Multikomponentenreaktionen in der organischen Synthese ss0… · A. Dömling, I. Ugi, Multicomponent Reactions with Isocyanides, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39

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Multikomponentenreaktionen in der organischen Synthese

Cennet DoganSimon Swislocki

18.06.2009

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Übersicht

EinleitungHistorische EntwicklungTypen von MultikomponentenreaktionenDie Passerini - DreikomponentenreaktionDie Biginelli - DreikomponentenreaktionDie Ugi - VierkomponentenreaktionDie SiebenkomponentenreaktionAnwendungen

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Einleitung

Klassische Reaktion:

- Umsetzung von einem oder zwei Molekülen zu einem Produkt- Synthese von komplexen Verbindungen stufenweise Ablaufder Reaktion

Multikomponentenreaktion (MCR):= Eintopfreaktion- mehr als zwei Reaktanden reagieren in einemReaktionsgefäß miteinander

- gebildete Produkt enthält wesentliche Teile eines jeden Edukts

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Einleitung

Vorteile der Multikomponentenreaktionen gegenüber der klassischen Synthesechemie- einfachere Durchführung als mehrstufige Synthesen

Vermeidung von Isolierungs- und Aufarbeitungsschritte der Zwischenproduktegeringerer Zeit- und TrennaufwandEinsparung von Material

- höhere Ausbeuten- weniger Nebenprodukte- Variabilität der MCRs- Einsatz in der kombinatorischen Chemie

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Historische Entwicklung

1838, Laurent und Gerhardt:

Umsetzung von Bittermandelöl und AmmoniakEntstehung der SchiffschenBase des CyanobenzylaminsModifizierte Form : Strecker-Reaktion (1850)

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1882, Hantzsch:Synthese von DihydropyridinenVon Bayer AG weiter entwickelt Nifedipin

1890, Hantzsch:Synthese von Pyrolen

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1891, Biginelli:Synthese von Dihydropyrimiden

1921, PasseriniSynthese von AclyoxycarboxyamidenVerwendung von Isocyaniden

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1958, AsingerSynthese von Thiazolen

1959, UgiSynthese von AcylaminocarbonsäureamidenErweiterte Passerini- Reaktion

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Typen von Multikomponentenreaktionen

Allgemein:- Ausgansverbindungen reagieren in einer Folge von Teilreaktionsschritten, die sich in einem chemischen Gleichgewicht befinden

- günstig sind irreversible Teilreaktionsschritte

Typ I:-- nur reversible Teilreaktionen- Ausbeuten zwischen 0 – 100 % möglich- Produkte schwer trennbar- Beispiel: Strecker- Reaktion

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Typen von Multikomponentenreaktionen

Typ II: - letzter Teilreaktionsschritt verläuft irreversibel Gleichgewicht wird auf Produktseite verschoben

- präperativ sehr vorteilhaft- Beispiel: Passerini- und Ugi- Reaktion

Typ III:- nur irreversible Teilreaktionsschritte- Beispiel: biochemische Reaktionen in der lebenden Natur

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Die Passerini-Dreikomponentenreaktion (P-3CR)

Allgemein:

- Methode zur Darstellung von α-Acyloxycarbonsäureamiden

Passerini- Produkt

Keton Carbonsäure Isonitril

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Mechanismus:

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Variationsmöglichkeiten der EdukteStickstoffwasserstoffsäure anstelle der Carbonsäure-Komponente Darstellung von Tetrazolderivaten

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Variationsmöglichkeiten der Edukte- Verwendung bifunktioneller Edukte

Darstellung von cyclischen Verbindungen

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Beispiele:- Synthese von Dehydroaminosäurederivaten- Alkengeometrie bleibt erhalten

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Beispiele:

Über Passerini-Reaktion zugänglicher Wirkstoff Azinomycin

Anti-Tumormittel

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Die Biginelli - Dreikomponentenreaktion (B-3CR)

AllgemeinAllgemein

Erstmals 1893 von Pietro Biginelli publiziertMethode zur Herstellung von HeterocyclenDarstellung von Dihydropyrimidinen

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Alter Mechanismus:•Aldoladdition zwischen dem Aldehyd 2 und dem β-Ketoester 1 zu dem Carbenium-Ion 7•Addition von Harnstoff 3•cyclisiert unter Abspaltung von Wasser zum 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on 4

Neuer Mechanismus:•aus dem Keton 2 mit dem Harnstoff 3 bildet sich unter

saurer Katalyse ein N-Acyliminium-Ion 6, welches dann mit dem β-Ketoester 1 reagiert

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VariationsmVariationsmööglichkeiten der Edukteglichkeiten der Edukte

Aldehydkomponente liefert größte VariationsmöglichkeitAromatische Aldehyde reagieren am bestenC-H acide Verbindungen meist Acetessigsäurealkylester, aber auch folgende Verbindungen

Harnstoffkomponente strukturell am stärksten beschränkt; monosubstituierte Harnstoffderivate reagieren,N,N’-disubstituierte Harnstoffderivate reagieren nicht mehr;Thioharnstoff ebenso einsetzbar

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Anwendung:Anwendung:

Wirkstoff Monastrol: Anti-Tumormittel

Synthese

Thioharnstoff β-Ketoester m-Hydroxybenzaldehyd

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Wirkstoff Nitracin: besitzt antivirale Aktivität gegen Viren, diefür Augenentzündungen verantwortlich sind

Synthese:

Harnstoff β-Ketoester Nitrofuranaldehyd

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Die Ugi - Vierkomponentenreaktion (U-4CR)

AllgemeinAllgemein

1959 von Ivar Ugi entdecktAza-Variante der Passerini-Reaktion, mit ähnlichenMechanismen und ZwischenstufenAufbau von α-Acylaminocarbonsäureamiden

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MechanismusMechanismus

Ionischer Mechanismus polares LösemittelProtonierung und somit Aktivierung des entstehenden Imins durch die Carbonsäure

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MechanismusMechanismus

Isocyanid wird an das Salzpaar addiert; ambivalent, da es gleichzeitig als Elektrophil und Nucleophil reagiertAm C-Atom des Imins wird Chiralität induziertTreibende Kraft ist die Änderung der Wertigkeit des Isocyanid-C-Atoms von +II zum stabileren +IV

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VariationsmVariationsmööglichkeiten der Edukteglichkeiten der Edukte

Im Vergleich zu anderen MCR´s größere EduktvielfaltReste der Komponenten können beliebig variiert werden, auch sterisch stark anspruchsvolle Edukte reagierenAls Säurekomponente verschiedene Protonendonoren, wie z.B.: Wasser, Wasserstoffselenid, Cyansäure, Carbonsäuren, Wasserstoffazid, Cyanamid, Thiocyansäure, Dialkylphosphorsäureester

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Doppelte, Ugi-basierteMakrocyclisierung von TriglycinSehr gute Methode für RingschlussraktionenAuch zum Aufbau mittlerer und größerer Ringe geeignet

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Anwendung:Anwendung:Herstellung von β-Lactamen mit β-AminosäurenMilde Methode zur β-LactamringknüpfungGrundlage für Antibiotika

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Anwendung:Anwendung:Herstellung von XylocainOft verwendetes Anästhetikum

Weitere Verbindungen mit α-Aminoamid-Grundstruktur

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Anwendung:Anwendung:Besondere Bedeutung erlangte die Ugi-Reaktion durch die Synthese des β-Lactam-Steroids Pachystermin A; kommt in der Pflanze Pachysandra terminalis vor (Dickmännchen)

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Die Siebenkomponentenreaktion

Neuster Trend: Vereinigung von MCRs zu einer Gesamtreaktion mit dem Ziel, möglichst viele Starterkomponenten einzusetzenWeltrekord liegt bei sieben KomponentenZwei MCRs können miteinander kombiniert werden, wenn das Produkt oder Intermediat der ersten MCR ein Edukt oder Intermediat der zweiten MCR istReaktionsbedingungen müssen so gewählt werden, dass Edukte keine Möglichkeit für eine irreversible Nebenreaktion habenAusblick: durch Überlegung oder Anwendung kombinatorischer Verfahren können neue MCRs gefunden werden

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Die Siebenkomponentenreaktion

Vereinigung der Asinger (A-4CR) Reaktion mit abgewandelter Ugi ReaktionThiazolin als Produkt der Asinger-ReaktionAusbeute liegt bei 45 %, was anhand der möglichen Nebenreaktionen bemerkenswert hoch ist

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Anwendungen für MCRs

Große Bedeutung in der ArzneimittelherstellungIn der Naturstoffsynthese, da höhere Effizienz als bei mehrstufigen ProzessenViele wichtige Heterocyclensynthesen sind MCRsAufbau von Bibliotheken möglichU-4CR findet Anwendung in der Synthese nichtnatürlicher α-AminosäurenNachteile:

Es kann nur ein kleiner Teil organischer Strukturen synthetisiert werdenReaktionen verlaufen meist ohne Stereokontrolle

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Quellen

A. Dömling, I. Ugi, Multicomponent Reactions with Isocyanides, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39

J. Zhu, H. Bienaymé; Multicomponent Reactions, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 2005

Wessjohann, Rivera, Vercillo, Multiple Multicomponent Macrocyclization, Chem. Rev. 2009, 109(2)

A. Dömling, I. Ugi, Siebenkomponentenreaktion, Angew. Chem. 1993,105

E. Beck, Neue Arbeiten zur Chemie der Multikomponentenreaktionen, Dissertation,2003, München

Multikomponentenreaktionen in der organischen Synthese ss0… · A. Dömling, I. Ugi, Multicomponent Reactions with Isocyanides, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39

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