NADBUBREŽNE ŽLEZDE – ULOGA U HOMEOSTAZI ELEKTROLITA I STRESU -
NADBUBREŽNE ŽLEZDE
– ULOGA U HOMEOSTAZI ELEKTROLITA I STRESU -
Upoznati se sa funkcionalnom anatomijom, zonama nadbubrežnih žlezda i hormonima koji se sintetišu u pojedinim zonama
Opisati regulaciju sinteze i oslobađanja steroidnih hormona nadbubrežnih žlezda, kao i posledice poremećaja tih sintetskih puteva
Uočiti ćelijske mehanizme delovanja hormona kore nadbubrega i odrediti njihove glavne fiziološke efekte
Identifikovati osnovne mineralokortikoide, njihove biološke funkcije i ciljna tkiva
Opisati regulaciju sinteze i oslobađanja mineralokortikoida
Upoznati se sa uzrocima i posledicama prekomerne ili nedovoljne sekrecije hormona kore nadbubrežnih žlezda
Opisati hemijsku prirodu, biosintezu i metaboličku sudbinu kateholamina
Navesti biološke posledice aktivacije simpato-adrenomedularnog sistema, ciljne organe i tkiva za delovanje kateholamina, kao i tipove receptora koji posreduju u ovim odgovorima
Upoznati se sa bolestima koje nastaju kao posledica prekomerne sekrecije kateholamina
Opisati integrativne interakcije srži i kore nadbubrežnih žlezda tokom stresnog odgovora
ARCHANGELO PICCOLOMINI (1525 - 1586) – dao ime ovoj žlezdi
JOHANN FRIEDRICH MECKEL (1781 - 1833) – opisao morfologiju žlezda
JOHANN ALEXANDER ECKER (1816 - 1887) - opisao detaljnu histološku građu
ALBERT von KÖLLIKER (1817 - 1905) – utvrdio funkcionalnu razliku između dva dela žlezde
THOMAS ADDISON (1793 - 1860) – utvrdio specifične patološke promene žlezda – Adisonova bolest
BAUMAN – 1927 – uloga fiziološkog rastvora u odsustvu žlezda
1945 – izolovano 6 aktivnih hormona (kortikosteron, kortizol...);
1951 – uloga ACTH;
1955 – izolovan hormon - aldosteron;
1960 – uloga renin-angiotenzin sistema....
Istorijske perspektive
EVOLUTIVNI RAZVOJ NADBUBREŽNIH ŽLEZDA
BUBREZI
BUBREG
Hromafinotkivo
AJKULE
Adrenokortikalno tkivo
Hromafino tkivo
Adrenalno tkivo
ŽABA
URODELA
Adrenalno tkivo
Opšte karakteristike organizacije
nadbubrežnih žlezda sisara
CAPSULA
KORA (CORTEX) INTERRENALNI SISTEM, ADRENOKORTIKALNO TKIVO
SRŽ (MEDULLA), HROMAFINI SISTEM
Funkcionalna anatomija i zone
3-5 cm; 1.5-2.5g
Korteks – 90%
Medula – 10%
(kateholamini)
(steroidi)
Hormoni kore nadbubrežnih žlezda
mineralokortikoidi
glukokortikoidiandrogeni
androgeniglukokortikoidi
Lipidi – holesterol
Neutralne masti Lecitini i dr.
Vitamin C
Aldosteron
Kortizol
Dehidroepi-androsteron
Relevantni enzim Fiziološka funkcija Posledice nedostatka
21-hidroksilaza
95% genetskih abnormalnosti u sintezi steroidnih hormona
Pretvara progesteron u 11-deoksikortikosteron i 17α-hidroksiprogetsreon u 11-deoksikortizol
Smanjeni nivoi kortizola i aldosteronaGubitak Na+ zbog nedostatkamineralokortikoidaMaskulinizacija usled prekomernog nivoa androgena
11β-hidroksilaza
Drugi po učestalosti poremećaj sintezesteroidnih hormona
Pretvara 11-deoksikortikosteron u kortikosteron i 11-deoksikortizol u kortizol
Prekomerna mineralokortikoidna aktivnost – retencija vode i soli - hipertenzija
11β-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa II
Pretvara kortizol u kortizon, koji ima slabiji afinitet za mineralokortikoidne receptore
Smanjenje inaktivacije glukokortikoida u ćelijama osetljivim na mineralokortikoide –prekomerna mineralokortikoidna aktivnost
Stimulacija sinteze glukokortikoida – uloga ACTH
Genomski efekti:
Holesterol esteraza
STeroid Acute Regulatory protein
Negenomski efekti:
Mobilizacija HE i dopremanje do P450scc
Metabolizam glukokortikoida
Vezani za proteine ( 50-80% za α2-globulin – transkortin/kortizol vezujući protein; 20-50% za nespecifične albumine plazme)
Slobodni (1-10%)
Konjugovani (sulfati, derivati glukuronida)
Poluživot kortizola iznosi 70-90 minuta
Jetra i bubrezi predstavljaju glavne organe preko kojih se glukokortikoidi eliminišu iz organizma nakon formiranja hidrofilnih jedinjenja (uz redukciju, oksidaciju, hidroksilaciju i/ili konjugaciju).
11β-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa II: kortizol – kortizon
11β-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa I: kortizon – kortizol (utiče na razvoj “metaboličkog sindroma”)
Stimulacija sinteze mineralokortikoida uloga sistema: renin-angiotenzin
K+ - voltažno zavisni Ca2+ kanali
AT1/AT2 – Gq/11
Hipotenzija (jukstaglomerulne ćelije)Hiponatremija (ćelije macula densa)Hipovolemija (ćelije macula densa)NA (β1)
Metabolizam mineralokortikoida
Aldosteron (0.006-0.010 μg/dL) << kortizol (13.5 μg/dL)
Vezivanje za proteine plazme je minimalno
Poluživot iznosi 15-20 minuta
veći deo ekskretovanog aldosterona je u formi derivata tetrahidroglukuronida koji nastaju u jetri
1% se ekskretuje u intaktnom obliku
Sinteza, oslobađanje i metabolizam androgenih hormona nadbubrega
Dehidroepiandrosteron (DHEA) – dehidroepiandrosteron-sulfat (DHEAS)
Androstendion
Produkciju i sekreciju kontroliše ACTH.
U perifernim tkivima se konvertuju u potentnije androgene i estrogene (dihidrotestosteron i 17α-estradiol).
50% ukupnih androgena u prostati odraslog muškarca dolazi iz androgena nadbubrežnih žlezda.
Kod žena utiče na libido.
Niske koncentracije DHEA su povezane sa kardiovaskularnim bolestima kod muškaraca i sa povećanim rizikom od kancera dojki i ovarijuma kod žena u premenopauzi.
Visoke koncentracije DHEA povezane su sa povećanim rizikom od kancera dojki kod žena u periodu menopauze.
Sekrecija DHEA i DHEAS se povećava oko 6-8 godine života i dostiže maksimum između 20-30 godine, nakon čega se značajno smanjuje.
Ovo dovodi do značajnog smanjenja periferne produkcije androgena i estrogena, a ne podudara se sa promenama u sekreciji ACTH i kortizola.
Efekti steroidnih hormona na ciljne ćelije
Genomski (stimulatori ili represori)
Negenomski (menjanje električne aktivnosti neurona ili interakcija sa receptorima za GABA)
MR i GR dele 57% homologije u ligand-vezujućem domenu i 94% homologije u DNK-vezujućem domenu
Glukokortikoidi se vezuju za proteine plazme (10% slobodne forme)
Ćelije koje su osetljive na aldosteron poseduju 11β-hidroksisteroid dehidrogenazu tipa II
MR razlikuje GK i MK; MK disosuju od svog receptora 5x sporije od GK
Fiziološke uloge glukokortikoida
Sistem Efekti
Metabolizam Katabolizam proteina mišića i povećanje ekskrecije azota
Povećava glukoneogenezu i glikemijuPovećava sintezu glikogena u jetri
Smanjuje preuzimanje glukoze u tkivaSmanjuje preuzimanje aminokiselina
Povećava mobilizaciju mastiRedistribucija masti
Kardiovaskularni sistem Obezbeđuje presorne efekte kateholaminaOdržava zapreminu krvi
Imunski sistem Povećava produkciju anti-inflamatornih citokinaSmanjuje produkciju proinflamatornih citokinaSmanjuje inflamaciju inhibirajući produkciju
prostaglandina i leukotrijenaInhibira inflamatorne efekte bradikinina i serotonina
Smanjuje broj eozinofila, bazofila i limfocitaUtiče na ćelijski imuni odgovor
Povećava broj neutrofila, trombocita i eritrocita
CNS Moduliše emocije, utiče na memoriju,Smanjuje oslobađanje CRH i ACTH
Distalni delovi tubula nefrona, distalni deo kolona, kanali pljuvačnih i znojnih žlezda.
Ekstra-adrenalna mesta sinteze aldosterona: pojedine ćelije srca i krvnih sudova.
Fiziološke uloge mineralokortikoida
Poremećaji u produkciji hormona kore nadbubrežnih žlezda
Hiperprodukcija glukokortikoida – Kušingova bolest: iznenadni porast telesne mase, “moon face”, “bizonova grba”, hipertenzija, netolerancija na glukozu, izostanak menstruacije, smanjen libido, mišićna slabost, depresija, nesanica, istanjivanje kože, osteoporoza
Hipoprodukcija glukokortikoida:ređi poremećaj u poređenju sa hiperprodukcijom
1) Primarna deficijencija – adrenalna disfunkcija (Adisonova bolest)
2) Sekundarna deficijencija – nedostatak ACTH
Hiperprodukcija glukokortikoida – Kušingova bolest:
Hiperprodukcija usled tumora nadbubrežne žlezde
Hiperstimulacija sinteze glukokortikoida usled prekomerne količine ACTH iz tumora hipofize ili sitnoćelijskog karcinoma pluća
Hiperprodukcija glukokortikoida usled ektopičnih tumora
Jatrogena administracija viška glukokortikoida (Kušingov sindrom)
Hiperprodukcija aldosterona – hiperaldosteronizam: hipertenzija, hipokalemija
1) Primarni – Konov sindrom – benigni tumor nadbubrežnih žlezda
2) Sekundarni – nastaje usled kontinuiranog oslobađanja renina
3) Tercijarni – Bartter-ov sindrom – usled poremećenog rada bubrega gubi se mnogo Na+ zbog čega se radi kompenzacije hronično oslobađa renin
4) Pseudohiperaldosteronizam – permanentna aktivacija mineralokortikoidnih receptora supstancama koje nisu aldosteron (nedostatak 11β-hidroksilaze, insuficijencija 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze, Liddle-ov sindrom –aktivirajuća mutacija u genu za ENa kanal, mutacije u mineralokortikoidnim receptorima...)
Vremenom dolazi do uspostavljanja kompenzatornih mehanizama.
Hipoprodukcija aldosterona:
1) Primarni hipoaldosteronizam – Adisonova bolest – nastaje usled destrukcije nadbubrežne žlezde ili genetskih poremećaja; koncentracija renina je povećana
2) Sekundarni hipoaldosteronizam – nastaje usled smanjene prisutnosti renina
3) Pseudohipoaldosteronizam – nastaje usled mutacije koja uzrokuje gubitak funkcije mineralokortikoidnog receptora ili usled mutacije na genu za ENa kanal
Sintezu i sekreciju glukokortikoida kontroliše:
Sinteza i sekrecija mineralokortikoida pod kontrolom je:
Princip funkcionisanja steroidnih receptora:
Specifičnost mineralokortikoidnih receptora obezbeđuje:
Osnovne funkcije glukokortikoida su:
Aldosteron reguliše:
Boscaro M et al. Cushing’s syndrome. Lancet 2001;357:783.
Eaton DC et al. Mechanisms of aldosteron’s action on epithelial Na+ transport. J MembrBiol. 2001;184:313.
Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. Catecholamine metabolism contemporary review with implications for physiology and medicine. Pharmacol Rev. 2004;56:331.
Stocco DM. StAR protein and the regulation of steroid hormone biosynthesis. Annu Rev Physiol. 2001;63:193.