Myeloom̶ afwijkendeiwitspectrum: watmoetje daarmeedoen? Michel van Gelder, hematoloog MUMC
Myeloom ̶ afwijkend eiwitspectrum:
wat moet je daar mee doen?
Michel van Gelder, hematoloog
MUMC
Dankzegging
• Leden van de HOVON Myeloom werkgroep:
– Niels van de Donk en Sonja Zweegman,
hematologen uit VUMC
– Gerard Bos, hematoloog, MUMC
• Collega’s uit MUMC
– Jan Damoiseaux, immunoloog
– Marjolein van de Poel, hematoloog i.o.
– Sandrine Bours, reumatoloog
Hoe ga ik het doen?
• casuïstiek
• opfrissen en opdoen van kennis
• interactief
een zak met knikkers kost € 20
de knikkers zijn € 18 duurder dan de zak
hoeveel kost de zak?
Antwoord: € 1
(1 +18 = 19; 19 + 1 = 20)
een zak met knikkers kost € 20
de knikkers zijn € 18 duurder dan de zak
hoeveel kost de zak?
Antwoord: de zak kost € 1
(1 +18 = 19; 19 + 1 = 20)
Casus
64-jarige man
blanco VG
toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar
Multipel Myeloom is in de D.D.
Waar ga je naar op zoek?
En welke tests verricht je dan?
Anemie,
Hypercalciëmie,
Osteolyse,
Nierinsufficiëntie
Eiwitspectrum
Scheidt eiwitten op basis van grootte en lading
+ ̶
Eiwitspectrum
gammafractie
Scheidt eiwitten op basis van grootte en lading
+ ̶
Zware Keten
Lichte Keten (kappa of lambda)
Zware Keten
Lichte Keten (kappa of lambda)
Constante delen (Fc)
Zware Keten
Lichte Keten (kappa of lambda)
Antigeen bindendevariabele delen
(Fab)
Constante delen (Fc)
Normaal
Waarom hebben we
antistoffen die verschillen in
hun antigeen-bindende
delen?
Monoklonale plasmacelziekteNormaal
Bij monoklonale plasmacelziekte is er een“band” in het eiwitspectrum?
normaal Multipel Myeloom
+ ̶ + ̶
Wat is de verklaring voor de “band” in het eiwitspectrum bij monoklonale plasmacelziekte?
normaal Multipel Myeloom
+ ̶ + ̶
Wat is de verklaring voor de “band” in het
eiwitspectrum bij monoklonale plasmacelziekte?
NormaalMonoklonale
plasmacelziekte
Polyklonale antistoffen
verschillen w.b. hun variabele
delen in:
1. aantal aminozuren
2. totale lading van de
aanwezige aminozuren
M-proteines hebben dezelfde grootte en lading; ze komen
daarom alle op dezelfde plek uit in eiwitspectrum
normaal Multipel Myeloom
+ ̶ + ̶
Hoe ontstaat diversiteit?
Fab
Zware keten genherschikking
Samenvattend
• De band in het eiwitspectrum ontstaat doordat
– er overproductie is van één enkele antistof door
vele plasmacellen die van een enkele afstammen
• deze afweerstoffen alle dezelfde grootte en lading
hebben,
– in tegenstelling tot polyklonale antistoffen
Eiwitspectrum
Hoe bevestig je monoklonaliteit van de band in eiwitspectrum?
Immuunfixatie
ELP G A M κκκκ λλλλ
Gammafractie van EWS
EWS
antistoffen gebruikt tegen
menselijk IgG, IgA, IgM, kappa en lambda
normaal serum
Serum 1
+
̶
Immuunfixatie
ELP G A M κκκκ λλλλ
Gammafractie van EWS
EWS
normaal 60% kappa en 40% lambda
normaal serum
Serum 1
+
̶
Immuunfixatie
ELP G A M κκκκ λλλλ
waarom is er zo’n brede
“smear” in de gammafractie
en bij G, A, M, ƙ en ƛ?
EWS
antistoffen gebruikt tegen
menselijk IgG, IgA, IgM, kappa en lambda
normaal serum
Serum 1
+
̶
ELP G A M κκκκ λλλλ
brede “smear” in de gammafractie is omdat de
verschillende antistoffen verschillen in
grootte en lading van hun variabele delen
EWS
antistoffen gebruikt tegen
menselijk IgG, IgA, IgM, kappa en lambda
Normaal serum
+
̶
ELP G A M κκκκ λλλλ ELP G A M κκκκ λλλλ
A
C
B
D
welke van deze sera
bevat monoklonaal eiwit?
EWS EWS
Serum 1 Serum 2
Serum 3 Serum 4
ELP G A M κκκκ λλλλ ELP G A M κκκκ λλλλ
A
C
B
D
Serum 1 polyklonaal
EWS EWS
Serum 1 Serum 2
Serum 3 Serum 4
ELP G A M κκκκ λλλλ ELP G A M κκκκ λλλλ
A
C
B
D
Serum 1 polyklonaal
Serum 2 monoklonaal IgM-kappa en polyklonaal
Serum 3 monoklonaal IgG-lambda en polyklonaal
Serum 4 alleen monoklonaal IgG-kappa
EWS EWS
Serum 1 Serum 2
Serum 3 Serum 4
ELP G A M κκκκ λλλλ ELP G A M κκκκ λλλλ
A
C
B
D
Serum 1 polyklonaal
Serum 2 monoklonaal IgM-kappa en polyklonaal
Serum 3 monoklonaal IgG-lambda en polyklonaal
Serum 4 alleen monoklonaal IgG-kappa
EWS EWS
Serum 1 Serum 2
Serum 3 Serum 4
ELP G A M κκκκ λλλλ ELP G A M κκκκ λλλλ
A
C
B
D
Serum 1 polyklonaal
Serum 2 monoklonaal IgM-kappa en polyklonaal
Serum 3 monoklonaal IgG-lambda en polyklonaal
Serum 4 alleen monoklonaal IgG-kappa
EWS EWS
Serum 1 Serum 2
Serum 3 Serum 4
ELP G A M κκκκ λλλλ
A
C
B
D
Immuunfixatie
EWS
Serum 2
Serum 4
Samenvattend
• Immuunfixatie is dé test om vast te stellen of
de band in het eiwitspectrum monoklonaal is
Casus
64-jarige man
blanco VG
toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar
Multipel Myeloom is in de D.D.
Geen band in eiwitspectrum
Immuunfixatie: geen M-proteïne
Myeloom uitgesloten?
Vrije lichte ketens (FLC)
Kappa Lambda
Normaal: Kappa Lambda verhouding 60% - 40%
Multipel myeloomNormaal
Normaalwaarden vrije lichte ketens (FLC)
0.1
1
10
100
1000
10000
100000
0.1 1 10 100 1000 10000 100000
Serum flc Kappa (mg/L)
Se
rum
flc
La
mb
da
(m
g/L
)
Normalsera
Gevoeligheid 1 – 4 mg/L
Normaalwaarden vrije lichte ketens (FLC)
0.1
1
10
100
1000
10000
100000
0.1 1 10 100 1000 10000 100000
Serum flc Kappa (mg/L)
Se
rum
flc
La
mb
da
(m
g/L
)
Normalsera
Wat gebeurt bij nierinsufficiëntie?
Lichte ketens worden renaal geklaard
0,1
1
10
100
1000
10000
100000
0,1 10 1000 100000
Se
rum
Lam
bd
a (m
g/L
)
Serum Kappa (mg/L)
Normal sera
Kappa LCMM
Lambda LCMM
Renal impairment
Lancet 2003; 361: 489-491
Multipel myeloom
0,1
1
10
100
1000
10000
100000
0,1 10 1000 100000
Se
rum
Lam
bd
a (m
g/L
)
Serum Kappa (mg/L)
Normal sera
Kappa LCMM
Lambda LCMM
Renal impairment
Lancet 2003; 361: 489-491
Gevoeligheid 1 – 4 mg/L
“niet-secernerend” MM (3%) ̶negatieve immuunfixatie in bloed en urine
0.1
1
10
100
1000
10000
100000
0.1 1 10 100 1000 10000 100000
Serum flc Kappa (mg/L)
Se
rum
flc
La
mb
da
(m
g/L
)
Normal sera
Kappa BJ
Lambda BJ
NSMM
Lancet 2003; 361: 489-491
• Eiwitspectrum scheidt o.b.v. grootte en lading– en is semi-kwantitatief
• Polyklonaal Ig verschilt qua grootte en lading
• Monoklonaal Ig : geen verschil in grootte en lading
– daarom band in EWS
• Immuunfixatie bevestigt monoklonaliteit
• Vrije lichte keten bepaling verhoogt sensitiviteit voor monoklonaliteit tot 99%
Casus
64-jarige man
blanco VG
toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar
Multipel myeloom is in de D.D.
Geen band in eiwitspectrum
Immuunfixatie: geen M-proteïne
FLC: kappa / lambda ratio 689
Casus
64-jarige man
blanco VG
toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar
Geen band in eiwitspectrum
Immuunfixatie: geen M-proteïne
FLC: kappa / lambda ratio 689
Diagnose Myeloom gesteld?
Nee, Myeloom diagnose vraagt in dit
geval om aantonen monoklonale
plasmacellen
Pre-maligne
(expectatief beleid)
Maligne
(behandelen)
Concepten bij indeling klonale plasmacel ziekte
Klonale plasmacel ziekten zijn Heterogeen
Polderen over Criteria die Behandeling Rechtvaardigen
Rajkumar S V, et al., Lancet Oncology 2014, e538
Oude benamingen
• Ziekte van Kahler = Multiple Myeloom
• MGUS = monoklonale gammoptahie van onbekende significantie
Oude benamingen
• Ziekte van Kahler = Multiple Myeloom
• Smoldering Myeloma = “er tussenin”
• MGUS = monoklonale gammoptahie van onbekende significantie
Pre-maligne =
Asymptomatisch
(expectatief beleid)
Maligne =
(bijna) Symptomatisch
(behandelen)
Concensus indeling klonale plasmacel ziektes
MGUS
Multipel Myeloom
Smeulend Myeloom
zonder kenmerken met >80% kans op
symptomen < 2 jaar
Smeulend Myeloom
met kenmerken met >80% kans op
symptomen < 2 jaar
Multipel Myeloom ̶
huidige diagnostische criteria
≥10% klonale plasmacellen in BM of PA bewezen plasmacytoom,
en ≥1 van de volgende criteria:
Multipel Myeloom ̶
huidige diagnostische criteria
gereviseerde “oude criteria”
• Hypercalciëmie– 0.25 mmol/L > ULN, of > 2.75
• Nierfalen– klaring < 40 ml/min
• Anemie– Hb > 1.2 mmol/l > ULN, of
Multipel Myeloom ̶
huidige diagnostische criteria
gereviseerde “oude criteria”
• Hypercalciëmie– 0.25 mmol/L < ULN, of > 2.75
• Nierfalen– klaring < 40 ml/min
• Anemie– Hb > 1.2 mmol/l < ULN, of < 6.2
• Osteolytische bot laesies
– ≥ 1 osteolytische botlaesies op CT of PET-CT
toegevoegde criteria bij
smeulend myeloom
• ≥60% klonale plasmacellen in
BM
• FLC kappa/lambda ratio ≥100
• >1 focale laesie (≥5 mm) op
MRI skelet
≥10% klonale plasmacellen in BM of PA bewezen plasmacytoom,
en ≥1 van de volgende criteria:
lager risico Smeulend Myeloom en MGUS
̶ huidige diagnostische criteria
Lager risico smeulend myeloom
• M-proteïne (IgG of IgA) ≥30g/L, of
• urine M-proteïne ≥500mg/24uur, en/of
• 10-60% klonale plasmacellen in beenmerg,
en
• geen Myeloom criteria, en
• geen aanwijzing voor AL-amyloidose
MGUS
• M-proteïne (IgG of IgA)
Hoe kun je klonaliteit van plasmacellen
aantonen?
Normaal
Plasmacellen in beenmerg verschillen, omdat
- ze verschillende afweerstoffen maken
- elke plasmacel, naast IgG,
of kappa of lambda gebruikt
Klonale plasmacellenNormaal
Plasmacel klonaliteit in beenmergbiopt
Plasmacel kleuring
(CD138)
kappa lambda
komt bij osteoporose spreekuur van de reumatoloog;
deze zet, conform de richtlijn, onderzoek in naar alternatieve oorzaken voor osteoporose….
Eiwitspectrum: band van 7 g/L in de gammafractie
reumatoloog belt internist:
”is dit myeloom?”
dilemma
• Broze botten komen heel veel voor
• > 50 jaar heeft 5% M-proteïne
• X-wervels niet altijd
zó duidelijk
dilemma
• Broze botten komen heel veel voor
• > 50 jaar heeft 5% M-proteïne
• Hoe vaak is sprake van Myeloom bij (verdenking) osteoporose?
A. 0.1%
B. 0.5%
C. 1%
D. 5%
799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”
685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar
n=799
DEXA &
eiwitspectrum
Bo Abrahamsen, BMJ 2004
799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”
685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar
n=799
DEXA &
eiwitspectrum
366 osteoporose
Bo Abrahamsen, BMJ 2004
799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”
685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar
n=799
DEXA &
eiwitspectrum
366 osteoporose
21 M-proteïne
Bo Abrahamsen, BMJ 2004
799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”
685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar
n=799
DEXA &
eiwitspectrum
366 osteoporose
21 M-proteïne
Bo Abrahamsen, BMJ 2004
13 (4%) MGUS
3 (0.8%) Myeloom
799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”
685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar
n=799
DEXA &
eiwitspectrum
366 osteoporose
21 M-proteïne
408 geen osteoporose
Bo Abrahamsen, BMJ 2004
13 (4%) MGUS
3 (0.8%) Myeloom
8 (2%) M-proteïne (MGUS)
799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”
685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar
n=799
DEXA &
eiwitspectrum
366 osteoporose
21 M-proteïne
Relatief Risico op Myeloom 75 t.o.v. “algehele populatie”
(95%CI 10 – 160)
PPV 18%
number needed to test 122
408 geen osteoporose
Bo Abrahamsen, BMJ 2004
13 (4%) MGUS
3 (0.8%) Myeloom
8 (2%) M-proteïne (MGUS)
799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”
685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar
n=799
DEXA &
eiwitspectrum
366 osteoporose
21 M-proteïne
13 (4%) MGUS
3 (0.8%) Myeloom
408 geen osteoporose
8 (2%) M-proteïne (MGUS)
Relatief Risico op Myeloom 75 t.o.v. “algehele populatie”
(95%CI 10 – 160)
PPV 18%
number needed to test 122
Bo Abrahamsen, BMJ 2004
799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”
685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar
n=799
DEXA &
eiwitspectrum
366 osteoporose
21 M-proteïne
13 (4%) MGUS
3 (0.8%) Myeloom
Fragility fracturen:
- alle 3 myeloom patiënten
- 28% bij MGUS
- 36% bij geen M-proteïne
408 geen osteoporose
8 M-proteïne (MGUS)
Relatief Risico op Myeloom 75 t.o.v. “algehele populatie”
(95%CI 10 – 160)
PPV 18%
number needed to test 122
Bo Abrahamsen, BMJ 2004
Osteoporose +
fractuur +
M-proteïne
≠Myeloom
Osteoporose +
fractuur +
M-proteïne
≠Myeloom
• Je moet op zoek naar
osteolyse!
Myeloom en nierinsufficiëntie
Casus 1
• Man, 66 jaar
• Blanco voorgeschiedenis
• Hb 7.1 mmol/l
• Kreatinine klaring 37 ml/min
• FLC : 2400 mg/l lambda
12 mg/l kappa
Ratio 600
Casus 2
• Man, 66 jaar
• 32 jaar DMII, al jaren insuline
• Hb 7.1 mmol/l
• Kreatinine klaring 37 ml/min
• FLC : 165 mg/l lambda
12 mg/l kappa
Ratio 14
Myeloom en nierinsufficiëntie
Casus 1
• Man, 66 jaar
• Blanco voorgeschiedenis
• Hb 7.1 mmol/l
• Kreatinine klaring 37 ml/min
• FLC : 2400 mg/l lambda
12 mg/l kappa
Ratio 600
Casus 2
• Man, 66 jaar
• 32 jaar DMII, al jaren insuline
• Hb 7.1 mmol/l
• Kreatinine klaring 37 ml/min
• FLC : 165 mg/l lambda
12 mg/l kappa
Ratio 14
Myeloom-gerelateerde nierinsufficiëntie?
Nader onderzoek noodzakelijk?
Nierinsufficiëntie door Myeloom
• Uitsluitend cast nefropathie– Lichte keten cylinders in de tubuli
– Cast nefropathie waarschijnlijk als FLC > 1500 mg/l
– PA is bewijzend
• Overdiagnose vermijden– Cave andere M-proteïne gerelateerde vormen
• AL-amyloidose
– Cave andere mogelijke oorzaken
Cast nefropathie
Nierinsufficiëntie door Myeloom
• Uitsluitend cast nefropathie– Lichte keten cylinders in de tubuli
– Cast nefropathie waarschijnlijk als FLC > 1500 mg/l
– PA is bewijzend
• Overdiagnose vermijden– Cave andere M-proteïne gerelateerde vormen
• AL-amyloidose
– Cave andere mogelijke oorzaken
Hoe goed zijn we in het vroegtijdig ontdekken
van Myeloom bij follow-up van MGUS?
• Mayo Clinic
• n=80 met “optimale” follow-up die Myeloom ontwikkelden
– 16% o.b.v. afwijkingen bij follow-up
– 45% na ernstige complicatie• 67% hiervan had pathologische fractuur
– 25% na minder ernstige symptomen
– 11% tijdens medische work-up voor andere aandoening
Bianchi et al., Blood 2010, 2019
SEER-Medicare Populatie analyse
naar waarde van follow-up bij MGUS
• 15.664 Myeloom patiënten (uit SEER database [USA])
– gezocht naar de volgende ernstige Myeloom-gerelateerde complicaties
• acuut nierfalen en/of dialyse
• pathologische of compressie fractuur
• ruggenmerg compressie
• hypercalciëmie
– Wel of niet een MGUS gecodeerd polibezoek 4 – 15 maanden eerder?
Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015
SEER-Medicare Populatie analyse
naar waarde van follow-up bij MGUS
• 15.664 Myeloom patiënten (uit SEER database [USA])
– gezocht naar de volgende ernstige Myeloom-gerelateerde complicaties
• acuut nierfalen en/of dialyse
• pathologische of compressie fractuur
• ruggenmerg compressie
• hypercalciëmie
– Wel of niet een MGUS gecodeerd polibezoek 4 – 15 maanden eerder?
Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015
Vrijwel altijd gaat MGUS vooraf aan Myeloom
SEER-Medicare Populatie analyse
naar waarde van follow-up bij MGUS
• 15.664 Myeloom patiënten (uit SEER database [USA])
– gezocht naar de volgende ernstige Myeloom-gerelateerde complicaties
• acuut nierfalen en/of dialyse
• pathologische of compressie fractuur
• ruggenmerg compressie
• hypercalciëmie
– Wel of niet een MGUS gecodeerde factuur 4 – 15 maanden eerder?
Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015
6%
totaal
wel “MGUS bezoek”
geen “MGUS bezoek”
Minder ernstige complicaties indien “MGUS bezoek”
4-15 maanden voor Myeloom diagnose
hyperCa++
Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015
Figure 2 Survival Rates Stratified by Follow-Up and No Follow-Up Cohorts Abbreviations: DSS = disease-specific survival; OS =
overall survival.
Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015
Overlevingsvoordeel voor “MGUS bezoek” 4-15
maanden voorafgaand aan diagnose Myeloom
Myeloom specifiek
overall
“MGUS bezoek”
geen “MGUS bezoek”
Wanneer moet je “alles” doen om
Myeloom uit te sluiten?
Punten
M-proteïne 0 1 2
Concentratie ≤ 10 g/L >10 g/L
Type IgM IgG of IgA IgD of
alleen FLC
Score ≤ 1: myeloom niet waarschijnlijk (NPV 95%)
Score ≥ 2: myeloom goed mogelijk (PPV 80%)
Dit alles uiteraard bij afwezige mogelijke of
overduidelijke Myeloom definiërende criteria
Punten opgeteld levert “Myeloom score”
Ong F et al., Leuk Lymphoma 1997
Risk of progression
Prediction is very difficult,
especially if it’s
about the future.
Niels Bohr
Inschatten kans op progressie
bij MGUS*
Aantal risico
factoren
Kans op
progressie <
20 jaar (%)
% van alle
MGUS
* d.w.z. een bij herhaling vastgestelde M-proteïne stijging van 10%
risico factoren: afwijkende FLC ratio, M-proteïne ≥ 15 g/L, niet-IgG M-proteïne
Rajkumar V et al., Blood 2005, p.812
Inschatten kans op progressie
bij MGUS*
Aantal risico
factoren
Kans op
progressie <
20 jaar (%)
% van alle
MGUS
0 5 39
1 21 37
2 37 20
3 58 5
* d.w.z. een bij herhaling vastgestelde M-proteïne stijging van 10%
risico factoren: afwijkende FLC ratio, M-proteïne ≥ 15 g/L, niet-IgG M-proteïne
Rajkumar V et al., Blood 2005, p.812
MGUS en follow-up
• jaarlijkse controle leidt mogelijk tot iets minder ernstige complicaties
– vragen naar botpijn
– M-proteïne
– Hb, kreat, calcium
MGUS en follow-up
• jaarlijkse controle leidt mogelijk tot iets minder ernstige complicaties
– vragen naar botpijn
– M-proteïne
– Hb, kreat, calcium
• zeker bij hogere “Myeloom score” Myeloom diagnostiek inzetten
Samenvatting te verkrijgen via secretaresse: [email protected]