Munteanu PréSentation Fibroscan Du 2009 2

Options d’évaluation de la fibrose hépatique

Estimation de la fibrose par l’elastométrie transitoire- Fibroscan

Mona MunteanuBiopredictive, France

Fibroscan, Echosens France

Transducteur ultrasonore

Vibreur

Réalisation pratique et interprétation des résultats de l’élastométrie

Non à jeun

Temps d’examen: 5min

Pitié Salpêtrière: n=9289 T médian 2.7min (→47min), 10% 25% 50% 75% 90%2min 2.2min 2.7min 3.9min 6.3min

Erreur d’échantillonnage théorique: 1/500 Fibroscan vs 1/50000 biopsie

Médiane des 10 mesures valides

Elastographie transitoire unidimensionnelle (1-D) hépatique

La sonde induit une onde élastique qui se propage dans le foie

La vitesse de l’onde est évaluée dans une région située entre 2.5 et 6.5 cm sous la peau

Couplant:- un faisceau ultrasonore (5 MHz ) - une vibration mécanique basse fréquence (50Hz) appliquée à la surface du corps

Principe de l’élastographie: - Les milieux traversés sont déformés par l’onde de cisaillement - on détermine le déplacement subi par chaque tissu diffuseur donnant lieu à un écho ultrasonore- On calcule la vitesse de l’onde de cisaillement donc l’élasticité- L’élasticité hépatique est corrélé à la fibrose hépatique

%-5%

0

5% Elastogramme

0 10 20 30 40 50 60 70 80

20

25

30

35

40

45

50

55

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65

70

75

80

Time (ms)

De

pth

(m

m)

dz

dt

Vitesse de l’ondeVitesse de l’ondeélastique (m/s)élastique (m/s)

Vitesse de l’ondeVitesse de l’ondeélastique (m/s)élastique (m/s)

ElasticitéElasticité(kPa)(kPa)

ElasticitéElasticité(kPa)(kPa)

Pro

fon

deu

r so

us

la s

urf

ace

de

la p

eau

(m

m)

Temps (ms)

Plus le tissu est dur, plus les ondes de cisaillement se propagent vite

Exemples

0 10 20 30 40 50 60 70 80

20

25

30

35

40

45

50

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Time (ms)

Dep

th (

mm

)

0 10 20 30 40 50 60 70 80

20

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Time (ms)

Dep

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mm

)

0 10 20 30 40 50 60 70 80

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80

Time (ms)

Dep

th (

mm

)

VS = 1.1 m/s

E ~ 3 kPaVS = 1.7 m/s

E ~ 9 kPaVS = 3.6 m/s

E ~ 40 kPa

Applicabilité - IQR/Elasticité <30% - Taux de Réussite ≥ 60% - 10 mesures valides

VHC

VIH - VHC

Foucher, J et al. Gut 2006;55:403-408

Elasticité hépatique par stade de fibrose (0-4)

L’axe verticale est à l’echelle logarithmique.

N=711 HCV

Ela

sti

cit

y (

kP

a)

Metavir fibrosis stage at biopsy

N= 72 VIH-VHC

De Ledinghen et al. JVH 2006

Performances diagnostiques de l’élastométrie au cours de l’hépatite

chronique C

FibroScan vs FibroTestN=183 HCV

AUROC:

APRI 0.78

FibroTest 0.85

Fibroscan 0.83

FS et FT 0.88

Castera et al. Gastroenterology 2005

Valeur diagnostique du Fibroscan pour prédire F2-F4 n=546

[n=474 VHC and n=72 VIH-VHC*]

Hétérogénéité significative entre les études: Q=11.20, P=0.01Shaheen et al. AJG 2007

DOR = diagnostic odds ratio

AUC 0.83 (95%IC 0.03-1.00)

VHB

Elasticité hépatique par stade de fibrose (0-4)N= 161 VHB

Chan et al. JVH 2009

AUROCs (95%CI)N=161 VHB

F0 vs F1234 0.80 (0.68–0.92)F012 vs F34 0.87 (0.82–0.93)F0123 vs F4 0.93 (0.89–0.97)*

*p=0.002 vs F0 et p=0.04 vs F2


AUROCs F0 vs F1234: ALAT normale vs ALAT élevées: 0.88 (0.73–1.0) vs 0.76 (0.61–0.91), P = 0.01

Autres validations

Performances de l’élastométrie pour l’évaluation de la fibrose en dehors de l’hépatite chronique C

Marcellin Liver Int 2009, de Ledinghen JAIDS 2006; Coprechot Hepatology 2006; Foucher J Hepatol 2006, de Ledinghen JHepatol 2006

Performances de l’élastométrie et seuils pour le diagnostic de cirrhose selon l’etiologie

Marcellin Liver Int 2009, Castera Hepatology 2005, Ziol Hepatology 2005, Ganne-Carie Hepatology 2006, Coprechot Hepatology 2006, Foucher Gut 2006,

Evaluation de la gravité de la cirrhose

Prédiction de la cirrhose et des complications

Foucher et alGut 2006

144 patients F3 F4étiologie mixte

Kazemi et alJ Hepatol 2006 165 patients F4étiologie mixte

Elasticité

Pas de VO grade 2 ou 3 (0.73)

Pas de Child B ou C (0.90)

Pas d’antécédent d’ascite (0.89)

Pas de CHC (0.81)

Pas de hémorragie par RVO (0.89)

Pas de VO grade 2 ou 3 (0.83)

Fibroscan et Hypertension portale

Carrion et al Liver Transpl 2006

124 patients rechute HCV post transplantation hépatique

Corrélation entre l’élasticité et le gradient R=0.843 (p<0.001)

AUROC = 0.93 pour le diagnostic de gradient >=6mmHg

Seuil opimum 8.7kPa (Se 90%, Sp81%, PPV 81%, NPV 90%)

AUROC = 0.93 pour hypertension portale significative (>10mmHg)

Gradient >20mmHg prédictif de décès chez les RVO

But: identifier parmi les RVO les gradients >20mmHg à l’aide du Fibroscan en vu du TIPS

N= 28 (exclu les thromboses porte et CHC)

8/28 (18%) ont un gradient >20mmHg: 3/8 élastométrie non applicable (ascite)

Corrélation Fibroscan et Gradient de pression hépatique >20mmHg

Gradient > 20 mmHg Gradient < 20 mmHg

57± 20 KPa 58 ± 17 KPa P=0.87

Rudler et al. AASLD 2008

Evaluation longitudinale du FibroscanCorrélation avec la réponse virologique

Méthodes: biopsie à l’inclusion, Fibroscan pour le suivi des 88 HCV répondeurs (suivis 3.8 ± 2.1 ans, range: 2-13 ans) La régression de la fibrose a été observée chez: 95% patients F2 87% patients F3 68% patients F4 De Ledinghen et al AASLD 2006

Validation pédiatrique, sonde spéciale

Age moyen 10.7 (Range 1 mois – 20 ans)

Etiologies:

-Hépatites virales 19

-Mucoviscidose 38

-Atresie biliaire 19

-Autoimmune 8

-Autre 16

De Ledinghen J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007

Autres validations

CBP

Coprechot Hepatology 2006

Hémochromatose

Adhoute et al Gastroenterol Clin Biol. 2008

Psoriasis : Fibrose induite par le methotrexate

Gastroenterol Clin Biol. 2008

Acoustic Radiation Force Impulse(ARFI) imaging technology N=89

Method F ≥ 2 F ≥ 2

ajusté

F ≥ 3 F = 4

AFRI-Imaging 0.81 (0.72 - 0.90)

0.83 0.91 (0.84 - 0.97)

0.91 (0.84 - 0.98)

Transient Elastography

0.83 (0.75 - 0.92)

0.85 0.90 (0.83 - 0.97)

0.91 (0.84 - 0.97)

FibroTest 0.83 (0.74 - 0.92)

0.85 0.91(0.85 - 0.97)

0.83 (0.74 - 0.92)

APRI 0.75 (0.64 - 0.86)

0.77 0.77 (0.66 – 0.87)

0.70 (0.58 – 0.83)

Friedrich-Rust Hepatology 2008

Applicabilité et limites de l’élastométrie

Aucune mesure «valide» ou = TDR 0%

Principale limite: impossibilité d’obtenir une mesure valide dans ~ 5% des cas

(N=9289 5.3% TDR 0 Pitié Salpêtrière 12 janv 2009)

N=2114 4.5% TDR 0

BMI >28 kg/m²

Odds Ratio (95%CI) :

10.0 (5.7-17.9), p=0.001

En pratique:- ascite

- petites espaces intercostales…

Foucher et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006

Variabilité liée à l’espace intercostal (1)Tanné et al. JFPD 2006 :

3 points différents sous contrôle échographique, n=213 Différence entre 1er et 2ème point, en cas de discordance:

- 1 stade de fibrose: n=48 (23%)

- 2 stades de fibrose: n=10 (5%)

- 3 stades de fibrose: n=3 (1%) TDR différent chez les discordants ≥ 2 stades : 88% vs 96%, p=0.033

Ingiliz et al. 2009 in press :

3 points (point recommandé + antérieur + inférieur), n=442 applicabilité plus basse du point recommandé par rapport à un point plus

antérieur situé dans le même EIC (69% vs 81%, p<0.0001) (IQR) facteur de variabilité inter -positions: le pli thoracique (P=0.01) concordance plus faible du point recommandé avec le FibroTest pour le

diagnostique de fibrose avancée (seuil 7.1kPa)

Spécificité

9 points chez les volontaires sains, n=35

FAUX POSITIFS F1 (5.1 kPa) (F2 7.1 kPa)

Point Recommandé 33% 7%

Facteurs associés aux résultats faux positifs:

Points postérieurs OR=11 p=0.04

BMI>29 OR=14 p=0.006

Stéatose OR=36 p=0.0009

Tour de taille OR=11 p<0.0001

Pli abdominal OR=7 p=0.0003 Munteanu et al. DDW 2005 :

Valeurs normales

N= 318 sujets de la population générale

• alcool<30 g/j, BMI<30 kg/m2, VHB et VHC negative, ALT< 40 UI/L, GGT < 45 UI/L, ferritine< 350 µg/L, plaquetes > 150 x103/mm3 et VGM<98 µm3

Elasticité moyenne 5.3 (1.5) kPa (range 1.5 – 10.9 kPa)

Impact du sexe:

5.4 (2.0) kPa (hommes) vs 4.6 (1.6) kPa (femmes), p<0.01 Impact du syndrome métabolique:

6.4 (0.2) vs 5.3 (0.1), p<0.01

Roulot et al. Hepatology 2006

Impact des ALT sur l’élasticité

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

F0 n=10 F2F3F4n=124

F4 n=40

ALT N

ALT ELEVEP=0.29

P=0.07

P=0.02n=161 VHB

Resultats similaire en cas de flare (ALT >10xVN)

Coco et al J V Hep 2007


Reproductibilité

N=200 patients avec biopsie, étiologies mixtes

Coefficients de corrélation intraclasse, inter et intraobservateur = 0.98

Facteurs associés à une moins bonne reproductibilité:

Fibrose minime Stéatose (>25% des hépatocytes) BMI >25 kg/m²

NB: IQR/Elasticité >30% pas éliminés!Fraquelli et al. Gut 2007

Analyse de la concordance pour estimer la variabilité: Impact de l’IQR

n=254 avec Biopsies >15mm et Fibroscan (10 mesures valides, TDR >60%)

28 (11%) discordances plus de 2 stades fibrose (p<0.01)

IQR/Elasticité <0.20 >0.20

Discordances 6% 16%

AUROCs F01 vs F234 0.83 0.77

AUROCs F012 vs F34 0.91 0.79

AUROCs F0123 vs F4 0.95 0.86

Lucidarme et al Hepatology 2007

Analyse de la concordance pour estimer la variabilité (1)

Principe: La puissance de concordance entre FibroTest et Fibroscan permet d’identifier les facteurs de variabilité des résultats:

Méthodes: AUROCs, Kappa reliabiliy test, Spearman corrélation, R² regression

N=1338 population mixte

1. Effet opérateur:

IQR/Elasticité >30%: 25% vs 18%, P = 0.0009

AUROC: 0.70 vs 0.80, P = 0.009

Poynard et al. PlosOne 2008

Statistical method

Fibroscan

RB vs RE

Tous p<0.001

FibroTest

RB vs RE

Tous p<0.001

2-class (K2) concordance 0.40 vs 0.32 0.39 vs 0.15

3-class (K3) concordance 0.32 vs 0.21 0.29 vs 0.16

Spearman correlation coefficient 0.54 vs 0.26 0.44 vs 0.30

AUROC (for advanced fibrosis) 0.78 vs 0.63 0.78 vs 0.68

R² Comparison of regression curves

0.33 vs 0.10 0.22 vs 0.11

Patients à risque bas (RB) ont une meilleure concordance entre Fibroscan et FibroTest par rapport à ceux avec risque élevé (RE)




N= 391 biopsies critères d’applicabilité du Fibroscan

AUROCs F01 vs F234 OUI NON

Fibroscan 0.72 0.54

FibroTest 0.79 0.72

Plus de FAUX NEGATIFS pour le Fibroscan que pour le Fibrotest (OR=7.9 95%CI 2-32, p=0.0002)


Fibroscan groupes concordance en 2-classes (K2)

10 mesures versus <10 mesures 0.41 vs 0.16, p<0.001

TDR 60% versus TDR <60% 0.41 vs 0.20, p<0.001

IQR/Elasticité 30% versus <30% 0.42 vs 0.25, p<0.001

Impact des recommendations du fabriquant sur la concordance entre Fibroscan et FibroTest


Parenthèse:

Le cut-off de 7.1 kPa est meilleur que 8.8 kPa (Se+Sp 1.68 vs 1.44)



n=1109 opérateurs homogènes (Exclusion des n=345 tests « effet opérateur »):

Facteurs associés à la variabilité:

Age (kappa 0.37 pour age >50ans vs 0.50 pour age <50 ans)

NAFLD comme pathologie (kappa 0.24 vs 0.40 pour d’autres pathologies)

forte association entre IQR/Elasticité et l’élasticité (R=0.70):

IQR/Elasticité >30% : 15% chez les F0F1 vs 30% F2F3F4 (p<0.0001)

BMI >30kg/m², plis abdominal >30mm et thoracique>15mm, tour de taille

L’analyse chez les patients n’ayant pas de fibrose (F0):

Sexe masculin (6kPa vs 5.2 kPa chez les femmes)

Steatosis (+0.9 kPa)

Activité (+1.1 kPa)Poynard et al. PlosOne 2008

Confrontations anatomo-biologico-élasto-cliniques

Homme caucasien, VHB, 28 ans

Ag HBe neg, antiHBe pos

Charge virale 6.3 log

Plaquettes 213000

Echographie normale

Homme caucasien, VHB, 28 ans

2ème Fibroscan, par un autre opérateur

Conclusion

Faux positif du Fibroscan

Homme 58 ans Hépatite chronique C

• Fibroscan: 4.5 kPa– IQR 8% (nle <30%)– TDR 100%– 10 LSM valides

• Pli thoracique 8mm

• Biopsie 17mm, 2 fragments, A1F1

• Faux positif du FibroTest?



Remplacement par la valeur médiane Hapto= 0.89 g/l

Echographie normalePlaquettes 85000VO grd 1TP 87%

2eme Fibroscan 8.6 kPa applicable


Conclusion

Faux négatif du Fibroscan et de la biopsie

Homme 56 ans , OH: 140 g/j

• Fibroscan: 75 kPa• IQR <1% (nle <30%)• TDR 100%• 10 LSM valides• Pli thoracique 5 mm

• PBH transjugulaire : • gradient 16 mmHg • 12mm, 4 fragments, A1F2

Faux positif du Fibroscan?



Echographie dysmorphiePlaquettes 84000

VO grd 2TP 66%

Homme 56 ans , OH: 140 g/j Résultat après correction:

Conclusion

Faux négatif du FibroTest et de la biopsie

Munteanu PréSentation Fibroscan Du 2009 2

Health & Medicine

mmhg gradient

fibroscan corrlation

fibroscan vs

mmhg prdictif

mmhg laide

llasticit llasticit

d hpatique

fibrose induite