Aus dem Department Innere Medizin Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie des Universitätsklinikums Freiburg im Breisgau Monozentrische retrospektive Datenbankanalyse zum Stellenwert von Cyclophosphamid in der Induktionstherapie sowie Methotrexat in der remissionserhaltenden Therapie im Vergleich zur Glukokortikoid-Monotherapie bei Patienten mit Riesenzellarteriitis INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Vorgelegt 2019 von Alexandra Corinna Bruch geboren in Pforzheim
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Aus dem Department Innere Medizin
Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
des Universitätsklinikums Freiburg im Breisgau
Monozentrische retrospektive Datenbankanalyse zum Stellenwert
von Cyclophosphamid in der Induktionstherapie sowie
Methotrexat in der remissionserhaltenden Therapie im Vergleich
zur Glukokortikoid-Monotherapie bei Patienten mit
Riesenzellarteriitis
INAUGURAL – DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Vorgelegt 2019
von Alexandra Corinna Bruch
geboren in Pforzheim
Dekan: Prof. Dr. Norbert Südkamp
1. Gutachter: Prof. Dr. med. Nils Venhoff
2. Gutachter: Prof. Dr. med. Thomas Neß
Jahr der Promotion: 2019
Meinen Eltern und meiner Schwester
in Liebe und Dankbarkeit
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 9
1.1 Definition, Ätiologie und Epidemiologie der Riesenzellarteriitis 9
1.2 Klinisches Bild und konventionelle Diagnostik 10
1.2.1 Klinik 10
1.2.2 Klassifikationskriterien („American College of Rheumatology“) 121.2.3 Laborparameter 12
ACR-Kriterien 1. Alter ≥ 50 Jahre bei Erkrankungsbeginn2. Neu aufgetretene, lokalisierte Kopfschmerzen3. Veränderungen der Temporalarterien4. Histologisch verändertere Temporalarterie5. BSG > 50 mm/h (Methode nach Westergren)
79 % der erkrankten Patienten in der Kohorte waren weiblich und 21 % männlich (siehe
Tabelle 2). Das durchschnittliche Patientenalter bei Diagnosestellung lag bei 72,9 Jahren. Der
jüngste Patient war 54 Jahre alt, der älteste Patient 93 Jahre alt. Das mediane Alter zum
Diagnosezeitpunkt lag bei 73,5 Jahren (IQR, 68 – 79 Jahre). Bei den männlichen Patienten
betrug es 73 Jahre (IQR, 70 – 76 Jahre) und bei den weiblichen Patienten 74 Jahre (IQR,
67,5 – 79 Jahre). Siehe Abbildung 1. Die Altersverteilung bei Diagnosestellung zeigte sich
bezüglich des Geschlechts nicht statistisch signifikant (p = 0,7792).
Abbildung 1: Vergleich der Altersverteilung von Frauen und Männern bei Diagnosestellung
der Riesenzellarteriitis
4.1.2 Zeitraum zwischen Erstmanifestation der Erkrankung und Diagnose
Bei der Erstmanifestation der RZA zeigten sich in der Gesamtkohorte am häufigsten die
klinischen Symptome einer Kopfsymptomatik (89 %), polymyalgische Beschwerden im
Schulterbereich (46 %) und Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Leistungsknick und
Gewichtsverlust (42 %).
Die mediane Dauer zwischen Auftreten der ersten klinischen Symptome bis zur
Diagnosestellung betrug bei 91 der 92 Patienten der Gesamtkohorte 2 Wochen (IQR,
0 – 8 Wochen). Bei einem Patienten war der genaue Zeitraum zwischen Erstmanifestation und
Diagnosestellung unklar.
31
Die Latenz bis zur Diagnose war abhängig von der individuellen Symptomatik der Patienten.
Bei einer Augenbeteiligung begaben sich die Patienten entweder schon am gleichen Tag oder
nach wenigen Tagen in die Klinik und die RZA-Diagnose konnte zeitnah gestellt werden. Bei
Patienten mit einer AION betrug die mediane Dauer bis zur Diagnosestellung 6 Tage (IQR,
0 – 37 Tage) und bei Patienten ohne Augenbeteiligung im Median 30 Tage (IQR, 0 – 68 Tage).
Letztere zeigten weniger gravierende und weniger spezifische klinische Beschwerden wie
Kopfschmerzen, Myalgien oder B-Symptomatik, sodass sogar eine Diagnosestellung aufgrund
der verspäteten Einweisung in ein Krankenhaus bis zu 108 Wochen andauerte. Zu vermuten ist
außerdem, dass bei diesen Patienten lange Zeit eine PMR bestand und sich erst später das
Krankheitsbild einer RZA manifestierte.
38,5 % der Patienten erhielten ihre Diagnosestellung innerhalb der ersten 6 Tage nach
Erstmanifestation. Darunter befanden sich 39 % der Männer und 38 % der Frauen der
Gesamtkohorte. Von den Patienten, bei denen innerhalb der ersten 6 Tage eine RZA
diagnostiziert wurde, litten 69 % unter Sehstörungen wie Visusverlust, Doppelbilder oder
Gesichtsfelddefekte. Die häufigste Ursache für Sehstörungen in dieser Gruppe war mit 49 %
eine durch einen Ophthalmologen gesicherte AION.
Unterteilt man die Gesamtkohorte in zwei Gruppen mit einer frühen Diagnosestellung innerhalb
der ersten 4 Wochen (n = 61, 67 % der Patienten) und einer späten Diagnosestellung mehr als
4 Wochen nach Symptombeginn (n = 30, 33 % der Patienten), so fällt auf, dass Patienten mit
früher Diagnose, älter waren (Median, 74 Jahre; IQR, 71 – 79 Jahre) als Patienten mit
verzögerter Diagnosestellung (Median, 71 Jahre; IQR, 62 – 75 Jahre; p = 0,0031). In Bezug auf
die klinische Symptomatik zeigte sich, dass 69 % der Patienten mit einer frühen Diagnose unter
Sehstörungen (davon 60 % unter einer AION) litten. In der Gruppe mit einer verzögerten RZA-
Diagnose hatten dagegen nur 53 % der Patienten Sehstörungen (davon 63 % mit einer AION)
mit einer statistischen Signifikanz von p = 0,0204. Am häufigsten fanden sich klinische
Beschwerden im Kopfbereich. Diesbezüglich zeigte sich mit 90 % vs. 87 % kein signifikanter
Unterschied zwischen den beiden Gruppen (p = 0,5061).
Hinsichtlich der extrakraniellen Manifestation ließen sich dagegen deutliche Unterscheide
zwischen den zwei Gruppen feststellen. Die RZA-Patienten mit frühzeitiger Diagnosestellung
litten zu 18 % unter einer PMR. Es kam zu Schulterschmerzen in 38 % und
Beckengürtelschmerzen in 8 % der Fälle. Im Vergleich dazu hatten 43 % der Patienten mit
verzögerter Diagnose eine PMR, wobei es zu Schultergürtelschmerzen in 63 % und
Beckengürtelschmerzen in 40 % der Fälle (jeweils p < 0,001) kam. Auch eine Aortitis konnte
32
statistisch signifikant häufiger bei den Patienten mit verzögerter Diagnose (30 %) als bei
Patienten mit früher Diagnose (11 %) festgestellt werden (p = 0,0009).
Bezüglich der Labordiagnostik zeigte sich in der Einschlussvisite sowohl beim CRP als auch
bei der BSG der beiden Gruppen kein wesentlicher Unterschied (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Patienten mit frühzeitiger Diagnosestellung (Woche 0 – 4 nach Symptombeginn)
im Vergleich zu Patienten mit verzögerter Diagnosestellung (> 4 Wochen nach
Symptombeginn) bezüglich Patientencharakteristika, Symptomatik und LaborPatientenzahl n = 91, davon Frauen mit n = 73 und Männer mit n = 18; Anteil in Prozent in Klammern
Frühe Diagnose0 – 4 Wochen
(n = 61)
Späte Diagnose> 4 Wochen
(n = 30)p-Wert
Medianes Alter bei Diagnose in Jahren (IQR) 74 (71 – 79) 71 (62 – 75) 0,0031Geschlechterverteilung,n (%)
Abbildung 10: Ig-Serumkonzentration (IgG, IgA, IgM) der Gesamtkohorte (n = 39) im 1. und
2. Jahr nach Einschluss
Kurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung; Einschluss (n = 28), 12 Monate (n = 39),
24 Monate (n = 33)
Hypogammaglobulinämie (IgG), Nadir
Von 60 Patienten lagen IgG-Serumkonzentrationsbestimmungen im Verlauf vor, sodass bei
diesen eine Beurteilung des Einflusses der Therapie auf die Immunglobulinproduktion möglich
war. Insgesamt entwickelten 41 Patienten (68 %) innerhalb von 2 Jahren nach
Therapieeinleitung eine IgG-Hypogammaglobulinämie. Die Dauer bis zur Entwicklung der
Hypogammaglobulinämie lag im Median bei 3 Monaten (IQR, 1 – 5 Monate) (siehe
Tabelle 14). Die mediane IgG-Serumkonzentration lag bei 5,86 g/L (IQR, 5,26 – 6,41 g/L). Die
tiefste IgG-Konzentration (Nadir) bei diesen 41 Patienten wurde im Median nach 5 Monaten
(IQR, 3,5 – 9,5 Monate) erreicht und entsprach einer medianen IgG-Serumkonzentration von
5,32 g/L (IQR, 4,50 – 6,03 g/L). Einer dieser Patienten erreichte einen Minimalwert von
3,02 g/L nach sechsmonatiger Therapie.
Der Nadir aller 60 Patienten, unabhängig von einer Hypogammaglobulinämie, stellte sich im
Median nach 5 Monaten (IQR, 3 – 12 Monate) ein mit einer medianen IgG-Serumkonzentration
von 5,9 g/L (IQR, 4,86 – 7,44 g/L).
47
Tabelle 14: Hypogammaglobulinämie und NadirSerumkonzentration von IgG in g/L im Median (IQR) und Zeitpunkt des Auftretens in Monaten bei
Patienten, welche im Verlauf der Betrachtung eine Hypogammaglobulinämie entwickelten (n = 41)
Median (IQR)in g/L
Median (IQR)in Monaten
Erster Zeitpunkt einer Hypogammaglobulinämie 5,86 (5,23 – 6,41) 3 (1 – 5)Nadir 5,32 (4,50 – 6,03) 5 (3,5 – 9,5)
4.3.3 Hämoglobin
4.3.3.1 Bei Einschluss
Bei Einschluss zeigte sich bei der Gesamtkohorte eine mediane Hämoglobin(Hb)konzentration
im Blut von 12,3 g/dl (IQR, 11,4 – 13,5 g/dl) mit einem Median bei Frauen von 12,4 g/dl (IQR,
11,5 – 13,5 g/dl) und bei Männern von 12,0 g/dl (IQR, 10,6 – 13,5 g/dl). Eine Anämie
(Definition: Frauen Hb < 12 g/dl, Männer Hb < 13 g/dl) wiesen 35 (40 %) von 88 laborchemisch
untersuchten RZA-Patienten auf. Unter den 88 Patienten befanden sich 72 Frauen (82 %) und
16 Männer (18 %) mit einem durchschnittlichen Alter von 72,9 Jahren (Frauen: 72,9 Jahre;
Männer: 72,9 Jahre). Unter den Patienten hatten 26 (36 %) von 72 Frauen und 9 (56 %) von 16
Männern bei der Einschlussvisite eine Anämie und damit litten signifikant mehr Männer an
einer Anämie als Frauen (p = 0,0045). Die weiblichen Patienten mit Anämie waren
durchschnittlich 70,6 Jahre und die männlichen Patienten 73,2 Jahre alt (p = 0,6220).
Die Erstdiagnose der RZA-Erkrankung bei der Einschlussvisite erhielten 69 der 88 Patienten
mit dokumentierter Hb-Wert-Bestimmung. Davon litten 27 (39 %) der RZA-Patienten, darunter
21 Frauen und 6 Männer, unter einer Anämie bei Erstmanifestation der Erkrankung.
Ein Rezidiv bei der Einschlussvisite hatten 10 von 88 der untersuchten Patienten (8 Frauen und
2 Männer) wovon 4 (40 %) unter einer Anämie während des Rezidivs litten (2 Frauen und 2
Männer).
4.3.3.2 Im Verlauf unter Therapie
Bei 61 RZA-Patienten erlaubte der Datensatz eine longitudinale Beobachtung des Hb-Wertes
über mindestens 2 Jahre nach Therapieeinleitung (siehe Tabelle 15 und Abbildung 11).
48
Tabelle 15: Hämoglobin (Hb) im Verlauf bei Einschluss, nach 1 Jahr und nach 2 JahrenGesamtkohorte n = 61; Prozentzahlen: Anteil an Patienten mit Anämie (Frauen Hb < 12 g/dl, Männer
Tabelle 16 veranschaulicht das Auftreten von Anämien im Verlauf über einen Zeitraum von
2 Jahren bei der Gesamtkohorte. Dabei wurde unter anderem darauf geachtet und zusätzlich
separiert, ob eine Anämie beispielsweise ausschließlich zu Beginn, ausschließlich im Verlauf,
durchgehend oder wiederkehrend auftrat.
Tabelle 16: Verteilungsmuster der Anämien unter den Patientengruppenn = Anzahl Pat., (n) = Prozentzahl; „Anämie zu Beginn“ = Kann ebenfalls Patienten enthalten, welche
später im Verlauf eine erneute Anämie erlitten; „Anämie im Verlauf“ = Kann ebenfalls Patienten
enthalten, welche zu Beginn ggf. an einer Anämie litten welche sich wieder erholte und im Verlauf ggf.
unter Medikamenteneinnahme wieder begann. Die hellgrau hinterlegten Felder der rechten Spalte
ergeben die Gesamtzahl der Kohorte (n = 61, 100 %)
Gesamt(n = 61)
Anämie zu Beginn 17 (28 %)
Anämie ausschließlichzu Beginn 11 (18 %)
Anämie im Verlauf 15 (25 %)
Anämie ausschließlichim Verlauf 9 (15 %)
Anämie zu Beginn und späterim Verlauf 6 (10 %)
Durchgehende Anämie 5 (8 %)
Keine Anämie 30 (49 %)
Somit ist anhand der Tabelle erkennbar, dass ca. die Hälfte der RZA-Patienten im
Beobachtungszeitraum unter einer Anämie litten. Dabei zeigten 28 % Patienten bereits eine
Anämie bei Einschluss. Im Verlauf und unter Therapie litten 25 % der Patienten unter einem
pathologischen Hb-Abfall.
Um eine Korrelation der Anämie mit den Entzündungsparametern zu erörtern dient Tabelle 17
und 18. Betrachtet man das CRP bei Patienten ohne Anämie in der Einschlussvisite (n = 39),
so ergibt sich bei 78 % der Patienten ein erhöhtes CRP. Im Median beträgt das CRP dieser
Patienten ohne Anämie 40,0 mg/L (IQR, 7,0 – 75,5 mg/L). Die BSG zeigte sich bei 61 % der
Patienten ohne Anämie im Einschluss beschleunigt mit einem Median von 46 mm/h n. W. (IQR,
13 – 80 mm/h n. W.). Bei Patienten mit einer Anämie bei Einschluss zeigte sich das CRP bei
95 % erhöht mit einem Median von 52,0 mg/L (IQR, 20,0 – 128 mg/L) und damit signifikant
50
höher als bei Patienten ohne Anämie (p = 0,0004). Die BSG zeigte sich ebenfalls signifikant
höher (p = 0,0001) und bei 85 % der Patienten beschleunigt mit einem Median von
51 mm/h n. W. (IQR, 28 – 80 mm/h n. W.).
Tabelle 17: Patienten mit und ohne Anämie in Zusammenhang mit der
Entzündungskonstellation (CRP, BSG) zu Beginn, nach 1 Jahr und nach 2 Jahren(n = x) = Anzahl an insgesamt gemessenen Werten, n = Anzahl an Patienten mit pathologischer
Laborwerterhöhung, (n) = Anzahl an gemessenen Werten in Abhängigkeit des Hämoglobinwertes
(Anämie vs. ohne Anämie), n % = Prozentzahl an Patienten mit pathologischer Laborwerterhöhung;
Median (IQR) in mg/L für das CRP und in mm/h n. W. für die BSG
p-Wert E vs. 12M < 0,0001 0,0095 0,0368p-Wert E vs. 24M 0,0107 0,0317 0,1518p-Wert 12M vs. 24M 0,1636 0,0823 0,8201
Betrachtet man die IgG-Serumkonzentrationen bei den einzelnen Patientengruppen (siehe
Tabelle 30, Abbildung 20 – 22), so zeigte sich besonders bei den Immunsuppressiva-Gruppen
ein statistisch hoch signifikanter Unterschied mit einem deutlichen Abfall der
Serumkonzentration von Einschluss im Vergleich zur Messung nach einem Jahr oder nach zwei
Jahren. Lediglich bei der GC-Mono-Gruppe war der Abfall der Konzentration zwischen
Einschluss und dem ersten Jahr leicht signifikant (p = 0,0368) und zum zweiten Jahr jedoch
nicht mehr signifikant (p = 0,1518).
Abbildung 20: IgG-Serumkonzentration bei MTXRange, Median (IQR)
67
Abbildung 21: IgG-Serumkonzentration bei CYCRange, Median (IQR)
Einschluss 1 Jahr 2 Jahre
0
5
10
15
20
IgG-Serumkonzentration(CYC)
p=0,0095
p=0,0317
p=0,0823
Abbildung 22: IgG-Serumkonzentration bei GC-MonoRange, Median (IQR)
68
Es zeigte sich unter der sekundären Hypogammaglobulinämie eine erhöhte Infektneigung. Bei
den CYC-Patienten litten 70 % (n = 7 von 10), bei den MTX-Patienten 53 % (n = 19 von 36)
und bei den GC-Mono-Patienten 42 % (n = 8 von 19) unter einer oder mehreren Infektionen
während des Beobachtungszeitraumes von 2 Jahren (CYC vs. GC-Mono p < 0,0001, CYC vs.
MTX p = 0,0135, MTX vs. GC-Mono p = 0,1193). Darunter fielen Erkrankungen wie
respiratorische Infekte mit u.a. Sinusitiden oder Bronchitiden (n = 14), Zystitiden (n = 5),
Herpes-Infektionen (n = 6) oder GI-Infektionen (n = 4), vaginale Infektionen (n = 2) sowie
Erkrankungen mit unklarem Infektfokus (n = 3). Zu erwähnen ist, dass manche RZA-Patienten
im Verlauf mehrere teilweise unterschiedliche Infektionen aufwiesen.
Eine, diesen Infekten direkt vorausgegangene Hypogammaglobulinämie, konnte bei 86 % der
CYC-Patienten, bei 68 % der MTX-Patienten (p = 0,0025) sowie bei 38 % der GC-Mono-
Patienten (jeweils p < 0,0001) beobachtet werden.
4.6.3.3 Hämoglobin
4.6.3.3.1 Bei Einschluss
Bei der Einschlussvisite zeigte sich bei 47% der Patienten, die zwar noch nicht zwingend zu
Beginn, jedoch aber im Verlauf MTX erhielten (n = 48), eine Anämie (Definition: Frauen
Hb < 12 g/dl, Männer Hb < 13 g/dl). Bei Patienten, die im Verlauf CYC erhielten (n = 14),
zeigte sich bei sogar 56 % eine Anämie in der Einschlussvisite. Bei den Patienten mit einer
Glukokortikoid-Monotherapie (n = 37) hatten lediglich 22 % bei der Einschlussvisite eine
Anämie. Somit zeigten RZA-Patienten, die im Verlauf aufgrund ihres erhöhten
Rezidivverhaltens und schlechteren Glukokortikoid-Ansprechens oder gar zu Beginn oder im
Verlauf eine Großgefäßvaskulitis (z.B. Aortitis) erlitten und eine zusätzliche Therapie mit
Immunsuppressiva erhielten (MTX, CYC), signifikant häufiger eine Anämie bereits bei der
Einschlussvisite als Patienten in der GC-Mono-Gruppe (jeweils p < 0,001).
4.6.3.3.2 Im Verlauf unter Therapie
Bei 36 MTX-Patienten, 10 CYC-Patienten und 19 GC-Mono-Patienten erlaubte der Datensatz
eine longitudinale Beobachtung des Hb-Wertes über mindestens 2 Jahre nach
Therapieeinleitung (siehe Tabelle 31).
69
Tabelle 31: Hämoglobin (Hb) im Verlauf bei Einschluss, nach 1 Jahr und nach 2 JahrenMTX n = 36, CYC n = 10, GC-Mono n = 19; Prozentzahlen: Anteil an Patienten mit Anämie
(Frauen Hb < 12 g/dl, Männer Hb < 13 g/dl); Median (IQR) in g/dl
4.7.1 Allgemeiner Glukokortikoid-Bedarf im Verlauf
Bei 54 von 61 Patienten, welche in einem Zeitraum von 2 Jahren beobachtet werden konnten,
war die Einnahme der genauen Glukokortikoid-Dosis exakt dokumentiert. Diese 54 Patienten
wurden für die folgenden Abfragen eingeschlossen. Dabei handelte es sich u.a. um 14 Patienten
der GC-Mono-Gruppe, 34 Patienten der MTX-Gruppe und 10 Patienten der CYC-Gruppe. In
die Abfrage für die Gesamtkohorte (n = 54) wurden zusätzlich Patienten eingeschlossen, welche
ebenfalls andere Medikamente wie AZA (n = 5) erhielten, oder diverse Medikamente wie MTX
nur einmalig einnahmen (n = 2). Die AZA-Patienten wurden demnach aus der GC-Mono-
Gruppe ausgeschlossen und die Patienten mit einer Einmaleinnahme von MTX nicht zur MTX-
Gruppe gezählt, jedoch allesamt in die Gesamtkohorte miteingeschlossen.
Abbildung 26 und 27 zeigen den Verlauf der Glukokortikoid-Dosis über 2 Jahre in der
Gesamtkohorte (Abbildung 26) und bei Frauen und Männern im Vergleich (Abbildung 27). Es
zeigte sich ein statistisch hoch signifikanter Unterschied (p < 0,0001) zur GC-Dosis bei
Einschluss hinsichtlich der GC-Dosis nach 3 Monaten, 6 Monaten oder 24 Monaten. Kein
signifikanter Unterschied zeigte sich bei Frauen und Männern im Vergleich. Die zeitliche
Dosisreduktion war bei beiden Geschlechtern ähnlich. Auffällig war jedoch, dass die Cushing-
74
Schwelle im Mittel bei Frauen nach 18 Monaten und bei Männern erst nach 24 Monaten
unterschritten werden konnte.
Abbildung 26: Glukokortikoid-Dosis der Gesamtkohorte über 2 JahreKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung, Cushing-Schwelle bei 7,5 mg/d
75
Abbildung 27: Glukokortikoidverbrauch bei Frauen und Männern im VergleichKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung, Cushing-Schwelle bei 7,5 mg/d
Eine Dosierung unterhalb der Cushing-Schwelle (7,5 mg/d) wurde in der Gesamtkohorte im
Durchschnitt nach 18 Monaten unter Therapie erreicht. Bei Patienten mit GC-Monotherapie
wurde sie im Mittel bereits nach 12 Monaten erreicht, während Patienten mit MTX- oder CYC-
Therapie die Cushing-Schwelle erst im Mittel nach 18 Monaten erreichten (Abbildung 28).
Zu Beginn lag die mediane Glukokortikoid-Dosis bei der Gesamtkohorte bei 60 mg/d (IQR,
60 – 70 mg/d). Nach 12 Monaten konnte sie im Median auf 8 mg/d (IQR, 6 – 12 mg/d) und
nach 24 Monaten unter die Cushing-Schwelle gesenkt werden (Median, 5 mg/d; IQR,
0,75 – 10 mg/d). Im Vergleich zu den einzelnen Medikamenten-Gruppen sind die medianen
Glukokortikoid-Dosen in Tabelle 34 aufgeführt. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter
Unterschied zwischen den einzelnen Patientengruppen und der GC-Dosis über 2 Jahre (siehe
Abbildung 28). Hinsichtlich der GC-Tagesdosis nach 3 Monaten, 6 Monaten oder 24 Monaten
zeigte jede der Gruppen ein statistisch hoch signifikanten Unterschied (p < 0,0001) im
Vergleich zur GC-Tagesdosis bei Einschluss.
76
Abbildung 28: Glukokortikoid-Dosis über 2 Jahre bei GC-Mono-, MTX- und CYC-GruppeKurvenverlauf mit Mittelwert und Standardabweichung, Cushing-Schwelle bei 7,5 mg/d
Tabelle 34: Mediane Glukokortikoid-Dosis und IQR im Vergleich
Anfällen oder GI-Infektionen entwickelten. Zusätzlich klagten viele Patienten (60 %) über
neurologische Symptome (Schwindel und Sturzneigung, Konzentrationsstörungen oder
Verwirrtheit, Sprachstörungen, Psychosen oder Polyneuropathien), vermehrte
Abgeschlagenheit mit Müdigkeit und Erschöpfung (60 %) sowie Dyspnoe (30 %) und
verstärkter Schwitzneigung (40 %). Dies bestätigt das im Vergleich zu MTX stärkere
Nebenwirkungsprofil von CYC [1]. Eine verstärkte Rezidivneigung durch die erhöhten
Entzündungsparameter konnte nicht beobachtet werden. Bei einer Studie von Kermani et al.
(2015) zeigte sich ebenfalls keine zwingende Laborwerterhöhung unter Rezidiven [49].
Beim Hämoglobin konnte im Verlauf unter den Immunsuppressiva-Gruppen ein inverser
Anstieg im Vergleich zum CRP und der BSG beobachtet werden, was auf eine Erholung der
Hämatopoese zurückzuführen ist. Zu beachten ist, dass die GC-Mono-Gruppe schon bei
Einschluss einen deutlich geringeren Anteil an RZA-Patienten mit Anämie aufwies und
vermutlich deswegen keinen signifikanten Anstieg des Hämoglobins aufzeigte (siehe
Tabelle 31).
5.3.3 Glukokortikoid-Bedarf
Sowohl bei der GC-Monotherapie als auch bei den begleitenden immunsuppressiven Therapien
(MTX, CYC) konnte innerhalb des Beobachtungszeitraumes von 2 Jahren unter Therapie eine
deutliche Reduktion der täglichen Glukokortikoid-Dosis beobachtet werden (siehe Abbildung
28). Der Glukokortikoid-Bedarf zeigte sich in allen drei Therapie-Gruppen sowohl im ersten
als auch im zweiten Jahr vergleichbar und ohne signifikanten Unterschiede in den
Glukokortikoid-Kumulativdosen. Unterschiede zwischen den Gruppen zeigten sich jedoch im
92
Hinblick auf die Dauer bis zum Erreichen der Cushing-Schwelle von 7,5 mg Prednisolon/Tag.
Diese Tagesdosis konnte bei der RZA-Gruppe ohne begleitende immunsuppressive Therapie
(GC-Mono) im Durchschnitt nach 12 Monaten unterschritten werden. RZA-Patienten mit
begleitender Immunsuppression in Form von MTX oder CYC unterschritten diese Schwelle
erst nach durchschnittlich 18 Monaten. Die Anzahl der Tage mit einer GC-Dosis von
> 7,5 mg/Tag war in der GC-Mono-Gruppe im ersten Jahr somit statistisch signifikant geringer
als in der MTX- und CYC-Gruppe.
Da in prospektiven, randomisierten und placebokontrollierten Studien der steroidsparende
Effekt von MTX und CYC bei der RZA belegt werden konnte, ist diese Beobachtung in einer
retrospektiven Kohortenanalyse am ehesten darauf zurückzuführen, dass es sich bei den
Patienten mit MTX- und CYC-Behandlung häufiger um therapierefraktäre oder schwere
Verläufe handelt. Erst im Verlauf, nach initial unzureichendem Ansprechen auf die
GC-Monotherapie oder nach Auftreten eines Rezidivs, wurde die entsprechende Therapie mit
MTX oder CYC eingeleitet.
Im Durchschnitt dauerte es bei den männlichen RZA-Patienten mit 24 Monaten 6 Monate
länger als bei den weiblichen Patienten mit 18 Monaten, bis die Cushing-Schwelle
unterschritten wurde (Abbildung 27).
5.3.4 Rezidivverhalten
Im Gesamtbeobachtungszeitraum von 24 Monaten entwickelten 62 % der Patienten ein oder
mehrere Rezidive. Dabei traten Rezidive bei Frauen häufiger auf als bei Männern (p = 0,0319).
Bei Betrachtung der Medikamentengruppen traten in der GC-Mono-Gruppe bei 53 % der RZA-
Patienten ein (n = 8) oder > 1 Rezidive (n = 2) auf. Es zeigte sich eine gleichmäßige Verteilung
der Rezidive über den gesamten Beobachtungszeitraum.
Unter der MTX-Therapie in Kombination mit Glukokortikoiden erlitten 35 % der RZA-
Patienten ein (n = 11) oder 2 Rezidive (n = 1). Diese Rezidive ereigneten sich eher zu Beginn
der Therapie mit MTX (Median 5 Monate; IQR, 1,5 – 7 Monate).
RZA-Patienten mit einer zusätzlichen Induktionstherapie mit CYC entwickelten im gesamten
Beobachtungszeitraum von 24 Monaten in 20 % der Fälle ein Rezidiv (n = 2). Diese Rezidive
ereigneten sich eher in der zweiten Hälfte des Beobachtungszeitraumes nach 16 und 23
Monaten nach Therapiebeginn mit CYC. Insgesamt scheint somit die Rezidivrate bei RZA-
93
Patienten mit CYC-Therapie niedriger zu sein verglichen mit GC-Monotherapie oder MTX-
Therapie (siehe Abbildung 34).
Bei allen Patienten mit Rezidiv lag die Glukokortikoid-Dosis bei ≤ 35 mg/Tag vor Eintritt des
Rezidivs. Bei Patienten mit GC-Monotherapie lag die Glukokortikoid-Dosis vor Eintritt des
Rezidivs bei im Mittel 7,9 mg (SD 5,6 mg), bei MTX-Patienten im Mittel bei 18,5 mg
(SD 12,5 mg) und bei CYC-Patienten im Mittel bei 10 mg. Durch die Erhöhung der
Glukokortikoid-Dosis und/oder einer zusätzlichen Gabe von MTX oder CYC konnte bei allen
Patienten eine erneute Remission induziert werden.
5.3.5 Unerwünschte Ereignisse
In allen drei Medikamenten-Gruppen traten während des Beobachtungszeitraumes
unerwünschte Ereignisse wie eine sekundäre Hypogammaglobulinämie auf. Der Abfall der
Immunglobuline im Serum war in allen drei Gruppen vergleichbar. Auffällig zeigte sich jedoch
die bereits erwähnte Infektneigung der CYC-Gruppe (70 %) im Vergleich zur MTX-Gruppe
(53 %) und GC-Mono-Gruppe (42 %). Bei der CYC-Gruppe konnte bei 86 % der Patienten mit
einem Infekt eine Hypogammaglobulinämie beobachtet werden. Bei der MTX-Gruppe konnte
dies bei 68 % und bei der GC-Mono-Gruppe bei 38 % beobachtet werden.
5.4 Stärken und Schwächen der Studie
Das Ziel der vorliegenden Studie war, den Einfluss von Patientencharakteristika sowie dessen
unterschiedlichen Therapieverfahren auf den Akut- und Langzeitverlauf der RZA zu
analysieren. Es konnten 92 Patienten in die Analyse eingeschlossen werden. Da es sich um eine
retrospektive Studie handelt, ergeben sich einige Einschränkungen bezüglich der Aussagekraft.
Retrospektive Analysen können nur Hypothesen eines eingeschränkten Evidenzgrades liefern.
Außerdem kann eine klare Kausalität durch derartige Studien nicht erreicht werden. Dies ist
nur mit prospektiven, randomisiert kontrollierten Studien möglich. Wie bereits in Abschnitt 3
„Material und Methoden“ beschrieben, kam es infolge fehlender Daten auch zu Ausschlüssen
von Patienten und somit verblieben nur vergleichsweise wenig Patienten für diverse
Subanalysen. Eine weitere Schwäche der Analyse stellen die eingeteilten
Medikamentengruppen dar, bei denen sich unter der CYC-Kohorte ebenfalls Patienten mit
zusätzlicher MTX-Gabe befanden (70 %) sowie unter den MTX-Patienten somit auch Patienten
mit zusätzlicher CYC-Gabe (21 %). Lediglich die GC-Mono-Gruppe erhielt ausschließlich
Glukokortikoide.
94
Ebenso ist abschließend zu erwähnen, dass eine retrospektive Datenbankanalyse letztlich nur
so genau wie die Datenqualität sein kann, auf welche sie gestützt ist.
5.5 Ausblick
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass zwar unter einer Induktionstherapie mit
Cyclophosphamid oder einer remissionserhaltenden Therapie mit Methotrexat in dieser
Kohorte kein wesentlicher steroidsparender Effekt ersichtlich wurde, jedoch ein deutlich
vermindertes Rezidiv-Verhalten zu verzeichnen war. Insofern können Immunsuppressiva
Rezidivraten vermindern, jedoch bergen sie auch erhöhte Risiken wie beispielsweise die
Toxizität und vermehrte Infektanfälligkeit. Moderne Therapieformen, wie zum Beispiel die
kürzlich für die RZA-Therapie zugelassene IL-6-Rezeptorblockade mittels Tocilizumab
(RoActemra®), werden voraussichtlich dazu führen, dass Glukokortikoide aus der Behandlung
der RZA zunehmend verdrängt werden [107]. Weitere Therapieansätze wie eine T-Zell-
Kostimulationsblockade durch Abatacept, IL-12/IL-23-Blockade mit Ustekinumab,
Januskinase-Inhibitoren und IL-17-Blockade mit Secukinumab werden derzeit in prospektiv,
placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studien zur Behandlung der RZA erforscht.
Heutzutage ist bekannt, dass die RZA nicht nur die Schläfenarterien (ehemals Arteriitis
temporalis) betrifft, sondern sowohl im Kopfbereich als auch im Rumpfbereich viele andere
große Arterien bis hin zur Aorta betreffen kann. Entsprechend sind moderne bildgebende
Verfahren wie die FKDS, die MR-Angiographie und auch die PET-CT aus der Diagnostik der
RZA nicht mehr wegzudenken. Darüber hinaus bleibt je nach Verfügbarkeit die abschließende
histologische Sicherung der Erkrankung durch die Schläfenarterienbiopsie.
95
6 Zusammenfassung
Mit Methotrexat (MTX) und Cyclophosphamid (CYC) stehen seit vielen Jahren zwei
Therapieprinzipien in der Behandlung der Riesenzellarteriitis (RZA) als Alternative zur
Langzeitsteroidtherapie zur Verfügung, die jedoch beide in klinischen Studien unzureichend
untersucht wurden. Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von MTX und
CYC hinsichtlich Remissionsinduktion, Remissionserhaltung und Steroidersparnis zu
evaluieren. In dieser retrospektiven, monozentrischen Datenanalyse wurden 92 Patienten mit
gesicherter RZA identifiziert, die in der Abteilung für Rheumatologie und klinische
Immunologie der Universitätsklinik Freiburg betreut wurden. Mit einem Erkrankungsalter von
im Mittel 73 Jahren und einem Geschlechterverhältnis von 4 : 1 (Frauen : Männer), handelt es
sich um eine typische RZA-Kohorte. Auch die klinischen Manifestationen mit Kopfbeteiligung
(89 %), Augenbeteiligung (64 %) und extrakranieller Manifestation, z.B. in Form einer Aortitis
(17 %), entsprachen den Angaben in der bisherigen Literatur.
Insgesamt wurden von den 92 Patienten 14 Patienten mit CYC als Induktionstherapie,
48 Patienten mit MTX als remissionserhaltende, steroidsparende Therapie und 37 Patienten
ausschließlich mit Glukokortikoiden (GC) behandelt. In allen drei Gruppen konnte ein
Therapieansprechen beobachtet werden. Statistisch signifikante Unterschiede in der
kumulativen GC-Dosis konnten nicht festgestellt werden. Es zeigte sich jedoch eine signifikant
höhere Rezidivrate in der GC-Mono-Gruppe mit insgesamt 53 % innerhalb von 2 Jahren
verglichen mit 20 % in der CYC-Gruppe (p < 0,0001) und 35 % in der MTX-Gruppe
(p = 0,0103). Die häufigste Nebenwirkung war die Gewichtszunahme unter GC-Therapie. In
allen drei Gruppen konnte eine Hypogammaglobulinämie unter Therapie beobachtet werden
(68 %), die insbesondere in der CYC-Gruppe mit einer erhöhten Infektionsrate einherging.
Höchstwahrscheinlich ist aufgrund des retrospektiven, nicht randomisierten Studiendesigns der
steroidsparende Effekt von MTX und CYC nicht erkennbar gewesen. Insbesondere Patienten
mit ausgeprägter Entzündungskonstellation, längerem Krankheitsverlauf und
Aortenbeteiligung wurden mit MTX oder CYC behandelt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil
sowohl für MTX als auch für CYC akzeptabel, sodass beide Optionen für die Behandlung der
RZA in Betracht gezogen werden sollten. Wenn jedoch weiterhin keine prospektiven,
kontrollierten Studien aufgelegt werden, könnte sich aufgrund der sich aktuell rapid ändernden
Zulassungssituation die zukünftige Anwendung beider Therapieoptionen deutlich
einschränken.
96
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103
8 Anhang
8.1 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Vergleich der Altersverteilung von Frauen und Männern bei Diagnosestellung
der Riesenzellarteriitis .......................................................................................................... 30
Abbildung 2: Prozentualer Anteil bei Frauen und Männern mit Übergewicht im Verlauf ...... 37
Abbildung 3: BMI bei Frauen und Männern im Verlauf ........................................................ 37