Morin Contreras Andrea - [DePa] Departamento de …depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/2009-2-presentacion-suspension… · Inestabilidad química y fisicoquímica Sufren oxidación

Morin Contreras Andrea

Tecnología de fosfolípidos

�Agentes de superficie activos

�Emulsiones oleo-acuosas para administración

intravenosa.

�Form

ulación en liposomas

�Microemulsiones

�Nanopartículassólidas de naturaleza lipídica

Tecnología de fosfolípidos

�Recubrimiento y estabilización de fárm

acos insolubles

en agua.

�Biocompatibilidad.

�Aceptados por agencias regulatorias.

�Uso histórico extenso.

�Seguridad demostrada

�Excipientes útiles para form

ulaciones de administración

oral, tópica e intravenosa

Inestabilidad química y fisicoquímica

�Sufren oxidación e hidrólisis con facilidad en

sistemas acuosos.

�Oxidación puede solucionarse controlando la

atm

ósfera.

�Hidrólisis (LPC, LPE y FFA) solo puede evitarse

removiendo agua del sistema.

�Algunos productos de degradación han

demostrado toxicidad en m

odelos animales.

Hidrólisis de Fosfatidilcolina(FC)

�Pseudo primer orden

�Catalizada bajo condiciones ácidas y

básicas con un rango de pH igual a 6.5.

Hidrólisis de Fosfatidilcolina

�En emulsiones O/W

la hidrólisis genera FFA que

disminuyen pH e increm

entan el potencial zeta

(increm

entando las cargas negativas de superficie)

ventajoso para la estabilidad de la emulsión

Reorganización de fosfolípidos, transición de

fase, incremento de las fuerzas

electrostáticas de repulsión inter-gota

Minimizar

floculación,

cremado y

separación de

fases

Adición de productos de degradación a la

form

ulación

�Ácido oleico, cuando es añadido

incrementa la estabilidad de la gota

incrementando la repulsión electrostática.

�Ácido oleico= co-

aditivo

Objetivo

�Examinar estabilidad fisicoquímica de una

suspensión de itraconazolestabilizada a

través de fosfolípidos.

�Lecitina de huevo comercial LipoidE80®

(agente dispersante), con/sin oleato de

sodio com

o co-aditivo.

�Medición de :

�Tamaño de partícula

�Potencial zeta

�pH

�Composición química

�Tras almacenam

iento a 5°C

y 40°C

por

63 días

Preparación de la suspensión

�Itraconazoldisperso en la fase acuosa (2.4

%w/v LipoidE80®) pH 8.5, 9500 rpm 5 m

in.

�Homogeneización 20-24 kpsi, 350 pases

(tamaño final de partícula 1 micrón)

�Producto dividido a la m

itad:

�Suspensión B (0.22 wt%

oleato de sodio) pH

final 9.46

�Suspensión A volumen equivalente de agua

(compensar efecto de dilución) pH ajustado a

9.40

Análisis HPLC

�HPLC acoplado a detector ELSD en el

caso de fosfolípidos

�HPLC acoplado a detector Corona®CAD®

para ácidos grasos libres (FFA)

�HPLC acoplado a un sistema de detcción

UV (210 nm) en el caso de itraconazol.

Single ParticleOpticalS

ensing(SPOS)

�Mide el tamaño individual de las partículas

�A través de un láser se m

ide un voltaje basal (en

ausencia de partículas).

�Las partículas que van pasando hacen una

sombra sobre el detector, cambiando el voltaje.

�La m

agnitud del cambio de voltaje es

proporcional al tamaño de la partícula

�La distribución del tamaño de partícula se

llevó

a cabo por difracción de rayo láser.

�Medición del potencial zeta: modelo de

Smoluchowskipara generar datos de

mobilidadelectroforética.

�Medición del pH

Componentes principales de LipoidE80®

Componentes en porcentaje en peso

de cada suspensión

Concentración de Fosfolípidos

Concentraciones de ácidos grasos

libres (FFA)

�Cambios en las concentraciones de

fosfatidilcolina(PC), lisofosfatidilcolina

(LPC) y ácidos grasos libres (FFA) indican

que la velocidad de hidrólisis de

fosfolípidos es significativamente mayor

para la suspensión A, siendo esta

comparada con la suspensión B

Form

ación de FFA a partir de hidrólisis

de PC y cambios fisicoquímicos

T= 40°C

�La suspensión A alcanzó

una concentración

final en exceso de FFA de 20 m

Ma través de

los 63 días de prueba a 40°C

comparado con la

concentración de FFA de 4 m

Mgenerada por la

suspensión B.

�El incremento en FFA se traduce a una

disminución significativa del pH (cercano a 4 al

día 29) por la suspensión A.

�Se descartóla posibilidad de que los

cambios en pH (fisicoquímicos) se

debieran a degradación del fárm

aco: la

concentración de itraconazolfue medida

al tiempo cero y al día 63 para ambas

muestras (conservadas a 5°C

y 40°C

). La

concentración permanecióinvariable

Distribución del tamaño de partícula en

función del tiempo

T= 40°C

�Los datos muestran que la suspensión B

es más estable que la suspensión A en lo

que respecta a la aglomeración de

partícula y crecimiento (en tamaño) a

temperaturas elevadas (40°C

)

Potencial zeta

�Ambas suspensiones comenzaron con un

punto isoeléctrico cercano a pH=3.5 que

cambióa pH= 2.3 para el día 63, esto es

consistente con un increm

ento en la carga

aniónica de superficie debido a la

incorporación de especies cargadas

negativam

ente a la superficie.

Potencial zeta dependiente de pH.

Suspensión A

T=40°C

Potencial zeta dependiente de pH.

Suspensión B

T=40°C

�La suspensión B m

uestra un potencial zeta más

negativo a pH>7 a tiempos tempranos de

almacenamiento comparado con la suspensión

A.

�La suspensión B también exhibe un incremento

en la carga aniónica de superficie m

ayor y más

uniform

e a tiempos tempranos (t<29 días) que la

suspensión A

Potencial zeta dependiente de pH una

comparación entre suspensiones

Ingeniería de buffers

�El O

leato de sodio presenta un triple

Beneficio:

�Reduce la velocidad de hidrólisis de PC.

�Mantiene la carga electrostática de

partícula

�Minimiza concentraciones de sales

�La estabilidad fisicoquímica de la

suspensión B se debe en parte al papel

que juega el oleato de sodio como buffer a

pH 7, capaz de mantener un rango de pH

que minimiza la hidrólisis

�Para la suspensión A, la degradación de

PCprodujo cantidades importantes de

FFA que disminuyeron el pH de la

solución, a la vez que redujeron la carga

de la partícula disminuyendo la fuerza

electrostática de repulsión y con ello

facilitando la aglomeración

�Los ácidos grasos libres generados in situ

durante la hidrólisis no brinda ninguna

capacidad buffer, debido a que la

estequiometría de la reacción de hidrólisis

de PC genera un ácido carboxílico y no

una sal de carboxilato.

�Cuando el oleato de sodio es usado en

conjunto con LipoidE80®los aniones oleato

que son incorporados al fosfolípido:

1)

Incrementan la carga negativa de superficie de

la partícula

2)

Mantiene el pH de la solución cercana a 7

3)

Reduce la producción específica de ácido

oleico como un producto de degradación de

fosfatidilcolina.

�La estabilidad de partícula reside tanto en la

composición del bulto como en la composición

de su superficie.

�El almacenamiento a 5°C

favorece la

incorporación de oleato de sodio por lo que se

observa una disminución en la velocidad de

hidrólisis de la PC.

�Minimizar la hidrólisis de PC es esencial para la

estabilidad de suspensiones de fárm

acos

insolubles en agua