500
patie
nts
Inte
rven
tio
n:
Ang
iopl
asty
and
sten
ting
of th
e co
rona
ryar
teri
es.
DE
S (
n=
1533
): A
CH
IEV
Edr
ug e
lutin
g st
ent c
oate
dw
ith1.
3 µg
/mm
2pa
clit
axel
. The
sten
t: M
L P
EN
TA
. (C
ook,
Gui
dant
)
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: na
Tic
lopi
dine
/clo
pido
grel
: na
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:U
niva
riat
e lo
gist
ic r
egre
ssio
nfo
r ca
lcul
atio
n of
ris
k fa
ctor
of T
LR
Dat
a gi
ven
for
even
ts p
erpa
tien
t.
Ris
k fa
ctor
s fo
r T
LR
wer
e:nu
mbe
r of
dise
ased
ves
sels
(O
R1.
37, p
<0.
005)
vess
el d
iam
eter
(OR
0.6
5, p
<0.
02)
LA
D (
OR
1.58
, p<
0.00
5)re
sten
otic
lesi
on (
OR
1.5
9, p
<0.
005)
tota
l ste
nt le
ngth
(O
R 1
.01,
p<0.
04)
Co
mm
ents
:N
o co
ntro
l gro
up89
% f
ollo
wup
aft
er
200
days
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:Pa
clita
xel-
elut
ing
sten
tsus
ed in
com
plex
lesi
ons
wer
e sa
fe w
ith lo
w r
ate
of c
linic
al e
vent
s.
126
SIR
IUS
(S
iroli
mu
s):
Sir
olim
us-e
luti
ng s
tent
sve
rsus
sta
ndar
d st
ents
inpa
tient
s w
ith s
teno
sis
in a
nat
ive
coro
nary
art
ery
(54)
Res
ult
s:(%
if o
ther
not
spe
cifi
ed):
DE
SB
MS
n=53
3 (%
) n=
525
(%)
P v
alue
MA
CE
In
hosp
ital
9M
12M
24M
2.4
7.1
8.3
11
1.5
19 22 24
ns < 0
.001
< 0
.001
< 0
.001
Dea
th 9
M
12M
24
M
0.9
1.3
2.3
0.6
0.8
1.5
Ns
0.54
70.
477
MI
9M 12M
24M
2.8
3.0
4.0
3.2
3.4
3.9
Ns
0.73
01.
000
TL
R9M 12
M24
M
4.1
4.9
6.3
17 20 21
< 0
.001
< 0
.001
< 0
.001
Ste
nt th
rom
bosi
s 12M
24
M0.
40.
60.
80.
80.
448
1.00
0B
inar
y st
enos
is6M
8.9
36<
0.0
01L
ate
loss
(mm
)6M
0.24
±0.4
70.
81±0
.67
<0.
001
Su
bg
rou
p a
na
lysi
sof
TL
R a
fter
27
0 d
ay
s(%
)
Dia
bete
sN
on d
iabe
tes
6.9
3.4
22 14<
0.00
1<
0.00
1R
VD
< 2
.75
mm
RV
D 2
.75
mm
6.3
1.9
19 15<
0.00
1<
0.00
1L
esio
n le
ngth
13.
5 m
m>
13.
5 m
m3.
25.
216 17
<0.
001
<0.
001
Stu
dy
des
ign
: D
oubl
e bl
ind
mul
tice
nter
(53
) ra
ndom
ized
con
trol
led
tria
l, Fe
brua
ry-
Aug
ust 2
001.
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
with
angi
naw
ith
sing
le d
e no
vo le
sion
inna
tive
coro
nary
art
ery,
lesi
on le
ngth
15-3
0 m
m.
Excl
usi
on
cri
teri
a:
MI
<48
hrs.
,le
sion
s of
LM
S, o
stiu
mor
bif
urca
tion,
lesi
on w
ith
thro
mbu
s or
sev
ere
calc
ific
atio
n
Po
pu
lati
on
: 10
58 p
atie
nts
DE
S -
BM
SM
ean
age:
62
-62
yrs
Dia
bete
s: 2
5-28
%
Prev
ious
MI:
28-
33%
Uns
tabl
e an
gina
: 53-
54%
Les
ion
leng
th:1
4.4±
5.8
mm
Ves
seld
iam
eter
: 2.8
±0.
5 m
m
Pri
ma
ry e
nd
po
ints
: C
ardi
acde
ath,
MI,
TV
R.
Sec
on
da
ry e
nd
po
int:
Any
deat
h, T
LR
(clin
ical
ly d
rive
n), s
tent
thro
mbo
sis.
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
at 3
0, 9
0, 1
80 a
nd27
0da
ys. A
ngio
grap
hy a
t240
day
sav
aila
ble
for
86%
of
patie
nts
inbo
thgr
oups
.IV
US
aft
er 2
40 d
ays
on25
0co
nsec
utiv
e pa
tien
ts a
t 17
cent
ers.
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
angi
opla
sty
follo
wed
by s
tent
plac
emen
t
DE
S(n
=5
33
)B
xve
loci
ty s
tent
(C
ordi
s)co
ated
with
140
µg/c
m2
poly
mer
bou
nd S
irol
imus
.St
ent d
esig
ned
to 8
0% d
rug
rele
ase
with
in30
dB
MS
(n=
525):
Bx
velo
city
(Cor
dis)
sta
ndar
d un
coat
edst
ent
Sten
t len
gth:
8or
18
mm
,St
ent d
iam
eter
: 2.5
, 3.0
and
3.
5 m
m
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Clo
pido
grel
: 3 m
onth
s
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:Sa
mpl
e si
ze o
f 11
00pa
tient
spr
ovid
ed 8
0% s
tatis
tical
po
wer
to d
etec
t a 4
0%re
duct
ion
in p
rim
ary
endp
oint
sat
270
day
s,si
gnif
ican
ce le
vel o
f0.
05IT
T a
naly
sis
incl
uded
all
patie
nts
rand
omis
ed th
atre
ceiv
ed in
terv
enti
on.
Sub
grou
p an
alys
is s
how
ed s
igni
fica
ntdi
ffer
ence
sof
the
sam
em
agni
tude
for
: sex
, LA
D a
ndov
erla
ppin
g st
ents
.D
eath
: all
caus
e
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: r
ando
m,
conc
eale
dB
lindi
ng: p
atie
nt,
inte
rven
tioni
st,
clin
ical
-eve
nts
com
mitt
eeA
naly
sis:
IT
Tfo
rcl
inic
al d
ata,
86 %
of in
clud
edpa
tien
ts h
adQ
CA
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1++
Con
clu
sion
s:T
he s
irol
imus
coa
ted
Bx
velo
city
ste
nt i n
hibi
ted
rest
enos
isan
dth
e cl
inic
al e
ndpo
ints
of
MA
CE
afte
r 9
mon
ths
com
pare
dto
bar
e m
etal
ste
nts
inna
tive
coro
nary
art
erie
s in
sim
ple
de n
ovo
lesi
ons.
Eff
ects
wer
e pr
esen
t in
diab
etic
s an
dno
n-d i
abet
ics,
shor
t and
long
lesi
ons,
and
s mal
l and
med
ium
siz
edve
ssel
s. C
linic
al r
esul
tsw
ere
mai
ntai
ned
afte
r2
yrs.
127
E-S
IRIU
S (
Sir
oli
mu
s):
Siro
limus
-elu
ting
sten
ts f
or tr
eatm
ent o
f pa
tient
sw
ith lo
ngat
hero
scle
rotic
lesi
ons
in s
mal
l cor
onar
y ar
teri
es: d
oubl
e-bl
ind,
ran
dom
ised
cont
rolle
d tr
ial (
56)
Res
ult
s:C
linic
al a
nd a
ngio
grap
hic
outc
ome
DE
Sn=
175
(%)
BM
Sn=
177
(%)
P v
alue
MA
CE
12M 24
M8.
010
23 300.
0002
<0.
001
Dea
th 1
2M 2
4M1.
12.
30.
62.
8N
s
MI
12M
2
4M4.
55.
72.
33.
4N
s
TL
R 1
2M 2
4M4.
05.
121 28
< 0
.000
1<
0.0
01St
ent t
hrom
bosi
s12
M1.
10
Ns
Bin
ary
sten
osis
5.9
42<
0.0
01M
LD
1.97
mm
1.29
mm
< 0
.001
Lat
e lo
ss0.
19 m
m0.
80 m
m<
0.0
01
Stu
dy
des
ign
: D
oubl
ebl
ind
mul
tice
nter
(35
) ra
ndom
ised
con
trol
led
tria
l,A
ugus
t 200
1 –
Febr
uary
2002
,E
urop
e
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
with
angi
naor
sil
ent i
sche
mia
, sin
gle
deno
vo le
sion
s in
nat
ive
coro
nary
art
ery,
vess
el d
iam
eter
2.5
-3.0
mm
,les
ion
leng
th 1
5-32
mm
.E
xcl
usi
on
cri
teri
a: E
volv
ing
MI,
lesi
ons
of le
ft m
ain,
ostiu
m,
calc
ific
atio
n, b
ifur
catio
n, o
r le
sion
with
thro
mbu
s.
Po
pu
lati
on
:352
pat
ient
sD
ES
– B
MS
Mea
n ag
e: 6
2 –6
3 yr
sD
iabe
tes:
19-
27%
Pr
evio
us M
I: 4
1-43
%U
nsta
ble
angi
na: 3
0-36
%L
esio
n le
ngth
:14.
9 –
15.1
mm
Ves
seld
iam
eter
: 2.6
– 2
.5 m
m
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
Min
imum
lum
inal
diam
eter
of
sten
t at 8
mon
ths.
Sec
on
da
ry e
nd
po
ints
:A
ngi o
grap
hic
bina
ry s
teno
sis
and
ML
Dof
trea
ted
segm
ent,
com
posi
te M
AC
E (
deat
h, M
I,
TL
R)
and
TV
R
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
aft
er 9
mon
ths
and
angi
ogra
phy
at 8
mon
ths.
Inte
rven
tio
n:
PCI
with
two
stud
y st
ents
allo
wed
(49-
47%
). D
irec
t ste
ntin
g al
low
ed (
26-2
7%).
DE
S(n
=1
75
)B
xve
loci
ty s
tent
(C
ordi
s)co
ated
with
140
µg/
cm2
poly
mer
bou
nd S
irol
imus
.St
ent d
esig
ned
to 8
0% d
rug
rele
ase
with
in30
dB
MS
(n=
177):
Bx
velo
city
(Cor
dis)
sta
ndar
d un
coat
edst
ent
Sten
t len
gth:
8or
18
mm
,St
ent d
iam
eter
: 2.5
, 3.0
mm
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Tic
lopi
dine
/clo
pido
grel
: 2m
onth
s(G
pIIb
/III
a us
ed b
y14
-18%
)
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s S
ampl
e si
ze o
f 35
0pa
tien
tsw
as s
uffi
cien
t to
have
80%
pow
er to
det
ect a
dif
fere
nce
of 0
.35m
m in
late
lum
inal
loss
, ass
umin
g80
%ad
here
nce,
SD
of
0.7m
m,
and
sign
ific
ance
leve
l of
0.05
ITT
ana
lysi
s
Co
mm
ents
All
ocat
ion:
ran
dom
,co
ncea
led
Blin
ding
: pat
ient
,in
terv
entio
nist
,cl
inic
al e
vent
s co
mm
ittee
QC
A
labo
rato
ries
Ana
lysi
s: I
TT
for
clin
ical
dat
a88
%of
incl
uded
patie
nts
for
QC
A
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1++
The
targ
et le
sion
rev
ascu
lari
zati o
n an
d th
ereb
y th
e M
AC
Ew
ascl
inic
ally
dri
ven.
Dea
th: a
ll ca
use
Con
clu
sion
s:T
he s
irol
imus
coa
ted
Bx
velo
city
ste
nt in
hibi
ted
rest
enos
isan
dth
e cl
inic
al e
ndpo
ints
of
MA
CE
aft
er8-
12 m
onth
s co
mpa
red
toba
re m
etal
ste
nts
in n
ativ
e co
rona
ry a
rter
ies
in s
impl
e de
nov
ole
sion
sof
sm
all a
nd m
ediu
m s
ized
ves
sels
. The
clin
ical
bene
fit w
as m
aint
aine
d af
ter
2yr
s.
128
C-S
IRIU
S (
Sir
oli
mu
s):
The
Can
adia
n m
ulti
cent
er, r
ando
miz
ed, d
oubl
e-bl
ind
tria
l of
the
siro
limus
-elu
ting
sten
t in
the
trea
tmen
t of
patie
nts
with
deno
voco
rona
ry a
rter
y le
sion
s (C
-SIR
IUS)
(55)
Res
ult
s:C
linic
al a
nd a
ngio
grap
hic
outc
ome
DE
SB
MS
n=50
(%
)n=
50 (
%)
P v
alue
MA
CE
9M4
180.
029
Dea
th9M
00
1.00
MI
9M2
40.
58T
LR
*9M
418
< 0
.027
Ste
nt th
rom
bosi
s2
2B
inar
y st
enos
is0
42<
0.0
01M
LD
(m
m)
2.46
1.5
< 0
.001
Lat
e lo
ss(m
m)
0.09
1.09
< 0
.001
Stu
dy
des
ign
: D
oubl
ebl
ind
mul
ticen
ter
rand
omis
ed c
ontr
olle
dtr
ial,
Can
ada
Incl
usi
on
cri
teri
a:
patie
nts
with
sing
lede
novo
lesi
on, l
esio
n le
ngth
15-3
2m
m, v
esse
l dia
met
er 2
.5-3
.0m
m,
diam
eter
ste
nosi
s 50
-100
%
Excl
usi
on
cri
teri
a:
Evo
lvin
g M
I,le
sion
s of
left
mai
n,os
tium
,ca
lcif
icat
ion,
bif
urca
tion,
or
lesi
on w
ithth
rom
bus.
Po
pu
lati
on
:10
0 pa
tient
sD
ES
– B
MS
Mea
n ag
e: 6
0-61
yrs
.D
iabe
tes:
24-
24%
Pr
evio
us M
I: 4
8-42
%U
nsta
ble
angi
na: 4
8-54
%L
esio
n le
ngth
:14.
5-12
.6 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 2.7
-2.6
mm
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
Min
imum
lum
inal
diam
eter
of
sten
t at 8
mon
ths.
Sec
on
da
ry e
nd
po
ints
:A
ngio
grap
hic
bina
ry s
teno
sis
and
ML
Dof
trea
ted
segm
ent,
com
posi
te M
AC
E (
deat
h, M
I,
TL
R)
and
TV
R
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
aft
er 9
mon
ths
and
angi
ogra
phy
at 8
mon
ths.
Inte
rven
tio
n:
PCI
with
two
stud
y st
ents
and
dire
ctst
entin
g al
low
ed.
DE
S(n
=5
0)
Bx
velo
city
ste
nt (
Cor
dis)
coat
ed w
ith 1
40µg
/cm
2
poly
mer
bou
nd S
irol
imus
.St
ent d
esig
ned
to 8
0% d
rug
rele
ase
with
in30
d
BM
S(n
=50):
Bx
velo
city
(Cor
dis)
sta
ndar
d un
coat
edst
ent
Sten
t len
gth:
8or
18
mm
,St
ent d
iam
eter
: 2.5
, 3.0
mm
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
ieta
lyC
lopi
dogr
el: 2
mon
ths
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:80
% p
ower
to d
etec
t adi
ffer
ence
of
0.7
mm
inm
inim
al lu
min
al d
iam
eter
afte
r8
mon
ths
at a
95%
si
gnif
ican
ce le
vel
Clin
ical
ly d
rive
n: a
TL
R p
roce
dure
done
inre
spon
se to
recu
rren
t ang
ina
and/
ordo
cum
ente
d is
chem
ia o
nno
ninv
asiv
e te
sts
(all
rec
orde
dpr
ior
tore
peat
angi
ogra
phy)
, wit
h>
50%
dia
met
erst
enos
isby
QC
A,o
r70
%di
amet
er s
teno
sis
by Q
CA
in th
e ab
senc
e of
sy
mpt
oms
Dea
th: a
ll ca
use
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: r
ando
m,
conc
eale
dB
lindi
ng: p
atie
nt,
inte
rven
tioni
st,
clin
ical
eve
nts
com
mitt
ee Q
CA
la
bora
tori
esA
naly
sis:
IT
Tfo
rcl
inic
al d
ata
88%
of in
clud
edpa
tient
s fo
rQ
CA
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1++
Con
clu
sion
s:T
he s
irol
imus
coa
ted
Bx
velo
city
ste
nt in
hibi
ted
rest
enos
isan
d th
e cl
inic
al e
ndpo
ints
of
MA
CE
afte
r 9
mon
ths
com
pare
dto
bar
e m
etal
ste
nts
inna
tive
coro
nary
art
erie
s in
sim
ple
de n
ovo
lesi
ons
of s
mal
l and
med
ium
siz
ed v
esse
ls.
129
RA
VE
L (
Sir
oli
mu
s):
A r
ando
miz
ed c
ompa
riso
nof
a s
irol
imus
-elu
ting
sten
t with
a s
tand
ard
sten
t for
cor
onar
yre
vasc
ular
izat
ion
(53)
Res
ult
s:C
linic
al a
nd a
ngio
grap
hic
outc
ome
DE
Sn=
120
(%)
BM
Sn=
118
(%)
P v
alue
MA
CE
12M
24M
36M
5.8
11 15
19 23 23
< 0
.001
Dea
th 1
2M 3
6M
1.7
7.5
1.7
4.2
ns
MI
12M
36
M3.
33.
34.
25.
1ns
TL
R 1
2M 24M
36M
0 6 4.2
24 23 23
< 0
.001
Ste
nt th
rom
bosi
s0
0B
inar
y st
enos
is0
27<
0.0
01L
ate
loss
-0.0
1 m
m0.
80 m
m<
0.0
01A
ngio
grap
hic
subg
roup
ana
lysi
s st
ratif
ied
acco
rdin
g to
vess
eldi
amet
er, b
inar
y re
sten
osis
(%)
< 2
.4 m
m2.
4-2.
8 m
m 2
.8m
m
0 0 0
35 26 20
Dia
betic
pat
ient
s (1
yea
r fo
llow
up)
DE
S(n
=19
)B
MS
(n=
35)
MA
CE
1148
Dea
th5.
34.
0M
I5.
38.
0T
LR
036
Lat
eth
rom
bosi
s0
0B
inar
y st
enos
is0
360.
002
Lat
e lo
ss0.
07m
m 0
.82m
m<
0.0
01
Stu
dy
des
ign
: D
oubl
ebl
ind
mul
tice
nter
(19
) ra
ndom
ised
con
trol
led
tria
l,A
ugus
t 200
0 -
Aug
ust 2
001,
Eur
ope,
Bra
zila
nd M
exic
o.
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
with
angi
naor
sil
ent i
sche
mia
, sin
gle
deno
vo le
sion
s in
nat
ive
coro
nary
art
ery,
vess
el d
iam
eter
2.5
-3.5
mm
,les
ion
leng
th <
18 m
m.
Excl
usi
on
cri
teri
a:
Evo
lvin
g M
I,le
sion
s of
left
mai
nse
vere
calc
ific
atio
n, o
r le
sion
with
thro
mbu
s.
Po
pu
lati
on
:23
8 pa
tient
sD
ES
- B
MS
Mea
n ag
e: 6
2-6
0 yr
sD
iabe
tes:
16-
21%
Pr
evio
us M
I: 3
8-34
%U
nsta
ble
angi
na: 4
8-52
%L
esio
n le
ngth
:9.6
mm
Ves
seld
iam
eter
: 2.6
mm
Pri
ma
ry e
nd
po
ints
: A
ngio
grap
hic
in-
sten
t lum
inal
late
loss
.The
com
posi
teM
AC
E (
deat
h,M
I, T
LR
).
Sec
on
da
ry e
nd
po
ints
: A
ngio
grap
hic
rest
enos
is a
ndbi
nary
res
teno
sis.
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
at 3
0da
ys, 6
and
12 m
onth
s. A
ngio
grap
hy (
89%
) an
dIV
US
(40%
) at
6 m
onth
s.
Inte
rven
tio
n:
Add
ition
alst
udy
sten
tsw
ere
allo
wed
, di
rect
ste
ntin
gno
t all
owed
.
DE
S(n
=12
0)B
xve
loci
ty s
tent
(C
ordi
s)co
ated
with
140
µg/
cm2
poly
mer
bou
nd S
irol
imus
.St
ent d
esig
ned
to 8
0% d
rug
rele
ase
with
in30
d
BM
S (
n=11
8): B
xve
loci
ty(C
ordi
s) s
tand
ard
unco
ated
sten
tSt
ent l
engt
h 8
or 1
8 m
mS
tent
dia
met
er 2
.5,3
.0 a
nd3.
5 m
m
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Tic
lopi
dine
/clo
pido
grel
: 2m
onth
s(G
pIIb
/III
aus
ed in
10%
)
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:S
ampl
e si
ze o
f 20
7pa
tien
tsw
as s
uffi
cien
t to
have
90%
pow
er to
det
ect a
dif
fere
nce
of 0
.25m
m in
late
lum
inal
loss
,ass
umin
g S
D o
f 0.
55m
m, a
nd s
igni
fica
nce
leve
l of
0.05
ITT
ana
lysi
sIV
US
subs
tudy
: DE
S pr
even
t ed
neoi
ntim
al h
yper
plas
iaw
ithou
t cre
atio
nof
edg
e ef
fect
s or
aff
ectin
g th
epl
aque
burd
enbe
hind
the
stru
ts.
Co
mm
ents
:A
lloc
atio
n: r
ando
m,
conc
eale
dB
lindi
ng: p
atie
nt,
inte
rven
tioni
st,
angi
ogra
phic
labo
rato
ry, c
linic
al-
even
ts c
omm
itte
eA
naly
sis:
IT
Tfo
rcl
inic
al d
ata,
86 %
of in
clud
edpa
tien
ts h
adQ
CA
The
pat
ient
s w
ere
rand
omiz
ed a
fter
pr
edila
tatio
n.
Dea
th: a
ll ca
use
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1++
Con
clu
sion
s:T
he s
irol
imus
coa
ted
Bx
velo
city
ste
nt in
hibi
ted
rest
enos
isan
dth
e cl
inic
al e
ndpo
ints
of
MA
CE
com
pare
d to
bar
e m
etal
ste
nts
in n
ativ
eco
rona
ryar
teri
es in
de
novo
lesi
ons
of s
mal
l,m
ediu
m s
ized
and
larg
e ve
ssel
s, in
dia
betic
and
non-
diab
etic
pat
ient
s. R
esul
ts w
ere
mai
ntai
ned
afte
r2
and
3 ye
ars.
130
RA
VE
L s
ub
stu
dy (
Sir
oli
mu
s):
Fate
of
side
bran
ches
afte
r co
rona
ry a
rter
ial s
irol
imus
-elu
ting
sten
t im
plan
tatio
n(5
5)
Res
ult
s:F
ate
ofsi
de b
ranc
hes
DE
SB
MS
n=63
(%
)n=
65 (
%)
P v
alue
Pos
t pro
cedu
re o
cclu
ded
TIM
I im
prov
ed T
IMI
redu
ctio
n
10 22 21
7 17 13
ns ns 0.09
Follo
w-u
p d
elay
ed o
cclu
sion
TIM
I im
prov
ed T
IMI
redu
ced
2 80 2
0 68 4
ns ns ns
Stu
dy
des
ign
:Su
bgro
up a
naly
sis
ofth
e R
AV
EL
stu
dyof
the
fate
of s
ide
bran
ches
, Aug
ust 2
000
-A
ugus
t 200
1,E
urop
e, B
razi
land
Mex
ico.
Incl
usi
on
cri
teri
a: S
ee R
AV
EL
Excl
usi
on
cri
teri
a:
See
RA
VE
L
Po
pu
lati
on
: C
ohor
t of
128
patie
nts
sele
cted
fro
m th
e R
AV
EL
stu
dy o
f w
hom
had
1
side
bra
nch
2.5
mm
cove
red
by a
ste
nt.
No
diff
eren
ce b
etw
een
grou
psex
cept
for
a hi
gher
perc
enta
geof
men
in B
MS
grou
p, in
acc
orda
nce
with
the
orig
inal
RA
VE
Lst
udy
(dat
a no
tsho
wn)
En
dp
oin
t: F
ate
of s
ide
bran
ches
byan
giog
raph
y an
d IV
US
at6
mon
ths
follo
w u
p
Fo
llo
w u
p: S
ee R
avel
Inte
rven
tio
nas
des
crib
edfo
r R
AV
EL
DE
S(n
=63 l
esio
ns,
118
sid
e b
ran
ches
)B
xve
loci
ty s
tent
(C
ordi
s)co
ated
with
140
µg/
cm2
poly
mer
bou
nd S
irol
imus
.St
ent d
esig
ned
to 8
0% d
rug
rele
ase
with
in30
d
BM
S (
n=
65 l
esio
ns,
124
sid
e b
ran
ches
): B
x ve
loci
ty(C
ordi
s) s
tand
ard
unco
ated
sten
t
Sten
t len
gth
8 or
18
mm
Ste
nt d
iam
eter
2.5
,3.0
and
3.5
mm
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Tic
lopi
dine
/clo
pido
grel
: 2m
onth
s
Co
mm
ents
:C
linic
al a
ndde
mog
raph
ic d
ata
for
this
sub
grou
pof
pati
ents
fro
mR
AV
EL
not s
how
n.
Lev
el o
f ev
iden
ce:
2++
Con
clu
sion
s:T
hefa
te o
f si
de b
ranc
hes
2.5
mm
aft
er p
lace
men
t of
the
siro
limus
coat
ed B
xve
loci
ty s
tent
was
fav
oura
ble
a nd
at le
ast a
s go
od a
s af
ter
plac
emen
tof
the
bare
met
al s
tent
.
131
Sir
oli
mu
s: S
hort
and
long
term
clin
ical
ben
efit
of S
irol
imus
-elu
ting
sten
tsco
mpa
red
to c
onve
ntio
nal b
are
sten
ts f
or p
atie
nts
with
acu
te m
yoca
rdia
l inf
arct
ion
(59,
60
)R
esu
lts:
DE
Sn=
186
(%)
BM
Sn=
183
(%)
p
MA
CE
1M 10M
7.5
9.4
10 170.
4<
0.0
1 D
eath
1M 10M
5.9
8.3
5.5
8.2
TV
R1M 10
M1.
11.
14.
48.
2
Stu
dy
des
ign
: U
ncon
trol
led
tria
lin
sin
gle
inst
itutio
n,N
ethe
rlan
dsA
pril
2002
-Jan
uary
2003
His
tori
cal c
ontr
ols
com
pose
dof
patie
nts
trea
ted
with
BM
S in
the
peri
od im
med
iate
bef
ore
intr
oduc
tion
of D
ES
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Con
secu
tive
patie
nts
with
ST-s
egm
ent
elev
atio
nA
MI
with
in 1
2 hr
sE
xcl
usi
on
cri
teri
a: n
a
Po
pu
lati
on
:36
9 pa
tient
sB
MS
-D
ES
Mea
n ag
e: 5
7-
60 y
rsD
iabe
tes:
12
– 11
%
Pre
viou
sM
I: 2
4 –
14%
Car
diog
enic
shoc
k: 1
0 -
13%
Pre
viou
sP
CI:
9 -
7 %
Res
cue
PC
I: 7
.3%
TIM
I 0-
1: 6
1%L
esio
n le
ngth
:16.
9 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 2.8
mm
En
dp
oin
t: M
AC
E, a
ll-c
ause
deat
h, n
onfa
tal M
I, T
VR
,
Fo
llo
w u
p:
30 a
nd30
0 da
ys
Inte
rven
tio
n:
stan
dard
tech
niqu
es
DE
S (n
= 1
86):
Bx
velo
city
(cor
dis)
coat
edst
entw
ith S
irol
imus
at 1
40
µg/c
m2
His
tori
cal c
ontr
olgr
oup
(n=
183)
BM
S: B
X s
onic
or
Bx
velo
city
(53
%),
Mul
tili
nk P
enta
(22
%)
, Mul
tilin
k te
tra
(6%
), R
-ste
nt (
6%),
othe
r (1
2%)
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Clo
pido
grel
: 2-6
mon
ths
GpI
Ia/I
IIb:
56%
in B
MS
grou
p an
d37
%in
DE
Sgr
oup
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:R
esul
ts p
re-p
ost p
roce
dure
ana
lyse
dw
ith 2
-tai
led
pair
edt-
test
.
6 m
onth
s re
sults
pre
sent
ed in
a se
para
te p
ublic
atio
nfo
r th
e fi
rst 8
9pa
tient
s in
the
regi
stry
(60)
:M
AC
E: 8
.3%
Dea
th: 7
.3%
Rei
nfar
ctio
n: 1
.1%
TL
R: 1
.1 %
St
ent t
hrom
bosi
s: 0
Lat
e lo
ss: -
0.0
4 m
mB
inar
y st
enos
is: 0
No
incr
ease
in s
tent
thro
mbo
sis
with
DE
S
Co
mm
ents
:U
ncon
trol
led
tria
l co
mpa
ring
the
resu
lts w
ithhi
stor
ical
con
trol
s.Pa
tient
s tr
eate
d w
ithD
ES
had
mor
e us
e of
GP
II/I
IIa
inhi
bito
rs a
nd lo
nger
use
ofcl
opid
ogre
l
Lev
el o
f ev
iden
ce:
2+
Con
clu
sion
s:.T
he s
irol
imus
coa
ted
Bx
velo
city
ste
nt u
sed
in th
ese
tting
ofac
ute
myo
card
ial i
nfar
ctio
nw
as s
afe
with
out d
ocum
ente
d re
sten
osis
aft
e r6
mon
ths
follo
w-u
p, a
ndth
e M
AC
E w
as lo
w.
132
Fir
st i
n m
an
(F
IM)
stu
dy
(Sir
oli
mu
s):
Sust
aine
d su
ppre
ssio
nof
neoi
ntim
al p
rolo
fera
tion
by
siro
lim
us-e
luti
ng s
tent
s-on
e an
d tw
oye
ars
foll
ow-u
p(5
7, 6
2, 6
3)R
esu
lts:
Gro
upI
4 m
onth
s12
mon
ths
2 ye
ars
MA
CE
00
10D
eath
00
MI
00
3.3
TV
R0
06.
7D
iam
eter
ste
nosi
s +
8.9%
ML
D2.
7 to
2.6
mm
2.7
mm
2.5
mm
Gro
upII
4 m
onth
s12
mon
ths
2 ye
ars
MA
CE
00
0D
eath
00
0M
I0
00
TV
R0
00
Dia
met
er s
teno
sis
+6.
7%M
LD
2.7
to 2
.7 m
m2.
3 m
m2.
3 m
m
Gro
upII
I6
mon
ths
2 ye
ars
MA
CE
2033
Dea
th6.
76.
7M
IT
VR
1327
Dia
met
er s
teno
sis
+ 8
.9%
-2
%M
LD
2.6
to 2
.3 m
m2.
5 m
m
Stu
dy
des
ign
: U
ncon
trol
led
stud
y,D
ecem
ber
1999
- F
ebru
ary
2000
, S
ao P
aulo
and
Rot
terd
am
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
with
angi
naw
ith
sten
osis
of
nati
veco
rona
ry a
rter
ies,
lesi
on le
ngth
18 m
m, v
esse
l dia
met
er 3
.0-3
.5m
m.
Excl
usi
on
cri
teri
a:
MI
<72
h,
lesi
ons
of le
ft m
ain,
ost
ial a
ndoc
clud
edle
sion
s, a
nd v
isib
le
thro
mbu
s.
Po
pu
lati
on
: 45
pa t
ient
sM
ean
age:
58
yrs
Dia
bete
s: 1
3%U
nsta
ble
angi
na: 2
9%L
esio
n le
ngth
:9.6
±3.3
mm
Ves
seld
iam
eter
: 2.9
mm
En
dp
oin
t: M
AC
E,d
eath
, MI,
TV
R, C
AB
G,a
ngio
grap
hy a
ndIV
US
Fo
llo
w u
p:
Ang
iogr
aphy
and
IVU
S (
4, 1
2m
onth
s)of
gro
up I
an
d II
, and
6 m
onth
sof
gro
upII
I.
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
dila
tatio
n an
d st
ent p
lace
men
t.
DE
S: B
xve
loci
ty (
Cor
dis)
coat
ed s
tent
with
Sir
olim
us a
t 14
0 µg
/cm
2
Gro
up I
(n=
15)
:fas
trel
ease
(<
15
day
s dr
ugre
leas
e)G
roup
II (
n=15
): s
low
rele
ase(
28-d
ay d
rug
rele
ase)
Gro
up I
II (
n= 1
5sl
ow r
elea
se(i
n a
sepa
rate
cen
ter)
Sten
t len
gth
18 m
m
An
tip
late
let
ther
ap
y
ASA
: ind
efin
itely
Clo
pido
grel
: 2 m
onth
s
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:R
esul
ts p
re-p
ost p
roce
dure
anal
ysed
with
2-t
aile
d pa
ired
t-te
st.
Co
mm
ents
:T
he tw
o ce
nter
spu
blis
hed
thei
r fo
llow
-up
dat
ase
para
tely
.
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:T
he s
irol
imus
coa
ted
Bx
velo
city
ste
nt s
uppr
esse
dne
oint
imal
pro
lifer
atio
n up
to tw
o ye
ars
afte
r im
plan
tatio
n,bu
t som
e di
scre
panc
y be
twee
nre
sults
from
Rot
terd
am a
nd S
ao P
aulo
infa
vour
of
Sao
Pau
lo.
133
Sir
oli
mu
s: S
irol
imus
-elu
ting
sten
t for
the
trea
tmen
t of
in-s
tent
res
teno
sis.
Aqu
antit
ativ
eco
rona
ry a
ngio
grap
hy a
nd th
ree-
dim
ensi
onal
intr
avas
cula
r ul
tras
ound
stud
y (6
1)R
esu
lts:
post
pro
cedu
re4
mon
ths
12 m
onth
sM
AC
E0
MI,
deat
h0
TV
R0
Sten
tth
rom
bosi
s0
ML
D2.
3 m
m2.
4 m
m2.
2 m
mD
iam
eter
sten
osis
17%
16%
23%
Bin
ary
rest
enos
is0
4%
Stu
dy
des
ign
: U
ncon
trol
led
stud
y,M
arch
-Jun
e 20
01, S
ao P
aulo
,B
razi
l
Incl
usi
on
cri
tera
: Con
secu
tive
patie
nts
with
in-s
tent
res
teno
sis,
lesi
on le
ngth
<37
mm
, nat
ive
coro
nary
art
ery.
Po
pu
lati
on
: 25
pat
ient
sM
ean
age:
56
yrs
Dia
bete
s: 2
4%
Les
ion
leng
th:1
3.6
mm
V
esse
ldia
met
er: 2
.8 m
m
En
dp
oin
t: A
ngio
grap
hy a
ndIV
US
dat
a fo
r in
-ste
nt a
ndin
-le
sion
res
teno
sis.
Fo
llo
w u
p: A
ngio
grap
hy a
ndIV
US
in a
ll pa
tient
s af
ter
4 an
d12
mon
ths
Inte
rven
tio
n:
IVU
S g
uide
dpo
stdi
lata
tion
of th
e st
ent.
Up
to tw
ost
udy
sten
ts a
llow
ed.
DE
S:
Bx
velo
city
(C
ordi
s) c
oate
dw
ith S
irol
imus
at 1
40 µ
g/cm
2 slo
w
rele
ase
form
ulat
ion
(28
-day
dru
gre
leas
e)St
ent l
engt
h 18
mm
St
ent d
iam
eter
2.5
to 3
.5 m
m
34 D
ES
wer
e im
plan
ted:
1.4
/les
ion
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Clo
pido
grel
: 2 m
onth
s
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:R
esul
ts p
re-p
ost p
roce
dure
ana
lyse
dw
ith 2
-tai
led
pair
edt-
test
.
Co
mm
ents
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:T
his
stud
yde
mon
stra
tes
the
pote
ntia
l util
ity o
f th
e si
roli
mus
coa
ted
Bx
velo
city
ste
nt f
or tr
eatm
ent o
f in
-ste
nt r
este
nosi
s.
134
Sir
oli
mu
s: S
irol
imus
-elu
ting
sten
t for
trea
tmen
t of
com
plex
in-s
tent
res
teno
sis
(58)
Res
ult
s:
Pos
tpr
oced
ure
4 m
onth
s9
mon
ths
MA
CE
*19
%M
I,de
ath
19%
TV
R0
Sten
tth
rom
bosi
s6.
3
ML
D2.
2 m
m2.
0 m
mD
iam
eter
Sten
osis
18%
27%
Bin
ary
rest
enos
is13
%
Stu
dy
des
ign
: U
ncon
trol
led
stud
y,M
arch
-Jun
e20
01, R
otte
rdam
, The
Net
herl
ands
.
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
with
obje
ctiv
e is
chem
ia a
nd in
-ste
ntre
sten
osis
,nat
ive
coro
nary
art
ery,
ve
ssel
dia
met
er 2
.5-3
.5m
m
Po
pu
lati
on
: 16
pat
ient
sM
ean
age:
57
yrs
Dia
bete
s: 2
5%Pr
evio
us M
I: 5
6%U
nsta
ble
angi
na: 3
1%P
revi
ous
brac
hyth
erap
y: 2
5%H
eart
tran
spla
nt: 6
%L
esio
n le
ngth
:18.
4 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 2.7
mm
En
dp
oin
t : A
ngio
grap
hyan
dIV
US
dat
a
Fo
llo
w u
p:
Ang
iogr
aphy
and
IVU
S a
fter
4m
onth
s
Inte
rven
tio
n:
All
lesi
ons
pred
ilate
d.Po
stpr
oced
ure
IVU
S do
ne.
DE
S: S
tent
: Bx
velo
city
(C
ordi
s)co
ated
with
Sir
olim
us a
t 140
µg/c
m2
slow
rel
ease
for
mul
atio
n(
28-d
aydr
ug r
elea
se)
Sten
t len
gth
18 m
m, d
iam
eter
2.5
to
3.5
mm
26 S
ES
wer
e im
plan
ted:
One
ste
nt in
nine
Tw
o st
ents
in s
ixFi
ve s
tent
s in
one
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Clo
pido
grel
: 60d
ays
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:R
esul
ts p
re-p
ost p
roce
dure
ana
lyse
dw
ith 2
-tai
led
pair
edt-
test
.
* A
noth
er 1
9%w
ith
rest
enos
isw
ere
not r
edil
ated
beca
use
ofno
obj
ectiv
e is
chem
ia o
r sy
mpt
omat
ic a
ngin
a.
Co
mm
ents
:T
he a
ngio
grap
hic
follo
w-u
p af
ter
4m
onth
s is
too
earl
y
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:T
his
stud
yde
mon
stra
tes
the
pote
ntia
l util
ity o
f th
e si
roli
mus
coa
ted
Bx
velo
city
ste
nt f
or tr
eatm
ent o
f in
-ste
nt r
este
nosi
s.
135
FU
TU
RE
I (
Ev
ero
lim
us)
:A
sses
smen
t of
safe
ty a
ndpe
rfor
man
ce o
f an
ever
olim
us-e
lutin
g st
ent (
66)
Res
ult
s:
D
ES
n=
27 (
%)
BM
Sn=
15 (
%)
P v
alue
MA
CE
1M 6M 12M
0 7.7
7.7
0 7.7
7.7
- ns nsD
eath
1M 6M 12M
0 3.8*
3.8*
0 0 0
- ns nsM
I1M 6M 12M
0 0 0
0 0 0
- - -T
LR
1M 6M 12M
0 7.7
7.7
- ns ns
0 3.8
3.8
Ste
nt th
rom
bosi
sna
naL
ate
loss
0.11
mm
0.85
mm
< 0
.000
1B
inar
y re
sten
osis
09.
1
Stu
dy
des
ign
: R
ando
mis
edco
ntro
lled
clin
ical
tria
l, si
ngle
cen
ter,
sin
gle
blin
d
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Patie
nts
with
sym
ptom
s of
ang
ina
or is
chem
ia,
sing
le d
e no
vo le
sion
s,le
sion
leng
th18
mm
, ves
sel d
iam
eter
2.7
5 -
4.0
mm
Po
pu
lati
on
: 42
pat
ient
sD
ES
– B
MS
Mea
n ag
e: 6
4-
66 y
rsD
iabe
tes:
2.4
%Pr
evio
usM
I: 7
.4 -
20%
Les
ion
leng
th: 9
.2 -
8.3
mm
Ves
seld
iam
eter
: 3.1
- 3
.0 m
m
Pri
mary
en
dp
oin
ts: M
AC
E:d
eath
,M
I, C
AB
G, t
arge
t les
ion
reva
scul
aris
atio
n.S
eco
nd
ary
en
dp
oin
ts:
Ang
iogr
aphi
cre
sten
osis
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
at 1
,6 a
nd12
mon
ths.
Ang
iogr
aphy
and
IVU
Sat
6
mon
ths.
Inte
rven
tio
n:
not s
peci
fied
DE
S(n
=27
) E
vero
limus
coat
ed s
tent
BM
S(n
=15
): B
are
met
alst
ent
Sten
t dia
met
er 2
.5-
4.0
mm
Sten
t len
gth
14 o
r18
mm
An
tip
late
let
ther
ap
y:
Not
giv
en
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:na
* no
n-ca
rdia
c de
ath
Co
mm
ents
:Pr
oced
ure
for
allo
catio
n an
dco
ncea
lmen
t not
av
aila
ble
One
TL
R in
eac
hgr
oup
One
TL
R in
the
DE
Sgr
oup,
but
no
rest
enos
is
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1+
Con
clu
sion
s:T
his
stud
yde
mon
stra
tes
the
safe
ty o
f ev
erol
imus
-coa
ted
sten
t for
trea
tmen
t of
deno
vo le
sion
s in
nativ
e co
rona
ry a
rter
ies
with
low
res
teno
sis
rate
an
d sm
alle
r la
te lo
ss th
an th
eba
re s
tent
.
136
FU
TU
RE
II
(Ever
oli
mu
s):
Ass
essm
ent o
f th
e sa
fety
and
effi
cacy
of
anev
erol
imus
-elu
ting
sten
t whe
n co
mpa
red
to a
met
allic
ste
nt (
67)
Res
ult
s:(%
if o
ther
not
spe
cifi
ed):
D
ES
n=
21 (
%)
BM
Sn=
43 (
%)
P v
alue
MA
CE
1M 6M0 4.
82.
318
ns nsD
eath
*1M 6M
0 00 0
- -M
I1M 6M
0 02.
32.
3ns ns
TL
R1M 6M
0 4.8
0 15.0
- nsT
hrom
bosi
s6M
00
Lat
e lo
ss0.
12 m
m0.
85 m
m<
0.00
01B
inar
y re
sten
osis
019
0.03
9
Stu
dy d
esig
n: R
ando
mis
edco
ntro
lled
clin
ical
tria
l, m
ultic
ente
r(3
),si
ngle
blin
d
Incl
usi
on
cri
teri
a: P
atie
nts
with
sym
ptom
s of
ang
ina
or is
chem
ia,
sing
le d
e no
vo le
sion
,les
ion
leng
th18
mm
, ves
sel d
iam
eter
2.7
5 -
4.0
mm
.
Excl
usi
on
cri
teri
a:
AM
I<
4 w
eeks
,th
rom
bus,
sid
ebr
anch
>2
mm
.
Po
pu
lati
on
: 64
pat
ient
sD
ES
– B
MS
Mea
n ag
e: 6
4-
63 y
rsD
iabe
tes:
24
- 28
%
Prev
ious
MI:
19%
Les
ion
leng
th:1
1.0
- 11
.6 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 2.9
– 3
.0 m
m
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
Ang
iogr
aphi
cla
telo
ss .
Sec
on
da
ry e
nd
po
ints
: M
AC
E (
deat
h,M
I, T
LR
),bi
nary
res
teno
sis
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
at 1
,6 a
nd12
mon
ths,
ang
iogr
aphy
and
IVU
S a
t6m
onth
s. 9
5vs
83%
foll
ow u
pfo
r D
ES
vs B
MS,
res
pect
ivel
y
Inte
rven
tio
n:
not s
peci
fied
DE
S(n
=21
) E
vero
limus
coat
ed s
tent
B
MS
(n=
43):
Bar
e m
etal
sten
t
Ste
nt d
iam
eter
2.5
-4.
0 m
mSt
ent l
engt
h 14
or
18 m
m
An
tip
late
let
ther
ap
y:
Not
giv
en
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:na
Car
diac
dea
th o
nly
Co
mm
ents
:-p
roce
dure
for
allo
catio
n an
dco
ncea
lmen
t not
av
aila
ble
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1+
Con
clu
sion
s:T
his
stud
yde
mon
stra
tes
the
safe
ty o
f ev
erol
imus
-coa
ted
sten
t for
trea
tmen
t of
deno
vo le
sion
s in
nativ
e co
rona
ry a
rter
ies
with
low
res
teno
sis
rate
an
d sm
alle
r la
te lo
ss th
an th
eba
re s
tent
.
137
PR
ES
EN
T I
an
d I
I, E
VID
EN
T (
tacr
oli
mu
s):
The
Jom
ed d
rug
elut
ing
sten
t pro
gram
. Gru
be T
CT
200
3R
esu
lts:
%PR
ESE
NT
I
MA
CE
TL
RB
inar
y re
sten
osis
14 14 19P
RE
SE
NT
II
MA
CE
TV
R32 32
EV
IDE
NT
M
AC
E
TL
R36 27
Stu
dy
des
ign
: PR
ESE
NT
I: P
rosp
ectiv
e, n
on-
rand
omiz
ed (
halt
ed)
PRE
SEN
T I
I: P
rosp
ectiv
e, n
on-
rand
omiz
ed (
halt
ed)
EV
IDE
NT
: Pro
spec
tive,
non-
rand
omiz
ed, v
ein
graf
ts
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Sing
lede
nov
ole
sion
s, n
ativ
eco
rona
ry a
rter
ies
(Pre
sent
I/I
I),s
aphe
nous
vei
n gr
afts
(Evi
dent
)
Po
pu
lati
on
: 72
pat
ient
s
En
dp
oin
t: M
AC
E,r
este
nosi
s
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
30
days
,6 a
nd 1
2m
onth
s, a
ngio
grap
hic
6 m
onth
s
Inte
rven
tio
n:
PRE
SEN
TI
(n=
22):
Coa
ted
wit
h60
µg
tacr
olim
us
PRE
SEN
T I
I (n
=30
):
Coa
ted
with
230
µg
tacr
olim
us
Sten
t: Fl
exm
aste
r w
ith
cera
mic
coa
ting
, len
gth
16m
m, d
i am
eter
2.5
-4.0
mm
.
EV
IDE
NT
(n=
20):
Coa
ted
with
325
µg
tacr
olim
us
Sten
t: T
he jo
med
ste
ntgr
aft
Co
mm
ents
:PR
ESE
NT
I/I
I ha
lted.
E
VID
EN
T: f
/u o
f 11
of
20
pts.
Sten
tsno
long
er in
cl
inic
al tr
ials
or
deve
lopm
ent
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:T
acro
limus
coa
ting
of th
e ce
ram
ic F
lexm
aste
r an
d Jo
graf
t ste
nt p
roba
bly
did
notr
educ
ere
sten
osis
rat
e or
clin
ical
eve
nts
inde
nov o
lesi
ons
ofna
tive
coro
nary
art
erie
s an
d ve
nous
byp
ass
graf
ts.
138
SC
OR
E:
7-he
xano
ylta
xol-
elut
ing
sten
t for
prev
entio
n of
neo
intim
al g
row
th (
64)
Res
ult
s:IV
US
data
D
ES
n
=66
(%
)B
MS
n=56
(%
)p
Min
imal
lum
en a
rea
(mm
2 )6.
4 5.
0 0.
001
Cro
ss-s
ectio
nal
narr
owin
g (%
)14
42
<
0.00
01
Stu
dy
des
ign
: R
ando
mis
edco
ntro
lled
tria
l, A
pril
2000
to J
anua
ry 2
001
Incl
usi
on
cri
teri
a:
De
novo
lesi
onin
nativ
e co
rona
ry a
rter
y, v
esse
l dia
met
er3-
3.5
mm
.
Ex
clu
sio
ns
crit
eria
: R
ecen
t MI
26 p
ts. e
xclu
ded
for
tech
nica
l rea
sons
Po
pu
lati
on
:26
6 pa
tient
s (1
28/1
38)
122
pts.
ent
ered
into
this
IV
US
stud
yD
ES
vs.
BM
SA
ge: 6
4 –
63yr
sD
iabe
tes:
25
– 21
%
Les
ion
len
gth
:12
.4 -
11.
4 m
mV
esse
ldia
met
er: 3
.1 -
2.9
mm
Pri
ma
ry o
end
po
int:
Ang
iogr
aphy
and
IVU
S, M
AC
E, M
I
Fo
llo
w u
p:
IVU
Sfo
llow
up
at 6
m
onth
s of
46%
of
incl
uded
pati
ents
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
angi
opla
sty
and
sten
ting
DE
S (
n=
66
): Q
uana
m(Q
uaD
DS
)st
ent 8
00µg
pac
litax
el/s
leev
e of
2.4
mm
BM
S (
n=
56):
Que
St
Sten
t len
gths
:13
or 1
7 m
mS
tent
dia
met
er: 3
.0or
3.5
mm
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Clo
pido
grel
or
ticl
opid
ine
1m
onth
for
BM
S g
roup
and
12m
onth
s fo
r D
ES
gro
up
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:
The
SC
OR
E s
tudy
has
not b
een
publ
ishe
d,bu
tsev
eral
conf
eren
cepr
esen
tati
on o
f th
e da
ta s
how
edfo
rD
ES
vs.
BM
S:M
orta
lity
1yr
: 3.9
vs
0%A
ny M
I1
yr.:
21
vs2.
9%T
VR
1 yr
.:33
vs31
%
Co
mm
ents
:Pr
oced
ure
for
allo
catio
n an
dco
ncea
lmen
t not
av
aila
ble
%f o
llow
ed u
p no
tgi
ven
for
angi
ogra
phy
Due
tofr
eque
nt s
tent
thro
mbo
sis
and
side
bran
ch o
cclu
sion
sca
used
by
slee
veco
vere
d st
entd
esig
n,th
e tr
ial w
as s
topp
edaf
ter
incl
usio
nof
266
patie
nts
of th
ein
tend
ed 4
00pa
tient
s
Lev
el o
f ev
iden
ce:
1+
Con
clu
sion
s: T
he p
aclit
axel
coa
ted
sten
t Que
St r
educ
edre
sten
osis
in d
e no
vole
sion
s in
larg
erna
tive
coro
nary
art
erie
s co
mpa
red
to th
eba
re s
tent
,but
the
high
sten
t thr
ombo
sis
rate
res
ulte
din
hig
her
clin
ical
MA
CE
and
stud
yw
as s
topp
ed.
139
OP
2 e
luti
ng s
ten
t sy
stem
:N
ovel
drug
-del
iver
y sy
stem
: Int
rava
scul
ar u
ltras
ound
obse
rvat
ions
from
the
firs
t in
hum
anex
peri
ence
with
the
QP
2-el
utin
g po
lym
erst
ent s
yste
m. (
51)
Res
ult
s:A
ngio
grap
hy a
nd I
VU
S a
fter
inte
rven
tion
and
at
follo
w-u
p
Aft
erin
terv
entio
nFo
llow
-up
Min
imum
lum
endi
amet
er (
mm
)3.
0 2.
9
Dia
met
er s
teno
sis
(%)
7.7
13M
inim
al lu
men
are
a (m
m2 )
7.5
6.8
Cro
ss-s
ectio
nal
narr
owin
g (%
)0
14
Stu
dy d
esig
n:N
on c
ontr
olle
d st
udy,
Janu
ary
1999
to A
ugus
t 200
0
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Nat
ive
coro
nary
arte
ries
. De
novo
(87
%)
and
rest
enot
ic
(13%
).
Ex
clu
sio
ns
crit
eria
: N
otgi
ven
Wi th
draw
als:
Tw
o pa
tient
sgi
ven
both
DE
S an
dB
MS,
and
four
pts
. with
inco
mpl
ete
imag
ing
wer
e ex
clud
edfr
om a
naly
sis
Po
pu
lati
on
: 20
patie
nts
Mea
n ag
e: 6
1 yr
sD
iabe
tes:
7%
Pr
evio
us M
I: 4
3%M
ean
sten
t len
gth:
16 m
m
Ves
seld
iam
eter
: 3.3
mm
Pri
ma
ry e
nd
po
int:
IV
US
and
angi
ogra
phy
Fo
llo
w u
p:
8 m
onth
s
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
angi
opla
sty
and
sten
ting
DE
S (
n=
20
): Q
uana
m(Q
uaD
DS
)st
ent 8
00µg
pac
litax
el/s
leev
e of
2.4
mm
Sten
t len
gths
:13
or 1
7 m
m
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Tic
lopi
dine
: 1m
onth
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:N
o de
ath
of m
yoca
rdia
l inf
arct
ion
Co
mm
ents
:14
pat
ient
s fi
nall
yin
clud
ed in
IVU
S a
ndan
giog
raph
y an
alys
is.
Rea
sons
for
ex
clus
ions
giv
en.
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:T
he p
acli
taxe
l coa
ted
sten
t Que
DS-
QP2
sho
wed
min
imal
am
ount
of
neoi
ntim
al p
rolif
erat
ion
in th
e st
ent a
s w
ell a
s in
the
peri
-ste
n t m
argi
ns.
140
OP
2 e
luti
ng s
ten
t sy
stem
(Pacl
itaxel
):Fi
rst c
linic
al e
xper
ienc
e w
ith a
pac
litax
el d
eriv
ate-
elut
ing
poly
mer
ste
nt s
yste
mim
plan
tatio
n fo
r in
-ste
nt r
este
nosi
s.Im
med
iate
and
long
-ter
m c
linic
al a
nd a
ngio
grap
hic
outc
ome.
Liis
tro
et a
l. 20
02(5
2)R
esu
lts:
DE
S n
=15
(%
)M
AC
EIn
hosp
ital
6M 12M
6.6
27 60D
eath
Inho
spit
al6M 12
M
0 0 0M
IIn
hosp
ital 6M 12M
6.6
13 20T
LR
Inho
spit
al6M
12M
0 20 60T
hrom
bosi
s na
L
ate
loss
6M 12
M0.
47 ±
1.0
1 m
m1.
36 ±
0.94
mm
Bin
ary
rest
enos
is6M 12
M13 62
Stu
dy
des
ign
:N
on c
ontr
olle
d st
udy,
Dec
embe
r 20
00 to
Jan
uary
200
1, I
taly
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Con
secu
tive
elec
tive
patie
nts
with
in-s
tent
rest
enos
is.
Excl
usi
on
cri
teri
a:
notg
iven
Po
pu
lati
on
: 15
pat
ient
s.M
ean
age:
59
yrs
Dia
bete
s: 3
0%Pr
evio
us M
I: 4
7%U
nsta
ble
angi
na: 4
7%M
ean
lesi
on le
ngth
: 13.
8±9.
5m
mV
esse
ldia
met
er: 3
.1±0
.4 m
m
En
dp
oin
ts:
MA
CE
(dea
th, M
I, C
AB
Gor
rep
eat P
CI)
, ang
iogr
aphi
cM
LD
, lat
e lo
ss a
nd r
ate
of b
inar
y re
sten
osis
.
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
eve
nts
and
angi
ogra
phy
at 6
and
12 m
onth
s
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
dila
tatio
nan
d st
entin
g.
DE
S(n
=15
): Q
uana
m (
Qua
DD
S)st
ent 8
00µg
pac
litax
el/s
leev
e of
2.4
mm
Ste
nt
len
gth
s: 1
3or
17
mm
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Tic
lopi
dine
/clo
pido
grel
: >6
mon
th
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s:
Co
mm
ents
:M
ultiv
esse
lin
terv
entio
n in
33%
.
DE
S w
asus
ed in
onl
yon
e of
the
lesi
ons.
Pro
cedu
re v
arie
dfo
rad
diti
onal
ste
nts.
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:T
he p
acli
taxe
l coa
ted
sten
t Que
DS
-QP2
of in
-ste
nt r
este
nosi
ssh
owed
min
imal
am
ount
of n
eoin
tim
al p
roli
fera
tion
at 6
mon
ths,
but d
elay
edoc
curr
ence
of
high
res
teno
sis
rate
afte
r 12
mon
ths.
141
OP
2 e
luti
ng s
ten
t sy
stem
(Pacl
itaxel
):In
itial
resu
lts o
fth
eQ
uana
mdr
ug e
lutin
g st
ent (
Qua
DS-
QP-
2) r
egis
try
(BA
RD
DS)
in h
uman
subj
ects
(50
)R
esu
lts:
at
mea
n 1
1m
on
ths
foll
ow
up
D
ES
n=32
(%)
Dea
th
0 M
I 0
TV
R
6 T
hrom
bosi
s na
L
ate
loss
0.
42±0
.36
mm
Bin
ary
rest
enos
is0
Stu
dy
des
ign
: R
egis
ter-
base
dco
hort
stud
yFe
brua
ry 1
999-
2001
Arg
entin
a
Incl
usi
on
cri
teri
a:
Var
iety
of
clin
ical
in
dica
tion
and
angi
ogra
phic
pres
enta
tion,
nat
ive
coro
nary
art
erie
s
Excl
usi
on
cri
teri
a:
ves
sel d
iam
eter
<2.
7 m
m, l
eft m
ain
and
bifu
rcat
ion
invo
lvin
g la
rge
side
bran
ch
Po
pu
lati
on
: 3
2 pa
tient
s.A
cute
MI:
19%
In
-ste
nt r
este
nosi
s:16
%L
esio
n le
ngth
:12
mm
V
esse
ldia
met
er: 3
.1 m
m
En
dp
oin
ts:
MA
CE
(dea
th, M
I,C
AB
Gor
PC
I), a
ngio
grap
hyan
dIV
US
.
Fo
llo
w u
p:
Clin
ical
9-2
4 m
onth
s fo
r78
% o
f pa
tien
ts,a
ngio
grap
hy 6
-15
mon
ths
for
41%
of
pati
ents
Inte
rven
tio
n:
Bal
loon
dila
tatio
nan
d st
entin
g.
DE
S (
n=
32
): Q
uana
m(Q
uaD
DS
)st
ent 8
00µg
pac
litax
el/s
leev
e of
2.4
mm
Sten
t len
gths
:13
or 1
7 m
mSt
ent d
iam
eter
3.0
or
3.5
mm
An
tip
late
let
ther
ap
y:
ASA
: ind
efin
itely
Tic
lopi
dine
/clo
pido
grel
: 1 m
onth
Sta
tist
ica
l m
eth
od
s
Co
mm
ents
:A
n ea
rly
feas
ibili
tyst
udy.
Lev
el o
f ev
iden
ce:
3+
Con
clu
sion
s:T
he p
aclit
axel
coa
ted
sten
t Que
DS-
QP2
was
saf
ely
impl
ante
din
toa
vari
ety
of c
linic
al s
ituat
ion
and
angi
ogra
phic
lesi
on.T
his
prel
imin
ary
stud
ym
ay in
dica
te th
at p
aclit
axel
arr
est t
hepr
oces
s of
in-s
tent
rest
enos
is.
142
Stu
die
s ex
clu
ded
:
Act
ion
: a
ctin
om
yci
n:
Inco
mpl
ete
and
inco
nsis
tent
dat
a pr
esen
tati
on in
abs
trac
t, no
pub
lica
tion
was
ava
ilab
le
Str
ide:
Dex
am
eth
aso
ne:
Inco
mpl
ete
and
inco
nsis
tent
dat
a pr
esen
tati
on.
Liu
et a
l 200
3 (8
1)
SA
FE
(Dex
am
eth
aso
ne)
The
Abb
ott v
ascu
lar
devi
ces
dexa
met
haso
ne e
lutin
g st
ent.
From
str
ide
to th
e “r
eal w
orld
” SA
FE r
egis
try:
stu
dy in
pr
ogre
ss, i
n-ho
spita
l res
ults
pre
sent
ed o
nly.
Sch
eerd
er T
CT
200
3,
143
Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten
Postboks 7004 St. Olavs plass
0130 Oslo
Tlf: 23 25 50 00
Faks: 23 25 50 10
www.kunnskapssenteret.no
Organisasjonsnummer: 986 303 537
ISBN 82-8121-008-7
ISSN 1503-9544