MTLA-Veranstaltung · D´ D3 A1 A2 D4 B1-B3 C1 C2 Faktor VIII-Bindung A3 Thrombozytenadhäsion GPIb-Bindung Kollagenbindung GPIIb-IIIa-Bindung Thrombozytenaggregation Von-Willebrand-Faktor,

MTLA-Veranstaltung Klinikum am Urban, 12.11.2011

Hämostaseologie

Christoph Sucker

LaboMed Gerinnungszentrum Berlin

Gliederung

• Grundlagen der Blutgerinnung

• venöse Thromboembolie (VTE)

• Gerinnungshemmer (Antithrombotika)

3

Grundlagen der Blutgerinnung

4

• Blutgerinnung – primäre Hämostase

– sekundäre (plasmatische) Hämostase

• antithrombotische Mechanismen – Fibrinolyse

– Protein C-/ Protein S-System

– Antithrombin

Grundlagen der Blutgerinnung

5

Thrombose

Fibrinolyse PC-/PS-System Antithrombin

Verschluss des Gefäßdefektes/Blutstillung

Gefäßdefekt Blutung

Thrombozytenadhäsion Thrombozytenaggregation

primäre Hämostase

Fibrinbildung

(plasmatische) Hämostase

6

Primäre Hämostase

7

Primäre Hämostase

• Definition

– Anlagerung (Adhäsion) und Zusammenlagerung (Aggregation) von Thrombozyten

• benötigt werden

– thrombogene Matrix (Kollagen)

– Thrombozyten

– Von-Willebrand-Faktor (vWF)

8

Funktion der Thrombozyten

• primäre Hämostase Thrombozytenadhäsion, Thrombozytenaggregation

• sekundäre (plasmatische) Hämostase katalytische Oberfläche für die Fibrinbildung (Phospholipide, „Flip-Flop-Mechanismus“)

• Infektabwehr (?)

9

Thrombozytenaktivierung

10

TXR PAR P2Y1 P2Y12 alpha-2

ADP ADP

Epinephrin Thrombin Thromboxan

GP

VI

GP

Ia-IIa

Kollagen

Thrombozytenaktivierung

Formenwechsel

(„Shape-Change“)

Externalisation,

Aktivierung und

Clustering von

Rezeptoren

Präsentation von

Phospholipiden

(„Flip-Flop“)

Freisetzung von

Mediatoren und

Gerinnungsfaktoren

11

Primäre Hämostase

• Definition

– Anlagerung (Adhäsion) und Zusammenlagerung (Aggregation) von Thrombozyten

• benötigt werden

– Kollagenmatrix

– Thrombozyten

– Von-Willebrand-Faktor (vWF)

12

D´ D3 A1 A2 D4 B1-B3 C1 C2

Faktor VIII-Bindung

A3

Thrombozytenadhäsion

GPIb-Bindung Kollagenbindung GPIIb-IIIa-Bindung

Thrombozytenaggregation

Von-Willebrand-Faktor, Monomer 2050 AS

Von-Willebrand-Faktor (vWF)

13

1 Dimer (540 kDa) 1 Monomer

große Multimere (10-20 MDa)

Dimer

4mer

8mer

16mer

32mer

64mer

Von-Willebrand-Faktor (vWF)

14

• Funktionen des von-Willebrand-Faktors:

– primäre Hämostase • Thrombozytenadhäsion

• Thrombozytenaggregation

– sekundäre Hämostase • Faktor VIII-Transport („Carrier-Funktion“)

Von-Willebrand-Faktor (vWF)

15

Primäre Hämostase

16

subendotheliale Matrix (Kollagen)

vWF

GP Ib-V-IX

GP VI GP Ia-IIa

GP IIb-IIIa

Fibrinogen/ vWF

GP IIb-IIIa

Aggregation

Adhäsion

17

Sekundäre (plasmatische) Hämostase

18

Sekundäre (plasmatische) Hämostase

• Definition

– Prozess der Fibrinbildung/ Fibrinstabilisierung

• benötigt werden

– Gerinnungsfaktoren

– Thrombozyten (katalytische Phospholipid-Oberfäche)

19

Sekundäre (plasmatische) Hämostase

• Definition

– Prozess der Fibrinbildung/ Fibrinstabilisierung

• benötigt werden

– Gerinnungsfaktoren

– Thrombozyten (katalytische Phospholipid-Oberfäche)

20

Gerinnungsfaktoren

• Eiweißmoleküle, die durch ein äußerst komplexes Zusammenspiel letztendlich die Bildung von Fibrin und die Stabilisierung von Fibrin bewirken

• „eigentliche“ Gerinnungsfaktoren

– XIII, XI, X, IX, VII, II, Fibrinogen (I)

• Kofaktoren der Gerinnung

– V, VIII:C

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subendotheliale Matrix (Kollagen)

F VII

F VIIa

Thrombin

Prothrombin FSAP

Aktivierung

Fibrinogen

XIII

XIIIa

Verstärkung (Amplifikation)

F X

Fibrin

F V F VIII F IX F XI

22

Warum benötigt eine effektive Gerinnung sowohl Thrombozyten als auch Fibrin?

23

Stabile Mauer mit Backsteinen und Zement wie Thrombus aus Thrombozyten und Fibrin!

24

Antithrombotische Mechanismen

25

Antithrombotische Mechanismen

• Auflösung von Gerinnseln

– Fibrinolyse

• Beendigung des Gerinnungsprozesses

– Protein C-/Protein S-System

• Inaktivierung von Thrombin

– Antithrombin (AT)

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Fibrinolyse

27

Fibrinolyse

• Definition

– physiologische Auflösung von Fibringerinnseln

– benötigt: • Plasminogenaktivatoren

• Plasminogen

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subendotheliale Matrix (Kollagen)

Fibrin

Fibrinspaltprodukte (D-Dimere)

t-PA

Plasminogen Plasmin

u-PA

TAFI

Antiplasmin

Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI)

Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI)

29

Protein C-/Protein S-System

30

Protein C-/Protein S-System

• das Protein C-/Protein S-System ist der „Ausschalter“ der Gerinnung

• durch Inaktivierung der Faktoren V und VIII:C wird die Amplifikation der Gerinnung unterbrochen und die Thrombinbildung bricht zusammen

31

Antithrombin

32

Antithrombin

• Antithrombin bindet überschüssiges Thrombin und hilft damit bei der Lokalisation der Gerinnung auf den Ort mit der höchsten Thrombinkonzentration

• Vorstellung:

– ohne Antithrombin gerinnt bei einer Verletzung das gesamte Blut, wenn genug Thrombin gebildet und mit dem Blutstrom verschleppt wird (Tiermodell)

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subendotheliale Matrix (Kollagen)

Endothel

Endothel

subendotheliale Matrix (Kollagen)

Endothel

AT

TAT

AT

AT

TAT

AT

Thrombin

Blutfluss

34

Venöse Thromboembolie (VTE)

35

Thrombose

• Bildung eines Gerinnsels (Thrombus) in dem betroffenen Gefäß

• im Allgemeinen bezeichnet der Begriff „Thrombose“ eine Gerinnselbildung in einer Vene

• Thrombophilie bezeichnet im Allgemeinen die venöse Thromboseneigung

36

Häufigkeit von symptomatischen VTE

0

0,05

0,1

0,15

0,2

Glynn et al., 2007

Naess et al., 2007

White et al., 2005

Oger et al., 2000

Silverstein et al., 1998

Nordström et al., 1992

Anderson et al., 1991

(%/Jahr)

N=23,3 Mio. N=366

nach S3-Leitlinie, 2009 37

Risikofaktoren für die Thromboseentstehung

• „Virchow Trias“

– Veränderungen der Gefäßwand

• Arteriosklerose, Entzündung

– veränderte Strömungsgeschwindigkeit des Blutes

• Immobilisation, Gips, etc.

– Veränderungen der Blutbeschaffenheit

• thrombophile Risikofaktoren

Rudolf Virchow (1821-1902)

38

Thromboserisiko

• Disposition – Veranlagung, „intrinsisches Risiko“

• Exposition („Trigger“)

– situationsbedingtes Risiko, „extrinsisches“ Risiko

39

Dispositionelle Risikofaktoren für Thrombosen

• Thrombophilie

• Erkrankungen – Tumorerkrankungen – chronisch-entzündliche Erkrankungen (z.B. CED) – Nierenerkrankungen (nephrotisches Syndrom) – u. v. m.

• Medikamente – orale Kontrazeptiva, Hormon(ersatz)präparate

40

Expositionelle Risikofaktoren für Thrombosen („Trigger“)

• Immobilität – Operationen – Gipsverbände – Bettlägerigkeit

• Entzündungen

• Langstreckenreisen

41

Disposition, Exposition und Thrombose

„kritische Schwelle“ (Thrombose)

Grundrisiko

thrombophile Risikofaktoren

Risikosituation

Disposition

Exposition

Thromboserisiko

42

Disposition, Exposition und Thrombose

Disposition

Exposition

Disposition

Exposition

Disposition

Exposition „kritische Schwelle“ (Thrombose)

43

Thrombophilie

44

Thrombophilie

• genetisch bedingte (hereditäre) Thrombophilie – Faktor V Leiden-Mutation – Prothrombinmutation – Protein C-Mangel – Protein S-Mangel – Antithrombinmangel

– andere (PAI-Mutation, etc.)

• erworbene Thrombophilie

– Antiphospholipidsyndrom (APS)

– chronisch-entzündliche Reaktionen (z.B. CED)

95% der Ursachen einer genetisch-bedingten Thrombophilie

45

Faktor V Leiden-Mutation

• Ursache

– Punktmutation im Faktor V-Gen (G1691A) führt zu einem Aminosäureaustausch (Arg506Glu)

• Konsequenz

– die Inaktivierung von Faktor Va durch aktiviertes Protein C (aPC) wird beeinträchtigt („aPC-Resistenz [APCR])

– es kommt zu einer verlängerten/verstärkten Thrombinwirkung und somit zu einer Thromboseneigung

46

Faktor V Leiden-Mutation

• Epidemiologie

– häufigster genetisch determinierter thrombophiler Risikofaktor

– Normalbevölkerung: • 5-7% heterozygot

• 0,1-0,5% homozygot

• Risikosteigerung für venöse Thrombosen

– 5-7fach (heterozygot)

– 30-50fach (homozygot)

47

Prothrombinmutation

• Ursache

– Mutation in der 3‘-nicht-codierenden Region des Gens für Prothrombin (G20210A) führt zu einer Erhöhung des Plasmaprothrombinspiegels

• Konsequenz

– vermehrte Thrombinbildung führt zu einer Steigerung des Thromboserisikos

48

Prothrombinmutation

• Epidemiologie

– zweithäufigster genetisch determinierter thrombophiler Risikofaktor

– Normalbevölkerung: • 1-3 % heterozygot

• homozygot (?)

• Risikosteigerung für venöse Thrombosen

– 2-4fach (heterozygot)

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Protein C-Mangel

• Ursache

– Mutationen im Protein C-Gen (2q13-q14), derzeit mehr als 200 bekannte Mutationen

– Verminderung (Typ 1) oder Funktionsstörung (Typ 2) von Protein C

• Konsequenz

– verminderte Inaktivierung von Faktor Va/VIIIa führt zu einer Steigerung des Thromboserisikos

50

Protein C-Mangel

• Epidemiologie

– seltener hereditärer Risikofaktor

– Normalbevölkerung: • 0,2-0,4 %

• Risikosteigerung für venöse Thrombosen

– variabel (je nach Defekt), median ca. 5-7fach (?)

51

Protein S-Mangel

• Ursache

– Mutation im Protein S-Gen (PROS1) auf Chromosom 3 (3q11.2), bislang sind mehr als 100 Mutationen beschrieben

– drei Typen: Typ 1 (Verminderung), Typ 2 (funktioneller Defekt), Typ 3 (funktioneller Defekt des freien Protein S)

• Konsequenz

– verminderte Inaktivierung von Faktor Va/ VIIIa führt zu einer Steigerung des Thromboserisikos

52

Protein S-Mangel

• Epidemiologie

– seltener hereditärer thrombophiler Risikofaktor

– Normalbevölkerung: • 0,03-0,13%

• Risikosteigerung für venöse Thrombosen

– variabel (je nach Defekt), median ca. 2-20fach

• CAVE: labiles Protein, häufige Fehldiagnosen (!)

53

Antithrombinmangel

• Ursache

– Mutationen im Bereich des Antithrombingens auf Chromosom 1 (1q23-25)

• Konsequenz

– Thromboseneigung durch mangelnde Inaktivierung von Thrombin (Thrombinämie)

54

Antithrombinmangel

• Epidemiologie

– schwerer seltener thrombophiler Risikofaktor

– Normalbevölkerung: • 0,02%

• Risikosteigerung für venöse Thrombosen

– variabel (je nach Schweregrad), bis zu 100-200fach

55

Seligsohn et al., NEJM, 2001

3,92 2,63 12,33

95

8,33 5,93 16

215

Faktor V Leiden Prothrombinmutatation Protein C-Mangel Protein S-Mangel Antithrombinmangel

Steigerung des Thromboserisikos (OR)

unselektiert selektiert

??

Hereditäre thrombophile Risikofaktoren Epidemiologie

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Erworbene Thrombophilie

• entzündliche Reaktionen

– eine Entzündung führt zur Aktivierung der Gerinnung

– Entzündungen führen somit zu einem erhöhten Risiko für Thrombosen

• Antiphospholipidsyndrom

– erworbene Gerinnungsstörung • Neigung zu venösen (70%) und arteriellen Thrombosen (70%)

• Abortneigung, Schwangerschaftskomplikationen

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Antiphospholipidsyndrom

• klinische Kriterien

– venöse Thrombosen

– arterielle Thrombosen

– Aborte, Schwangerschaftskomplikationen

• Laborkriterien

– Nachweis von „gerinnungsaktiven“ und „nicht-gerinnungsaktiven“ Antiphospholipidantikörpern

• Lupusantikoagulanzien

• Cardiolipin- und ß2-Glykoprotein I-Antikörper

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Klinische Relevanz thrombophiler Risikofaktoren

• entscheidend für die Bewertung thrombophiler Risikofaktoren ist nicht das relative Risiko, sondern das absolute jährliche Risiko (z.B. %/Jahr)

• die klinische Relevanz nachgewiesener thrombophiler Risikofaktoren kann nur unter Berücksichtigung von klinischen Angaben bestimmt werden

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Bewertung der Relevanz thrombophiler Risikofaktoren

• Eigenanamnese

– Thromboseneigung ?

• Familienanamnese

– Thromboseneigung ?

• Begleiterkrankungen

– thrombogene Wirkung ?

• Lebensalter

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Lebensalter und Thromboserisiko

Lebensalter

Thromboserisiko

altersabhängiges Thromboserisiko

„kritische Schwelle“

zusätzliches expositionelles Risiko

zusätzliches expositionelles Risiko

0,01%/Jahr 0,1%/Jahr 1%/Jahr

61

Gerinnungshemmer (Antithrombotika)

62

Klassifikation von Antithrombotika

63

Antithrombotika

Thrombozytenfunktionshemmer Antikoagulanzien

Hemmung der Thrombozyten

Hemmung der Fibrinbildung

64

Thrombozytenfunktionshemmer

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thrombogene Matrix

Arachidonsäure Thromboxan A2 Thromboxan A2

TXA2R P2Y1

PAR1

Thrombin

ADP

GP Ib-V-IX

GP IIb/IIIa

GP IIb/IIIa

Ticlopidin Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor

(E5555)

Abciximab Eptifibatid Tirofiban

(andere Fibane)

(Terutroban)

(Tokaracetin)

Aspirin (Nitroaspirin)

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Verfügbare Thrombozytenfunktionshemmer

• Thrombozytenfunktionshemmer

– Acetylsalicylsäure (Aspirin)

– Thienopyridine (Ticlopidin, Clopidogrel, Prasugrel)

– Cyclopentyltriazolopyrimidine (Ticagrelor)

• spezifische Thrombozytenaggregationshemmer

– Abciximab

– Eptifibatid

– Tirofiban

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Acetylsalicylsäure (Aspirin)

• Wirkungsmechanismus

– Hemmung der thrombozytären Thromboxan-Synthese durch Inhibition der Cyclooxygenase 1 (COX-1)

• irreversible Blockade des katalytischen Zentrums von COX-1 durch Acetylierung eines Serinrestes (Serin 350)

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COX-1

Arachidonsäure

Thromboxan Thromboxan

TXA2R

Plättchenaktivierung

ASS

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Acetylsalicylsäure (Aspirin)

• Indikationen – Prophylaxe der arteriellen Thrombose

• koronare Herzkrankheit

• periphere arterielle Verschlusskrankheit

• Verschlusskrankheit der extrakraniellen Hirngefäße

– (Augenvenenthrombose ?)

– Andere

• Dosierung – 100 mg/d

70

Thienopyridine und Cyclopentyltriazolopyrimidine

71

Thienopyridine

• 1. Generation: – Ticlopidin (Tiklyd®, Desitic®)

• 2. Generation: – Clopidogrel (Plavix®, Iscover®, diverse Generika

[Besilate])

• 3. Generation: – Prasugrel (Efient®)

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• 1. Generation: – Ticagrelor (Brilique®)

Cyclopentyltriazolopyrimidine

73

Thienopyridine und Cyclopentyltriazolopyrimidine

Wirkungsmechanismus

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ADP-Rezeptor (P2Y12)

AC

cAMP

PKA

VASP VASP-P

Plättchen aktiviert Plättchen ruhend

ADP Thienopyridine (inaktiv)

Aktivierung

Cytochrome (Leber)

Cyclopentyltriazolopyrimidine (aktiv)

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Antikoagulanzien

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thrombogene Matrix

Faktor VII

Faktor VIIa Thrombin

Fibrin

Amplifikation

Faktor Xa

XI IX VIII:C

Faktor Va Antihrombin

Heparine Heparinoide

Hirudin Desirudin

Dabigatran Bivalirudin Argatroban

Fondaparinux Idraparinux Rivaroxaban (Apibaxan)

(Otamixaban) (Betrixaban) (LY517717)

(YM150) (DI-176b) (TAK442)

(DX-9065a)

(NAPc2) TFPI (Tifacogin)

rFVIIai

dTM (ART-123) Drotrecogin (aPC)

dTM (ART-123) Drotrecogin (aPC)

Faktor IX-Aptamere (TTP-889)

Kumarine Phenprocoumon Acenocoumarol

Warfarin (Coumadin)

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Verfügbare Antikoagulanzien

• Kumarine (Vitamin K-Antagonisten) – Phenprocoumon, Acenocoumarol, Warfarin

(Coumadin)

• Heparine – niedermolekulare Heparin, unfraktionierte Heparine

• Heparinoide – Danaparoid

• Thrombininhibitoren – Lepirudin, Desirudin, Dabigatran, Argatroban,

Bivalirudin

• Xa-Inhibitoren – Fondaparinux, Rivaroxaban, Apixaban

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Unterschiede der Antikoagulanzien (I)

• Wirkungsmechanismus – direkt/indirekt – Xa-Inhibitoren, Thrombininhibitoren, u. a.

• Applikationsform – subkutan (s. c.), intravenös (i. v.), peroral

• Elimination – renal, hepatisch

• Plazentagängigkeit, Übergang in die Muttermilch

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Unterschiede der Antikoagulanzien (II)

• Nebenwirkungsspektrum

• Arzneimittelindikationen

• spezielle Indikationen – Therapie bei heparininduzierter Thrombozytopenie

(HIT) – Therapie in Schwangerschaft und Stillzeit

• Plazentagängigkeit, Übergang in die Muttermilch

• Zulassungsstatus

• Kosten

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Das ideale Antikoagulans (I)

• schneller Wirkungseintritt, schnelles Abklingen

• große therapeutische Breite

• keine Kumulation bei Leber- und Niereninsuffizienz

• lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung

• Monitoring möglich, aber nicht erforderlich

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Das ideale Antikoagulans (II)

• oral verfügbar (gute Bioverfügbarkeit)

• keine Nebenwirkungen (Blutungsneigung, Allergie, HIT, Osteoporose, etc.)

• keine Interaktionen

• Antidot verfügbar

• kostengünstig

82

Das gibt es nicht !

83

Korrespondenzadresse

Priv.-Doz. Dr. med. habil. Christoph Sucker LaboMed Gerinnungszentrum Berlin

Tauentzienstrasse 7b/c 10789 Berlin

Telefon: 030-2128088-0

E-Mail: [email protected]

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