Muerte celular Apoptosis

Muerte celularApoptosis

Generalidades » Virchow, en 1858, fue el primer investigador en

describir los procesos de muerte celular.» En 1972 Kerr, Wyllie y Currie implantan el

término apoptosis.» La palabra apoptosis proviene del griego y se

refiere al caer de las hojas.

Respuesta adaptativa

Lesión celular:Reversible o

IRREVERSIBLE

Muerte celular

Muerte celular

«Muerte celular programada»

Fisiológica

Patológica

Apoptosis

Intenso daño celular

Patológica

Necrosis

Eliminará células: • No deseadas• Envejecidas • Parcialmente dañadas

Apoptosis

Embriogénesis Involución de tejidos

dependientes de hormonas

En proliferación de células

Después de respuesta

inflamatoria

Fisiológica

• Eliminará células Innecesarias

• Ayuda a la homeostasis

Lesión del DNA Acumulo de proteínas mal

plegadas

Infecciones

Atrofia patológica de

órganos tras la obstrucción de

un conducto

Patológica

• Elimina células con daños irreversibles

• Sin daños en el anfitrión

Cambios morfológicos » Retracción celular » Condensación de cromatina» Cariorrexis» Formación de bullas citoplasmáticas y cuerpos

apoptósicos » Fagocitosis de los cuerpos apoptósicos

Características bioquímicas Activación de caspasas

• Rompimiento de moléculas• Iniciadoras 8 y 9• Ejecutoras 6 y 3

Degradación de DNA y proteínas

• Endonucleasas por Ca2+ y Mg2+

Alteración de la membrana

• Reconocimiento por los fagocitos• Desplazamiento de fosfolípidos • Unión con Anexina V

Mecanismos » Iniciación y ejecución de la apoptosis» Vía intrínseca o mitocondrial» Vía extrínseca o iniciada por receptor» Convergerán en la activación de caspasas

Iniciación de la apoptosis

Vía intrínseca Vía extrínseca

Vía intrínseca » de la permeabilidad mitocondrial.» Citocromo C en citoplasma.» Regulación por proteínas Bcl.» Inhibición de factores de crecimiento

producción de proteínas antiapoptósicas.» Bcl-2; Bcl-x; Mcl-1

» Si existe lesión del DNA, estrés en RE o no hay señales de supervivencia se activarán sensores de lesión o estrés.

» Sensores Bcl: Bim, Bid, Bad.» Activación de Bax y Bak en la membrana

mitocondrial.» Salida de proteínas al citoplasma.» Formación de apoptosoma (citocromo C +

Apaf1).» Apoptosoma + Caspasa 9» *Smac/DIABLO inhibe las IAP (Inhibidores

fisiológicos de la apoptosis).

Ceramida » Es un glucolípido sintetizado en el retículo

plasmático y en las mitocondrias.» Se localiza junto a la porción interna de la

membrana plasmática.» Su traslocación a la mitocondria provoca

cambios iónicos entre la matriz mitocondrial y el citoplasma.

» Produce un descenso del potencial transmembrana mitocondrial y la formación del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial, conduciendo a la apoptosis.

Vía extrínseca » Unión de receptores TNF (factor de necrosis

tumoral) de muerte en membrana plasmática.» TNFR1 y Fas (CD95).» FasL (Ligando) expresado en linfocito T.

(matrilisina)» Fas + FasL = Sitio de unión para FADD (Fas-

associated death domain).» Fas + FasL + FADD se une a procaspasa 8 y 10.

» Atrae moléculas de procaspasa 8 que darán caspasa 8.

» *FLIP puede inhibir esta vía actuando sobre la procaspasa 8.

Ejecución de la apoptosis » Cascada de activación de caspasas.» Muerte enzimática por caspas ejecutoras 3 y 6.» La DNAasa I y II se activa para fragmentar el

DNA.» Caspasas 3 y 6 modifican matriz nuclear.» Se fragmenta el núcleo.

Eliminación» Fragmentos apoptósicos con cambios en la

membrana.» Fosfatidilserina

» Secreción de factores solubles.» Trombospondina (glucoproteína).» Proteínas del de sistema del complemento.

Relación en las vías

Correlación clínica

» Lesión del DNA. » Mal plegamiento de proteínas» Apoptosis inducida por la familia del receptor

TNF.» Mediada por LcT citotóxicos.

Lesión del DNARadiación o

quimioterapia.Estrés genotoxico

Proteína p53

Detención del Ciclo Celular en fase G1. Por p21/WAF1/Cip

1

Reparación

Activación de la apoptosis

Sobre Bax y Bak

Mal plegamiento de proteínas

» Controladas por las chaperonas.

Apoptosis inducida por la familia del receptor TNF

» Fas (CD95) induce a apoptosis, al unirse a Fasl (CD95L). A causa de células del sistema inmune.

» La citocina TNF inducirá trombosis en los vasos sanguíneos tumorales. Como resultado muerte isquémica del tumor.

» Unión de TNF a TNFR1 conduce a la asociación del receptor con TRADD.

» TRADD + FAD = activación de caspas.» El TNF está mediado por el NF-kB que se une a

TRAF (Factores Asociados al Receptor TNF). Ayuda a la supervivencia.

Mediada por Linfocitos T citotóxicos

» Los LcT citotóxicos reconocen los antígenos extraños a nuestro organismo situados en las membranas.

» Segregan perforina, formando poros.» Entra la Granzima B; activando la fase de

ejecución de las caspasas.

Desregulación de la apoptosis

» Apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia celular.

» Aumento de apoptosis con muerte celular excesiva.

Apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia

celular» Una apoptosis provoca: la supervivencia o

reduce el recambio de células normales.

» Cáncer: Mutación de P53 o dependiente de hormonas.

» Trastornos autoinmunitarios: Cuando los Linfocitos autoreactivos no se eliminan al entrar en contacto con autoantígenos.

Aumento de apoptosis con muerte celular excesiva

» La muerte excesiva de células normales provocada diferentes patologías.

» Enfermedades neurodegenerativas: Por la perdida de grupos específicos de neuronas (atrofias musculares espinales).

» Lesión isquémica: infarto al miocardio.» Muerte de células infectadas por virus.

Ciclo celular» El tercio final de G1

para impedir que una célula dañada ingrese a la fase de síntesis.

» En la fase G2 para impedir que las células con defectos en la duplicación del DNA entren en mitosis.