Možnosti zevního ovlivnění imunitního systému

Možnosti zevního ovlivnění imunitního

systému

Substituční léčba Autologní transplantace kmenových buněk po

chemoterapii a radioterapii

Intravenózní léčba imunoglobulíny (pochází z plazmy dárců krve)

Substituce C1 inhibitoru u hereditárního angioedému

Substituce erytropoetinu u pacientů s chronickým renálním selháním

Substituce G-CSF u agranulocytózy (Kostmannova syndromu)

Imunomodulace= léčebný postup směřující k úpravě

narušených imunitních funkcí

Nespecifická imunosupresivní léčba

Nespecifická = postihuje nejen nežádoucí autoreaktivní a aloreaktivní lymfocyty, ale i ostatní složky imunity (riziko snížení antiinfekční a protinádorové imunity)

Používá se u léčby autoimunitních chorob, závažných stavů alergií a u orgánových transplantací

Nespecifická imunosupresivní léčba

kortikoidy - protizánětlivý, imunosupresivní účinek - blokují aktivitu transkripčních faktorů - potlačují expresi genů (IL-2, IL-1,

fosfolipáza A, MHCgpII, adhezivních molekuly…)

- inhibice uvolnění histaminu z bazofilů - vyšší koncentrace indukují apoptózu

lymfocytů

imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA - azathioprin (purinový analog)

- cyklofosfamid (alkylační látka) - methotrexát (antimetabolit kys. listové)

imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty - imunosupresivní ATB: cyklosporin A, tacrolimus, rapamycin (potlačuje expresi IL-2 a IL-2R v aktivovaných T lymfocytech)

- monoklonální protilátka anti-CD3 (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí)

imunoglobuliny v imunosupresivní indikaci - polyspecifické intravenózní

imunoglobuliny (inhibice B lymfocytů, antiidiotypová

aktivita, inhibice syntézy cytokinů, neutralizace toxinů, inhibice aktivace a účinku komplementu…)

Protizánětlivá a antialergická léčba

nesteroidní protizánětlivé léky inhibitory cyklooxygenázy (potlačení tvorby prostaglandinů) a inhibitory leukotrienů

antihistaminika - blokují H1 receptor - snižují expresi adhezivních molekul - snižují sekreci histaminu...

inhibitory zánětlivých cytokinů - antagonista receptoru pro IL-1

- monoklonální protilátky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF)

enzymoterapie - z enzymové směsi má hlavní účinek trypsin a bromelain

- protizánětlivý a imunomodulační efekt

Nespecifická imunostimulační léčba syntetické imunomodulátory

Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem

bakteriální extrakty a lyzáty Broncho-Vaxom - prevence recidivujících infekcí

dýchacích cest Ribomunyl

produkty imunitního systému IL-2 - renální adenokarcinom IFNa, IFNb - virové hepatitidy, některé leukemie Erytropoetin - léčba anémie u pacientů s renálním

selháním G-CSF, GM-CSF – neutropenie Transfer faktor (dialyzát z leukocytů dárců krve) Thymové hormony

Antigenně specifická imunomodulační léčba

specifická imunomodulace = navození imunitní reakce či tolerance vůči určitému antigenu

a) aktivní imunizace = použití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která

může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný)

imunizace vakcinami vyrobenými z inaktivovaných nebo oslabených mikroorganismů nebo jejich antigenů (polysacharidová pouzdra, toxiny)

vzniká dlouhotrvající imunita aktivována buněčná i protilátková imunita podání injekční, orální profalyktická riziko vyvolání infekce nebo anafylaktických reakcí

b) pasivní imunizace

přirozená - přestup mateřských protilátek do krve plodu

terapeuticky - použití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jedy, tetanický toxin, botulotoxin)

profylakticky - lidský imunoglobulín z imunizovaných jedinců (hepatitida A, vzteklina, tetanus)

- anti-RhD protilátky - zabránění imunizace matky RhD+ plodem

poskytuje dočasnou (3 týdny) specifickou humorální imunitu

riziko vyvolání anafylaktických reakcí

c) specifická imunosuprese

= navození tolerance vůči určitému antigenu

probíhají klinické studie

navození tolerance perorálním podáním antigenu – léčba některých autoimunitních onemocnění

alergenová imunoterapie (pyly, hmyzí jedy)

d) protinádorové vakciny

jako nadějný se jeví postup imunizace dendritickými buňkami

Obrana proti extracelulárním

patogenům

Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům

gram-negativní, gram-pozitivní koky, bacily; jednobuněční parazité

aktivace komplementu stimulovaná bakteriální buněčnou stěnou

k jejich eliminaci je nezbytná opsonizace (C3b, lektiny, protilátky...)

fagocytóza neutrofilními granulocyty, které jsou do místa infekce lákány chemotakticky (C5a, C3a a chemotaktické produkty bakterií)

pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními

systémy (produkty NADP-H oxidázy, hydrolytické

enzymy a baktericidní látky v lysozomech)

produkce prozánětlivých cytokinů fagocyty (IL-1, IL-6,

TNF), které indukují zvýšení teploty, metabolickou

odpověď organismu a syntézu proteinů akutní fáze

Fagocytóza

v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně

specifické mechanismy

plazmatické buňky produkují nejprve IgM, po

izotypovém přesmyku produkují IgG nebo IgA

(opsonizace)

sIgA brání před infekcemi střevními a respiračními

bakteriemi

bakterie s polysacharidovým pouzdrem mohou vyvolat

T-independentní produkci protilátek IgM (po navázání

na bakterii aktivují klasickou cestu komplementu)

po infekci přetrvávají IgG, IgA (protektivní účinek) a

paměťové T a B lymfocyty

v obraně proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum...)

"nepřímé toxiny"- bakteriální lipopolysacharid (LPS) stimuluje velké množství monocytů k uvolnění TNF, který může vyvolat septický šok

infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek

Obrana proti intracelulárním

patogenům

Obrana proti intracelulárním bakteriím,

plísním a jednobuněčným parazitům

intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů

mykobakterie, některé kvasinky a plísně

makrofágy, které je pohltily produkují IL-12 → diferenciace TH1, které produkují IFNg a membránový TNF→ aktivace makrofágů a indukce iNOS

Obrana proti intracelulárním patogenům

plazmatické buňky pod vlivem IFNg produkují IgG;

imunokomplexy obsahující IgG se váží na Fc receptory

makrofágů a tím je stimulují

v obraně proti intacelulárním parazitům, kteří unikají

z fagolysozómu se uplatňují TC lymfocyty

infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou

ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí

fagocytů

a s defekty T lymfocytů

Obrana proti intracelulárním patogenům

Obrana proti virům

Obrana proti virům interferony - v infikovaných bb. je indukována

produkce IFNa a IFNb (brání replikaci viru a v neinfikovaných bb. navozují tzv. antivirový stav)

NK buňky - ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) = cytotoxická reakce závislá na protilátkách; rozpozná-li NK lymfocyt buňku opsonizovanou IgG pomocí svých stimulačních Fc receptorů CD16 dojde k aktivaci cytotoxických mechanismů (degranulaci)

infikované makrofágy produkují IL-12 (silný aktivátor NK bb.)

v obraně proti cytopatickým virům se nejvíce uplatňují protilátky

sIgA na sliznicích blokují adhezi virů (obrana proti respiračním virům a enterovirům)

neutralizační protilátky IgG nebo IgM aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat

IgA a IgG vzniklé při virové infekci mají preventivní efekt při sekundární infekci

efektorové TC lymfocyty ničí infikované buňky a produkují cytokiny, které inhibují replikaci virů

některé viry se po infekci integrují do hostitelského genomu, kde perzistují po léta (varicella zoster, EBV, papilomaviry)

těmito infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity lymfocytů T a s kombinovanými poruchami imunity

zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.

Obrana proti virům

Obrana proti virům

Obrana proti virům

Obrana proti mnohobuněčným

parazitům

Obrana proti mnohobuněčným parazitům

kontakt mastocytů, bazofilů a eosinofilů s antigeny parazita

stimulace TH2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem)

TH2 stimulují B lymfocyty s BCR specifickým pro parazitární antigeny

pod vlivem IL-4 izotypový přesmyk v IgE

IgE se váží na FceRI mastocytů a bazofilů ("antigenně specifické receptory")

navázání multivalentního antigenu ( mnohobuněčného parazita) pomocí IgE na vysokoafinní Fc receptor pro IgE (FcRI)

agregace několika molekul FcRI → aktivace mastocytu: iniciace degranulace mastocytu ( fúze

cytoplazmatických granulí s povrchovou membránou a uvolnění jejich obsahu) – uvolnění histaminu…

aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) - amplifikace zánětlivé reakce

zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF, IL-4,5,6…) mastocytem

Histamin způsobuje vasodilataci, zvýšení vaskulární

permeability, erytém, edém, svědění, kontrakci hladké

svaloviny bronchů, zvýšení peristaltiky střev, zvýšení

sekrece hlenu slizničními žlázkami v respiračním traktu

a GITu (napomáhá eliminaci parazita)

Aktivace mastocytu

v pozdějších stádiích se aktivují TH1 a jsou produkovány protilátky dalších tříd

eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s IgE prostřednictvím svých receptorů pro IgE

eosinofily proti parazitům používají extracelulární baktericidní látky uvolněné z granulí (eosinofilní katoinický protein, proteázy)

Obrana proti mnohobuněčným parazitům

Děkuji za pozornost