MONOGRAFÍAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE · 7 [Índice ] { Nuevos criterios diagnósticos en esclerosis múltiple } 1/ Reseña histórica 2/ Nuevos criterios de diseminación en el espacio

MONOGRAFÍAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Avalado por

Sociedad Española de Neurología

ACTUALIZACIÓN ENESCLEROSIS MÚLTIPLE 2012

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Dr. José Carlos Álvarez CermeñoHospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

Dr. Txomin Arbizu UrdiainHospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

Dr. Rafael Arroyo GonzálezHospital Clínico San Carlos. Madrid

Dr. Bonaventura Casanova StruchHospital Universitario La Fe. Valencia

Dr. Óscar Fernández y FernándezHospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga

Dr. Guillermo Izquierdo AyusoHospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

Dr. J. Antonio García MerinoHospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid

Dr. Xavier Montalbán GairinCentre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (CEM-Cat). Barcelona

Dr. José M.ª Prieto GonzálezComplejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (A Coruña)

Dr. Alfredo Rodríguez-AntigüedadHospital de Basurto. Bilbao

[ Consejo Editorial ]

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Nuevos criterios diagnósticos en esclerosis múltipleAutoras: G. Arrambide García, M. Tintoré SubiranaEditores: X. Montalbán Gairin, J.C. Álvarez-Cermeño .................. 7

Esclerosis múltiple infantil y juvenilAutoras: I. Boscá Blasco, P. SmeyersEditores: B. Casanova Estruch, A. Rodríguez Antigüedad ............... 23

Estudios a largo plazo con inmunomoduladores en esclerosis múltipleAutores: V. de las Heras Revilla, S. Martínez YélamosEditores: Ó. Fernández y Fernández, T. Arbizu Urdiain ................ 43

[ Sumario ]

Actualización en esclerosis múltiple (2012)

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[ Índice ]{ Nuevos criterios diagnósticos

en esclerosis múltiple }

1/ Reseña histórica

2/ Nuevos criterios de diseminación en el espacio y el tiempo

3/ Aplicación en situaciones especiales

4/ Ventajas e inconvenientes

5/ Perspectivas de mejora

Bibliografía

Autoras: Georgina Arrambide García1, Mar Tintoré Subirana1

Editores: Xavier Montalbán Gairin1, José Carlos Álvarez-Cermeño2

1 Unidad de Neuroinmunología Clínica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona2 Servicio de Neurología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

[ ACTUALIZACIÓN EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE (2012) ]

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Resumen

Diagnosticar a un paciente con sospecha de esclerosis múltiple (EM) es probablemente

un arte que combina la experiencia clínica del neurólogo y su conocimiento de las constantes

aportaciones que se han producido en este ámbito. Dado que no tenemos ninguna prueba

patognomónica, bajo un contexto clínico adecuado utilizamos una serie de criterios para esta-

blecer un diagnóstico de certeza: los empleados a lo largo de estas últimas décadas requieren la

demostración de lesiones del sistema nervioso central (SNC) diseminadas en el espacio (DIS)

y el tiempo (DIT), y la exclusión de otras enfermedades neurológicas que pueden presentarse

de manera similar a la EM.

A lo largo del tiempo, la demostración de DIS y DIT ha pasado de ser puramente clínica

a estar apoyada por estudios paraclínicos, entre los cuales la resonancia magnética (RM) ha

cobrado especial relevancia, al posibilitar la realización de un diagnóstico en etapas más tem-

pranas de la enfermedad.

Son precisamente los criterios de McDonald de 2001 los que describen explícitamente el

rol de los hallazgos de RM ya que, por primera vez, se admite la posibilidad de establecer el

diagnóstico de EM en pacientes con un síndrome clínico aislado. Los avances tanto en el co-

nocimiento de la enfermedad como en el desarrollo de la RM han propiciado la evolución de

los criterios de McDonald, requiriendo de una revisión en 2005 y, la más reciente, a finales

de 2010. En el transcurso de estos años se ha demostrado que, aunque estos criterios tienen

una alta sensibilidad y especificidad para predecir la conversión a EM clínicamente definida,

pueden ser difíciles de aplicar en la práctica clínica diaria debido a su complejidad. Por este

motivo, uno de los cambios principales en los criterios de McDonald ha sido su simplificación,

sin sacrificar su sensibilidad y especificidad.

Este capítulo, dedicado a la revisión de 2010 de los criterios de McDonald, se iniciará

realizando una reseña histórica para poner en perspectiva el estado actual del diagnóstico

de la EM. Posteriormente, se profundizará en los criterios de DIS y DIT, comparando los

de 2001 con las revisiones de 2005 y 2010 tanto para pacientes con EM remitente recu-

rrente como para aquellos con una EM primaria progresiva. Se mencionará la aplicación

en algunas situaciones especiales y se abordarán las ventajas e inconvenientes de estos nuevos

criterios. Por último, se concluirá con las perspectivas de mejora que podrían motivar una

futura revisión en algunos años.

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[ Nuevos criterios diagnósticos en EM ]

1/Reseña histórica

La primera descripción disponible sobre un caso de esclerosis múltiple (EM) data del siglo XIV(1); sin embargo, no es sino hasta el siglo XIX cuando Jean Martin Charcot estableció por primera vez la conexión entre los síntomas y el daño al sistema nervioso, describiendo la EM o sclérose en plaques disséminée como una enfermedad en sí misma. Además, desarrolló los primeros criterios diagnósticos conocidos ahora como la tríada de Charcot: diplopía, temblor de intención y disartria(2,3).

Los primeros criterios diagnósticos formales fueron publicados en 1965 por Schu-macher et al.(4). Éstos fueron criterios puramente clínicos en los que se introducían los siguientes conceptos, vigentes hasta la actualidad, cuando se sospechaba una EM:

• Historia clínica consistente en afectación de dos o más áreas del sistema nervioso central (SNC)

• Evidencia clínica objetiva de afectación de dos o más áreas del SNC • La clínica refleja daño a la sustancia blanca• Dos patrones de presentación:

a. Dos o más episodios, cada uno de al menos 24 horas de duración y separados entre sí por al menos un mes

b. Progresión lenta o escalonada de signos y síntomas, durante al menos 6 meses• Edad de entre 10 y 50 años al inicio de la enfermedad• Signos y síntomas que no pueden ser explicados por otras enfermedades.Además de definir una edad de presentación, la afectación a nivel del SNC y la im-

portancia del diagnóstico diferencial, Schumacher et al. introducen la definición de brote así como los conceptos, bajo el contexto clínico, de diseminación en el espacio (DIS, del inglés dissemination in space) y de diseminación en el tiempo (DIT, del inglés disse-mination in time). De acuerdo con estos criterios, se establecieron las categorías de EM clínicamente definida (EMCD), EM probable y EM posible.

En 1983, tras el desarrollo de estudios paraclínicos como la determinación de bandas oligoclonales (BOC) o el aumento de inmunoglobulina G (IgG) en líquido cefalorra-quídeo (LCR), y de los potenciales evocados (PE) multimodales, se desarrollaron los criterios de Poser(5), los cuales incorporaban dichos estudios para apoyar el diagnóstico clínico. La presencia de un segundo brote clínico en una topografía diferente de la del primero establecía el diagnóstico de seguridad, hablando entonces de EMCD. Así, se establecieron los siguientes niveles de certeza: EMCD, EMCD apoyada por laboratorio, EM clínicamente probable y EM probable apoyada por laboratorio. Estos criterios han sido los más utilizados en los últimos 20 años.

Tras demostrarse la elevada sensibilidad de la resonancia magnética (RM) en la detección de placas desmielinizantes del SNC, en el año 2000 se creó el Panel Inter-nacional para el Diagnóstico de Esclerosis Múltiple (International Panel on the Diag-nosis of Multiple Sclerosis), liderado por W.I. McDonald y bajo los auspicios de la National Multiple Sclerosis Society de Estados Unidos y la Federación Internacional de Sociedades de Esclerosis Múltiple. Fue entonces cuando se crearon los criterios de McDonald, publicados en 2001(6). Si bien se seguía enfatizando la magnitud de los


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síntomas clínicos para el diagnóstico de la enfermedad, ahora cobraba importancia el papel de la RM, al otorgar de forma explícita gran relevancia a los hallazgos de dichos estudios ya que, por primera vez, se admitía la posibilidad de establecer el diagnóstico de EM en pacientes con un síndrome clínico aislado (CIS, del inglés clinically isolated syndrome), al demostrar mediante RM la presencia de lesiones desmielinizantes en el SNC diseminadas en el espacio y el tiempo.

Las principales aportaciones de los criterios de McDonald de 2001 fueron:• El diagnóstico de la enfermedad en fases más tempranas, incluidas las presentacio-

nes monosintomáticas.• La definición de brote contempla la existencia de síntomas o signos neurológicos

“de los que suelen ocurrir en la EM”, de una duración superior a 24 horas, excluyendo la presencia de fiebre o de infección intercurrente (pseudobrotes).

• Los trastornos paroxísticos pueden constituir un brote cuando aparecen de forma repetida durante más de 24 horas.

• Para definir dos brotes separados en el tiempo deberán pasar 30 días entre el inicio del primer brote y el inicio del segundo.

• El diagnóstico estandarizado de la forma primaria progresiva de EM.Estos criterios establecían dos niveles de certeza: EM y EM posible. Así, se simpli-

ficaban las categorías diagnósticas, evitando términos difíciles de utilizar en la práctica clínica diaria.

Mención especial merece el caso de la EM primaria progresiva (EMPP). En 2000, Thompson et al. publicaron los primeros criterios para EMPP debido a la dificultad que entraña la utilización de los criterios de Poser o los de Schumacher(7) para el diagnóstico. La mesa de expertos reunidos para establecer los criterios de McDonald acabó incluyen-do, con escasas modificaciones, los criterios de Thompson dentro de los esquemas diag-nósticos globales. La diferencia principal era la simplificación de los niveles de certeza diagnóstica, mencionando únicamente la EMPP definida y dejando fuera la probable y la posible. Respecto a las características incluidas en los criterios de McDonald, se reconocía la necesidad de utilizar los datos paraclínicos obtenidos de los estudios de RM craneal y medular, de LCR y de PE, particularmente los visuales (PEV). Otra premisa de la que partían los autores era que la aplicación de los criterios derivase en un mayor grado de certeza en el diagnóstico, y que por tanto los criterios habrían de ser estrictos.

En 2005, los criterios de McDonald fueron revisados para introducir otros conceptos a partir de los avances obtenidos desde 2001(8). Los cambios principales fueron:

• La simplificación en la demostración de la DIT de las lesiones.• Se establecía el papel de la RM medular y de las lesiones medulares para contribuir

a la definición de DIS.• En la EMPP, con la idea de simplificar y acelerar el diagnóstico sin perder sensibili-

dad y especificidad, se ponía mayor énfasis en las RM craneal y medular, mientras que el uso del LCR ya no se consideraba indispensable.

En 2010, el panel se volvió a reunir, ya que la información publicada a partir de 2005 hacía evidente la necesidad de simplificar los criterios de McDonald con el fin de mejorar su comprensión y su utilidad, preservando su sensibilidad y especificidad(9). Las principales modificaciones fueron las siguientes:

• Simplificación de los criterios de DIS y DIT.

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• En determinadas situaciones, una única RM es suficiente para establecer el diag-nóstico de EM.

• La contribución de las BOC al diagnóstico no queda especificada en estos nuevos criterios.

• En el caso de la EMPP, se mantienen los criterios de la RM de médula espinal y de la presencia de BOC en el LCR, al tiempo que se simplifican los criterios de la RM cerebral.

• Mención especial de las poblaciones pediátrica, asiática y latinoamericana, enfati-zando el diagnóstico diferencial con la encefalitis aguda diseminada en el primer caso, y con la neuromielitis óptica (NMO) en los dos últimos.

Si bien esta última actualización no ha estado exenta de cierta controversia, la evolu-ción de los criterios diagnósticos en EM parece encaminada a simplificar su comprensión y su uso, de manera que sea posible realizar un diagnóstico cada vez más temprano, antes de que se presente el segundo episodio clínico, lo cual a su vez favorece el inicio de los tratamientos modificadores de la enfermedad.

2/ Nuevos criterios de diseminación en el espacio y el tiempo

Con el fin de facilitar la descripción de los conceptos de DIS y DIT, se presentarán pri-mero los utilizados en las formas con brotes y posteriormente los de la EMPP.

Formas con brotes

Diseminación en el espacio

Los criterios de McDonald, tanto en su versión de 2001 como en su actualización de 2005, establecen el concepto de DIS por RM (Tabla 1) utilizando los criterios de Bar-khof. Para ser exactos, deben existir al menos 3 de los 4 criterios de Barkhof para estable-cer el criterio de DIS por RM(10,11) (Tablas 1 y 2). Se mantienen los conceptos clínicos preexistentes de DIS (brote polirregional) o derivados de la exploración física (neuritis óptica con signo de Babinski, por ejemplo). En aquellos casos en los que la RM no sea tan característica y no cumpla la exigencia de 3 de los 4 criterios de Barkhof, los autores establecen un criterio alternativo, basado en la presencia de al menos 2 lesiones en la RM más presencia de BOC o aumento de IgG en el LCR (Tabla 1). Los criterios de Barkhof fueron elegidos por el panel de expertos por su alta especificidad y razonable sensibilidad al compararlos con los criterios radiológicos de Paty y de Fazekas(12-14) (Tabla 2).

También se hacen algunas consideraciones para utilizar la RM medular en el diag-nóstico. Las lesiones medulares en la EM suelen medir más de 3 mm pero menos de dos cuerpos vertebrales y, por último, se puede considerar que una lesión espinal es equi-valente a una lesión cerebral infratentorial para alcanzar 3 de los 4 criterios de Barkhof (Tabla 1).


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Diversos estudios han propuesto otros criterios radiológicos para demostrar DIS por RM(15-17). Los criterios MAGNIMS (del inglés MAGnetic resonance Imaging in Multiple Sclerosis) han mostrado mejorar la sensibilidad de los criterios de Barkhof, manteniendo una especificidad razonable cuando se asocian a DIT. Esta nueva propuesta establece DIS cuando existen una o más lesiones asintomáticas en, al menos, dos de las cuatro topogra-fías consideradas características en la EM: periventricular, yuxtacortical, infratentorial y medular (Tabla 2). En la revisión de 2010 a los criterios de McDonald, se propone in-

Tabla 1. Evolución de los criterios de McDonald para la esclerosis múltiple remitente recurrente

Criterios,diagnósticos,

formas con brotesMcDonald, 2001(6) McDonald, 2005(8) McDonald, 2010(9)

DIS

≥ 3 de los siguientes:• 9 lesiones en T2 o 1

lesión captante de Gd• 3 o más lesiones

periventriculares• 1 o más lesiones

yuxtacorticales• 1 o más lesiones

infratentorialesUna lesión medular puede reemplazar una lesión cerebral

≥ 3 de los siguientes:• 9 lesiones en T2 o 1 lesión

captante de Gd• 3 o más lesiones

periventriculares• 1 o más lesiones

yuxtacorticales• 1 o más lesiones

infratentorialesCualquier número de lesiones medulares se puede incluir en la cuenta lesional total

≥ 1 lesiones en T2 en al menos 2 de las siguientes topografías:• Periventricular• Yuxtacortical• Infratentorial• Médula espinalSi el paciente tiene un síndrome de tronco del encéfalo o medular, las lesiones sintomáticas se excluyen≥ 2 lesiones en T2 y

BOC presentes o índice de IgG elevado

≥ 2 lesiones en T2 y BOC presentes o índice de IgG elevado

DIT

1 lesión captante de Gd ≥ 3 meses tras el CIS

1 lesión captante de Gd ≥ 3 meses tras el CIS

1 lesión nueva en T2 o captante de Gd en relación con la RM basal, independientemente del momento en que se ha realizado respecto al inicio del CIS

1 lesión nueva en T2 en relación con una RM previa obtenida ≥ 3 meses tras el CIS

1 lesión nueva en T2 en relación con 1 RM previa obtenida ≥ 1 mes tras el CIS

Presencia simultánea de una lesión captante de Gd asintomática y lesiones no captantes en cualquier momento

Sensibilidad(15) 47,1% (36,1-58,2) 60,0% (48,8-70,5) 71,8% (61,0-81,0)

Especificidad(15) 91,1% (84,6-95,5) 87,8% (80,7-93,0) 87,0% (79,7-94,2)

Exactitud(15) 73,1% (66,5-79,0) 76,4% (70,1-82,0) 80,8% (74,8-85,9)

BOC: bandas oligoclonales; CIS: síndrome clínico aislado; DIS: diseminación en el espacio; DIT: diseminación en el tiempo; Gd: gadolinio

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corporar los criterios MAGNIMS para determinar la DIS (Figura 1). A diferencia de los criterios de 2005, en la revisión de 2010 se explica de forma más clara que para definir la DIS no se tendrán en cuenta las lesiones sintomáticas de tronco del encéfalo o de médula espinal cuando el brote inicial haya afectado a alguna de dichas topografías(9). Esto podría facilitarles la aplicación de los criterios a los especialistas no familiarizados con la RM.

Tabla 2. Diseminación en el espacio según diferentes criterios de resonancia magnética

DIS por medio de

RMPaty(12) Fazekas(13) Barkhof-Tintoré(10,11) Swanton(15)

≥ 4 lesiones en T2Al menos una de éstas debe tener una localización periventricular

≥ 3 lesiones en T2, con al menos 2 de:• ≥ 1 lesiones

infratentoriales• ≥ 1 lesiones

periventriculares• ≥ 1 lesiones con

diámetro ≥ 6 mm

≥ 3 de los siguientes:• 9 lesiones en T2 o 1 lesión

captante de Gd• ≥ 3 lesiones

periventriculares• ≥ 1 lesiones

yuxtacorticales• ≥ 1 lesiones

infratentoriales

≥ 1 lesiones en T2 en al menos 2 de las siguientes topografías:• Periventricular• Yuxtacortical• Infratentorial• Médula espinal

DIS: diseminación en el espacio; Gd: gadolinio; RM: resonancia magnética

Figura 1.Figura 1. Algoritmo diagnóstico en pacientes con CIS, aplicable únicamente en pacientes con CIS típicos, de entre 14 y 50 años de edad, tras haber completado todo el abordaje diagnóstico. CIS: síndromes clínicos aisla-dos; DIS: diseminación en el espacio; DIT: diseminación en el tiempo; EM: esclerosis múltiple; RM: resonancia magnética. Fuente: adaptado con permiso de X. Montalbán et al. Neurology 2010; 74: 427-34.

RM en cualquier momento:

Sin DIS Con DISSin DIT

Con DISCon DIT

Nueva RM:DIS y DIT

Nueva RM:DIT

EM


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Diseminación en el tiempo

Los criterios de McDonald de 2001 y 2005 permitían utilizar la RM para llegar al diagnóstico de EM sin necesidad de esperar a un segundo brote clínico. Si se realizaba una nueva RM 3 meses después del primer brote y, en esa nueva RM, se objetivaba una lesión que realzaba con gadolinio en una topografía diferente a la que había motivado el brote, se consideraba la existencia de DIT. Si se utilizaban las imágenes ponderadas en T2, la simple detección de una lesión nueva, si el estudio basal se había realizado al menos 30 días después del inicio de los síntomas, también podía utilizarse para de-mostrar DIT (Tabla 1 y Figura 1). La RM permitía, por tanto, realizar un diagnóstico más precoz. Al igual que con la DIS, otros estudios han propuesto alternativas para demostrar DIT(15-17).

Ya que en estudios previos se ha demostrado que no se compromete la especificidad(18), en los criterios de McDonald de 2010 también se simplifica el concepto de DIT. Así, si se demuestra la presencia de al menos una nueva lesión en T2 en una segunda RM, sin tener en cuenta el momento en el que se ha realizado el estudio de imagen de referencia, se establece la DIT. También se ha propuesto que una única RM realizada en cualquier momento, incluso durante el primer brote, en la que se cumplan los criterios de DIS y que además presente de forma simultánea lesiones asintomáticas con y sin realce de ga-dolinio, cumpliría el criterio de RM de DIT, siempre y cuando la forma de presentación sea típica (Tabla 1 y Figura 1). Esta última propuesta permitiría, por tanto, establecer el diagnóstico de EM incluso al inicio de los síntomas en ciertos casos de CIS(16) y, además, evitaría repetir el estudio de imagen para confirmar el diagnóstico, lo cual supondría un gran ahorro en la práctica clínica diaria. Sin embargo, si no existen lesiones captantes y no captantes de gadolinio de manera simultánea en la RM basal, aún se precisa de un segundo brote o de una segunda RM en la que se demuestren lesiones nuevas en T2 para establecer DIT. Tampoco se admitirá una RM en la que todas las lesiones capten contras-te, ya que en este caso no se demuestra la DIT(17).

EMPP

El panel internacional de 2001 adoptó los criterios propuestos por Thompson et al. para el diagnóstico de EMPP, utilizando únicamente la definición de EMPP definida(6,7). Da-das las peculiaridades de la forma primariamente progresiva, la DIS y la DIT se cumplen, básicamente, mediante la presentación clínica en el caso de la DIT, y mediante las explo-raciones paraclínicas en el caso de la DIS. Los aspectos clínicos de los criterios requieren la documentación de progresión clínica durante, al menos, un año en ausencia de brotes o remisiones, una vez se han excluido patologías que entrarían en el diagnóstico diferen-cial. La progresión puede documentarse retrospectiva o prospectivamente.

En cuanto a las exploraciones paraclínicas para la DIS, en los criterios de Thompson et al. se requiere la demostración de la presencia de BOC en el LCR y de su ausencia en suero, o la presencia de un índice de IgG elevado, para poder realizar el diagnóstico de EMPP definida. Un índice elevado (> 0,7) indica un aumento en la producción intratecal de IgG en el SNC. Para determinarlo, se miden los niveles de IgG y de albúmina tanto en LCR como en suero y se calcula la siguiente fórmula: índice IgG = (IgG en LCR / IgG en suero) / (albúmina en

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LCR / albúmina en suero). Con este cálculo, al incorporar la concentración de albúmina, se corrige la filtración de proteínas a través de la barrera hematoencefálica.

Sobre el uso de la RM cerebral y medular, los criterios de 2001 eligieron como punto de corte de anormalidad de las imágenes cerebrales la presencia de 9 o más lesiones típi-cas de EM. En el caso de las imágenes medulares, se eligió, dada la mayor especificidad de las lesiones en esta localización, la presencia de 2 o más lesiones. En el caso de que en ninguna de las 2 localizaciones se alcanzase este punto de corte, la combinación de entre 4 y 8 lesiones cerebrales típicas y 1 lesión típica medular también se consideró suficiente para valorar que el estudio de RM era positivo. En el caso de los PEV, su positividad per-mitía obtener un diagnóstico de EMPP definida cuando la evidencia proveniente de los estudios de RM fuera débil, como en aquellos casos en que la RM medular era normal y sólo se observaban entre 4 y 8 lesiones cerebrales típicas, o en aquellos otros en que sólo se detectaba 1 lesión medular típica y únicamente entre 1 y 4 lesiones cerebrales típicas (Tabla 3).

Las modificaciones introducidas por Polman et al. en 2005 implicaban un cambio en los criterios de EMPP, fundamentalmente, en lo que se refería al uso del LCR, que ya no se consideraba imprescindible para el diagnóstico de EMPP. A su vez, se ponía mayor énfasis en las características de la RM, tanto cerebral como medular, que también fueron modificadas(8) (Tabla 3). El esquema final resultante requería la presencia obligatoria de DIT demostrada mediante la clínica (bien de modo prospectivo o retrospectivo); en este caso, no se hacía mención a la posibilidad de demostrarla mediante RM. Además, se requería la presencia de 2 de los 3 requisitos que se detallan a continuación:

Tabla 3. Evolución de los criterios de McDonald para diseminación en el espacio en la esclerosis múltiple primaria progresiva

DIS en EMPP McDonald, 2001(6,7) McDonald, 2005(8) McDonald, 2010(9)

LCR positivo (BOC presentes o índice de IgG elevado) y al menos uno de los siguientes:• ≥ 9 lesiones cerebrales

en T2• ≥ 2 lesiones medulares

en T2• 4-8 lesiones cerebrales y

1 lesión medular en T2 • PEV alterados y 4-8

lesiones cerebrales en T2 • PEV alterados con < 4

lesiones cerebrales y 1 lesión medular en T2

2 de los siguientes:• RM positiva (≥ 9 lesiones

cerebrales en T2 o ≥ 4 lesiones con PEV alterados)

• ≥ 2 lesiones medulares en T2

• LCR positivo

2 de los siguientes:• ≥ 1 lesiones en T2

a nivel periventricular, yuxtacortical o infratentorial

• ≥ 2 lesiones en T2 en la médula espinal

• LCR positivo Si el paciente tiene un síndrome de tronco del encéfalo o medular, las lesiones sintomáticas se excluyen

BOC: bandas oligoclonales; DIS: diseminación en el espacio; EMPP: esclerosis múltiple primaria progresiva; LCR: líquido cefalorraquídeo; PEV: potenciales evocados visuales


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• RM cerebral positiva (demostrable mediante la presencia de 9 lesiones típicas o de 4 a 8 lesiones típicas y PEV alterados)

• RM medular positiva (demostrable mediante la presencia de 2 lesiones típicas)• LCR positivo (demostrable mediante la presencia de BOC ausentes en suero o me-

diante el aumento patológico del índice de IgG)(8)

Debido a que han resultado muy prácticos y bien aceptados(19), en la revisión de 2010 se siguen incluyendo estos criterios pero, en el caso de la RM, se reemplazan los anteriores criterios de imagen por los criterios MAGNIMS para DIS de acuerdo con un esquema (Tabla 3) que cumpla 2 o 3 de los siguientes requisitos:

• Una lesión en T2 en al menos un área característica (periventricular, yuxtacortical o infratentorial)

• 2 lesiones en T2 en la médula espinal • LCR positivo (evidencia de BOC y/o índice de IgG elevado)(9)

Esta recomendación se ha justificado tras demostrar que, en la EMPP, es posible uti-lizar los actuales criterios de DIS para EMRR con un nivel de cumplimiento similar al de los criterios de Thompson para EMPP según McDonald, 2001(20). De esta manera, al unificar los criterios de DIS para EMRR y EMPP se simplificaría su uso.

3/Aplicación en situaciones especiales

A diferencia de las ediciones previas, en esta revisión de los criterios de McDonald se dedica un apartado a situaciones especiales. En particular, se pone especial énfasis en la aplicabilidad de estos criterios en poblaciones asiáticas y latinoamericanas, debido a que han sido desarrollados a partir de información obtenida principalmente de poblaciones de adultos de origen caucásico europeo y norteamericano. Con una gran diversidad ét-nica y una menor prevalencia de EM, en Asia y Latinoamérica el diagnóstico diferencial principal es con la NMO y con el espectro de enfermedades de NMO(21), en general más frecuentes que en poblaciones predominantemente caucásicas y con un tratamiento y un pronóstico muy diferentes de los de la EM(22-27). Si bien los criterios propuestos por Wingerchuk en 2006 permiten diferenciar casos típicos de NMO de pacientes con EM con afectación predominante de los nervios ópticos y la médula espinal(28), el diagnóstico diferencial no es tan claro en los casos que corresponden al espectro de enfermedades de NMO: mielitis recurrentes, neuritis ópticas recurrentes, síndromes de NMO con lesio-nes cerebrales, o síndromes de NMO asociados a enfermedades sistémicas autoinmunes, por mencionar algunos ejemplos(29,30). El hecho de que la mayor parte de los casos –tanto en EM como en NMO– se presenten con recurrencias, de que los anticuerpos NMO-IgG puedan ser positivos en casos con lesiones cerebrales sintomáticas como el síndrome de encefalopatía posterior reversible, y de que la afectación selectiva de los nervios ópti-cos y de la médula espinal clínicamente no diferencia la NMO de la EM, puede llevar a confusión en el momento de establecer el diagnóstico(31).

Además, en Asia oriental se reconoce la forma opticoespinal de EM (OSMS, del in-glés opticospinal multiple sclerosis), principalmente en Japón. Por medio de este término

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se describen las presentaciones clínicas observadas en Asia en las que existe una afectación selectiva de los nervios ópticos y la médula espinal, con una ausencia relativa de mani-festaciones clínicas correspondientes a otras topografías(32). Al haber sido acuñado este término en una época en la que la NMO se consideraba una enfermedad monofásica, la principal diferenciación que se hacía entre la NMO y la OSMS era la presencia de recurrencias(22,33). Actualmente, tras la descripción de los anticuerpos NMO-IgG dirigi-dos contra la acuaporina 4 (AQP4)(34), considerados como un marcador específico para NMO(35), existen argumentos tanto a favor(36,37) como en contra (38,39) de que la NMO y la OSMS sean la misma enfermedad. Se ha encontrado tal grado de heterogeneidad en los casos –lo que dificulta la diferenciación entre EM y NMO(40)– que se han propuesto modificaciones en los criterios de McDonald para adaptarlos a las poblaciones asiáti-cas(41), e incluso se ha organizado un grupo de trabajo para el estudio de las enfermedades desmielinizantes en la región de Asia/Pacífico(42).

Mientras se amplían las observaciones para determinar el valor de los criterios de McDonald en poblaciones más heterogéneas, el panel recomienda investigar la pres-encia de anticuerpos NMO-IgG con una técnica validada en aquellos pacientes bajo sospecha de padecer una NMO o enfermedades del espectro NMO, especialmente en las personas de origen asiático o latinoamericano, debido a la mayor prevalencia de esta enfermedad en dichas poblaciones. La evidencia actual sugiere que, una vez que estas posibilidades se han excluido, la EM clásica no difiere en Asia y Latinoa-mérica de la de las poblaciones predominantemente caucásicas, por lo que los criterios MAGNIMS para RM serían aplicables en estos casos, aunque se requieren estudios confirmatorios(9).

4/Ventajas e inconvenientes

En la revisión de los criterios de McDonald de 2010, el uso de la RM ha cobrado un rol predominante como apoyo al diagnóstico de la EM. Una de las principales ventajas res-pecto a las ediciones previas es la simplificación de los criterios de DIS y DIT. Esto se ha logrado gracias a las aportaciones de estudios realizados a partir de 2005, que demuestran que una sola RM puede ayudar en el diagnóstico de la EM sin perder sensibilidad, especi-ficidad ni exactitud(16,17). A su vez, esto posibilita la realización del diagnóstico de EM en pacientes con un primer evento sugestivo y con una primera RM en la que se demuestren DIS y DIT(16). De esta manera, se podría iniciar un tratamiento temprano con la finali-dad de retrasar la aparición de un segundo brote y de disminuir la acumulación de carga lesional por RM, factores estos predictivos de discapacidad a largo plazo aun desde etapas iniciales de la enfermedad(43,44). La simplificación de los criterios de McDonald es válida tanto para las formas con brotes como para la EMPP, por lo cual se facilita la aplicación de estos criterios en la práctica clínica diaria, incluso en centros no especializados. Por otro lado, la posibilidad de realizar el diagnóstico en los pacientes que cumplan con los criterios de DIS y DIT con una sola RM reduciría los costos para los sistemas de salud y para los propios pacientes.


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Sin embargo, la revisión de 2010 a los criterios de McDonald no está exenta de incon-venientes. Uno de ellos concierne al rol del análisis del LCR. En los criterios de 2001 y de 2005, se podía determinar DIS en las formas con brotes con la presencia de 2 lesiones su-gestivas de EM por RM si el LCR era positivo (índice de IgG elevado o 2 o más BOC)(6,8). Si bien la desaparición de esta opción en los criterios de 2010 puede dar lugar a confusión, parece lógico pensar que la presencia de BOC confirma una anomalía autoinmune del SNC pero no tiene conceptualmente ninguna relación con el concepto de DIS. Indepen-dientemente de su rol en los criterios diagnósticos, la determinación de BOC es de gran utilidad en la práctica clínica, principalmente ante presentaciones clínicas o radiológicas atípicas o en pacientes con una RM normal o con escasas lesiones. Asimismo, se ha de-mostrado que la determinación de BOC mejora la exactitud de los criterios diagnósticos previos al incrementar la especificidad y el valor predictivo negativo, y se ha observado que, de ser positivas las BOC, se duplica el riesgo de conversión a EMCD(45,46). Por otro lado, la determinación de BOC sigue siendo relevante en el caso de la EMPP(9,47).

A pesar de que estos nuevos criterios conllevan una simplificación de los criterios de RM, éstos se han obtenido a partir de estudios realizados en centros especializados en EM, con una población predominantemente caucásica y con una presentación típica de CIS. La libre aplicación de los mismos en diferentes poblaciones en la práctica clínica general puede llevar a un sobrediagnóstico de la enfermedad si no se recuerda que también se debe con-firmar la ausencia de otra explicación neurológica más probable para los síntomas. Aunque por primera vez se comenta el rol de los criterios en poblaciones y casos especiales, la lista de diagnósticos diferenciales en la práctica neurológica habitual es mucho más extensa. Estas observaciones se comentan brevemente en la revisión de 2010, pero cabe enfatizar que, por un lado, la clínica sigue siendo un requisito imprescindible para realizar el diagnóstico de EM y que, por otro, no se deben olvidar las “banderas rojas” que indican la posibilidad de un diagnóstico alternativo(48). Con el advenimiento de tratamientos nuevos pero con ma-yores efectos adversos, este último punto cobra una gran relevancia.

5/Perspectivas de mejora

La evolución de los criterios diagnósticos a través de los años refleja los avances tanto en el conocimiento de la EM como en las técnicas utilizadas para apoyar el diagnóstico clí-nico de esta enfermedad. Por tanto, es de esperar que en los próximos años se produzcan nuevos avances y, consecuentemente, nuevas actualizaciones de los criterios de McDo-nald. Entre las perspectivas de mejora se pueden mencionar las siguientes:

• Evaluar prospectivamente el valor diagnóstico adicional del estudio de LCR en re-lación con los nuevos criterios de DIS y DIT.

• Realizar estudios para validar la utilidad de estos criterios en la práctica clínica habitual fuera de los centros especializados, no sólo en poblaciones asiáticas o latinoamericanas, sino también en caucásicos, al considerar que el nuevo concepto de DIT se basa, precisamente, en resultados de una cohorte de pacientes obtenida a partir de centros de referencia(16).

• Considerar, en un futuro, la posibilidad de agregar otras variables potenciales:

19


a. La búsqueda de biomarcadores específicos en suero y en LCR que confirmen el diagnóstico podría resultar prometedora y agregaría valor a los criterios diagnósticos.

b. En cuanto a la RM, faltaría por determinar el valor de las lesiones intracorticales y de las diferentes técnicas de RM no convencional, aunque en estos casos debería tomarse en consideración su aplicabilidad en la práctica clínica general.

c. Dado el aumento de detección de lesiones sugestivas de EM en pacientes asinto-máticos (síndrome radiológico aislado), deberá considerarse la posibilidad de diagnosti-car EM en estos casos, aunque a día de hoy no hay estudios concluyentes al respecto(49,50), y la base del diagnóstico de la EM sigue siendo clínica.

No se debe olvidar que los criterios diagnósticos de McDonald deben ser aplicados concienzudamente, ya que están hechos para aquellos pacientes con presentaciones clí-nicas típicas de desmielinización del SNC. Al ser utilizados adecuadamente, según estas perspectivas, dichos criterios están encaminados hacia un diagnóstico más temprano y preciso, que, idealmente, conlleve un tratamiento temprano e individualizado.

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23

[ Índice ]{ Esclerosis múltiple

infantil y juvenil }

1/ Introducción

2/ Características etiopatogénicas

3/ Características clínicas

4/ Diagnóstico: definiciones y criterios diagnósticos

5/ Tratamiento

Bibliografía

Autoras: Isabel Boscá Blasco1, Patricia Smeyers2

Editores: Bonaventura Casanova Estruch1, Alfredo Rodríguez Antigüedad3

1 Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neumología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

2 Servicio de Neuropediatría. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia3 Servicio de Neurología. Hospital de Basurto. Bilbao


24

Resumen

La esclerosis múltiple (EM) infantil y juvenil supone hasta un 5% de todos los casos de

EM. Durante los últimos años se ha llevado a cabo una gran cantidad de estudios colabora-

tivos en este grupo de edad, estudios que han mejorado nuestro conocimiento sobre la pato-

fisiología, la epidemiología, la historia natural y las características de resonancia magnética,

líquido cefalorraquídeo y clínicas. Estos estudios sugieren que existen diferencias en la respues-

ta inmunitaria entre niños (menores de 11 años), adolescentes (de 11 a 18 años) y adultos

(mayores de 18 años), con mayor actividad inflamatoria a menor edad, y una mayor capaci-

dad de recuperación. También se aprecian en la historia natural de la enfermedad diferencias

que hacen que parezca equivocadamente que el inicio precoz es de mejor pronóstico, pues

transcurre más tiempo hasta que se alcanza la forma secundariamente progresiva, aunque se

alcanzará a menor edad que en las formas de inicio en adulto. Asimismo, se ha llegado a una

serie de consensos sobre los criterios diagnósticos y guías terapéuticas que nos ayudarán para el

manejo de los pacientes en este grupo de edad tan desprotegido. En este capítulo revisaremos el

conocimiento actual sobre la EM infantil y juvenil.

25

[ EM infantil y juvenil ]

1/Introducción

La esclerosis múltiple (EM) infantil y juvenil está siendo reconocida cada vez más en los úl-timos años, y está siendo objeto de estudio por varios grupos colaboradores(1-3). No existe un consenso sobre cuáles son los límites de edad que delimitan la EM infantil y juvenil, aunque en los últimos criterios diagnósticos se fijan de forma arbitraria los límites de 0 a 18 años de edad(1). Para los estudios etiopatogénicos, se prefiere distinguir entre una forma infantil y otra juvenil (con la separación también arbitraria a los 11 años de edad), pues se pueden apreciar diferencias demográficas, clínicas, de neuroimagen y de marcadores biológicos(4,5).

A pesar de los avances recientes en la investigación sobre EM infantil y juvenil, toda-vía queda mucho camino que recorrer, tanto en los estudios epidemiológicos como en los clínicos, etiopatogénicos y terapéuticos. En este sentido, el diagnóstico todavía se basa en criterios de resonancia magnética (RM) diseñados para la EM de adulto, los cuales han demostrado ser menos sensibles en la edad infantil y juvenil(1,6). Asimismo, no se han iniciado ensayos clínicos en edad infantil y juvenil para valorar el riesgo/beneficio de los distintos tratamientos, lo que en el campo de la oncología ha permitido un gran avance en el manejo de estos pacientes. Esto hace que el manejo de la EM infantil y juvenil se base en evidencias extraídas de los estudios en adultos y experiencias individuales no protocolizadas y series de pacientes(7,8).

Los pacientes en edad infantil y juvenil son una población especialmente sensible, y cualquier problema neurológico puede conllevar un efecto pernicioso para su desarrollo intelectual y social, por lo que nos debemos esforzar al máximo en proporcionarles la mejor atención posible. Además, el estudio de la EM infantil y juvenil puede ayudar en gran medida al conocimiento de la EM en general. Se considera la EM una enfermedad consecuencia de una serie de factores genéticos y ambientales. El lugar de residencia en la infancia se ha considerado un determinante clave para la EM(9). Por todo ello, el estudio de la población infantil nos permitiría identificar más fácilmente el factor ambiental im-plicado, dado que el lapso de tiempo entre el contacto y la enfermedad sería más corto.

2/ Características etiopatogénicas

Epidemiología

La incidencia real de la EM infantil y juvenil es desconocida. La mayoría de los estudios se realizan de forma transversal, sobre series de pacientes adultos con EM considerando la proporción de pacientes menores de 18 años en el primer brote. No todos los pacientes con inicio en la infancia se diagnostican en ese momento, sino que hay un elevado porcentaje de casos cuyo primer brote en la infancia se recoge durante el diagnóstico en la edad adulta. Esto hace que posiblemente haya una infravaloración de la frecuencia real, dado que hay


26

síntomas que pueden no reconocerse como brotes. Distintos estudios han encontrado fre-cuencias de inicio en la infancia de entre el 2,7% y el 10% de los casos de EM(2,10).

Hay pocos estudios que analicen la incidencia de enfermedad desmielinizante (inclu-yendo la encefalitis aguda diseminada [EAD] y los primeros episodios sugestivos de en-fermedad desmielinizante, mono y polisintomáticos) y EM en niños(11,12). El primero, un estudio prospectivo realizado en Canadá con la colaboración de los centros de atención infantil y juvenil del país, mostró una incidencia anual de enfermedad desmielinizante de 0,9 por cada 100.000 niños menores de 18 años/año(11). El segundo, un estudio re-trospectivo realizado sobre la base de datos de un seguro médico que cubre al 20% de la población, mostró una mayor incidencia en el sur de California de enfermedad desmieli-nizante (1,66 por 100.000 personas/año) y de EM (0,51 por 100.000 personas/año)(12).

La EM infantil y juvenil es más frecuente en niñas que en niños (de 1,9:1 a 3:1), aun-que esta razón es menor en la infancia temprana y crece con la edad hasta ser semejante a la de los adultos a partir de la pubertad. Este hecho apoya la teoría de que las diferencias hormonales entre sexos influyen en el riesgo de padecer EM, de la misma manera que los cambios producidos en el embarazo influyen sobre los brotes de la enfermedad(13).

Factores predisponentes en la infancia

Los factores predisponentes de EM más reconocidos en la población adulta son el geno-tipo HLA-DRB1*15, el déficit de vitamina D y la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB)(14). La contribución de factores genéticos y ambientales a la EM se puede estudiar mucho mejor en la edad infantil y juvenil, dado que el tiempo entre la exposición al fac-tor y la aparición de la enfermedad es mucho menor y el número de factores ambientales potenciales con los que ha entrado en contacto el niño es igualmente más reducido.

En 2011 se han publicado los resultados iniciales del estudio prospectivo de cohortes, que incluye prácticamente la totalidad de los niños con un episodio desmielinizante en Canadá. Este estudio ha analizado el peso de estos y otros factores demográficos como factores predisponentes en la edad infantil y juvenil, así como factores predictivos de EM tras un primer brote, como las lesiones de RM, factores clínicos o alteraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR)(15). En este estudio los autores encuentran que los niveles elevados de vitamina D protegen frente a la EM, que la infección por VEB predispone a EM (princi-palmente la infección remota) y que la presencia del genotipo HLA-DRB1*15 predispone a EM. Los factores pronósticos para el desarrollo de EM tras un primer episodio desmieli-nizante fueron tener una o más lesiones cerebrales hiperintensas en T2 en RM, no tener un fenotipo clínico de EAD y tener bandas oligoclonales (BOC) en el LCR.

Sistema inmunitario infantil y juvenil

La EM continúa siendo considerada como una enfermedad mediada inmunológicamente, en un huésped genéticamente susceptible, cuya exposición a factores ambientales resulta en una respuesta inmune disregulada dirigida contra el sistema nervioso central (SNC)(16). En la enfermedad se distinguen dos procesos principales, uno inflamatorio y otro neurodege-

27


nerativo, que también se extiende a áreas no afectadas en principio por la inflamación. Estos dos procesos contribuyen al daño del SNC, y probablemente estén interrelacionados(8).

La EM infantil y juvenil parece ser bastante similar a la del adulto, con un componente inflamatorio que puede ser incluso más activo, especialmente en edades precoces (antes de los 11 años de edad)(4,5). Hay datos que apuntan a que en formas precoces la inmunidad innata podría estar más implicada(4). La especial actividad inflamatoria en la EM infantil y juvenil se refleja en una mayor frecuencia de brotes en los primeros años de la enferme-dad(17,18); los estudios de RM muestran que puede haber un mayor número de lesiones en T2 y lesiones captantes de gadolinio ya en el momento del primer brote(19), lesiones de mayor tamaño confluentes, de bordes mal definidos que desaparecen con el tiempo(20); y las respuestas inmunitarias son más intensas en algunos niños, con mayor frecuencia de anti-cuerpos anti-MOG (proteína oligodendrocito de la mielina) en edades más tempranas(4).

Resonancia magnética en EM infantil y juvenil

El gran desarrollo de la RM en las últimas dos décadas ha hecho que se incorpore plena-mente en el diagnóstico y manejo de la EM de adultos. No obstante, las características de la EM infantil en la RM son menos conocidas. Teóricamente, existen varias razones por las que estas características podrían diferir en parte de las de los adultos(21):

1. La fase subclínica es inherentemente más corta; por lo tanto, puede haber menos lesiones antiguas en la RM realizada en el primer síntoma.

2. La maduración completa de la mielina sigue un patrón rostro-caudal hasta la edad adulta temprana(22). Esta maduración de la mielina podría influir en la localización de las lesiones, sobre todo a edades más tempranas.

3. La madurez inmunitaria: la capacidad de las células inmunitarias de atravesar la barrera hematoencefálica y la secreción de citocinas pueden diferir entre niños y adultos, y producir diferencias en las lesiones inflamatorias.

4. Los niños pueden diferir de los adultos en su capacidad para la reparación de la mielina.

La apariencia de la RM en EM infantil y juvenil muestra típicamente lesiones múl-tiples de sustancia blanca(21,23). En los niños, la presencia de lesiones inflamatorias tume-factas o pseudotumorales no es inhabitual(23,24). Las lesiones corticales son mucho menos frecuentes que en los adultos(25), y tanto la formación de agujeros negros como el desa-rrollo de atrofia cerebral parecen ser más lentos que en los adultos(24).

En un estudio retrospectivo en el que se compararon las características de la RM en el primer síntoma de EM en 41 niños menores de 18 años y 35 personas mayores de 18 años(19), se encontró que las RM de los menores de 18 años presentaban una mayor carga lesional, mayor número de lesiones mayores de 1 cm de diámetro, mayor número de lesiones en la fosa posterior y mayor número de lesiones captantes de gadolinio, y, en exploraciones sucesivas, un mayor incremento de nuevas lesiones en T2 y una mayor remielinización de las lesiones previas. Otro estudio también ha mostrado una mayor frecuencia de lesiones de gran tamaño, confluentes, de bordes mal definidos que caracte-rísticamente desaparecen con el tiempo, en niños menores de 11 años, mientras que en los adolescentes la RM es más similar a la de los adultos(20).


28

Criterios de resonancia magnética en niños con enfermedad desmielinizante

La aplicación en niños de los criterios de RM utilizados en adultos ha demostrado que la frecuencia de cumplimiento de estos criterios es menor en la EM infantil y juvenil(23,26). Por ejemplo, en un estudio canadiense con 20 niños diagnosticados posteriormente de EM, sólo el 53% cumplió los criterios de diseminación espacial en el momento del pri-mer episodio(23). La aplicación de los nuevos criterios de RM(27) propuestos en los últimos criterios diagnósticos de EM en adultos(28) todavía no ha sido estudiada en niños.

En un estudio reciente sobre las características de la RM infantil y juvenil en niños con enfermedades inflamatorias del SNC con curso recurrente (incluyendo EM, lupus eritematoso sistémico con afectación del SNC, y migraña con y sin aura)(6), las carac-terísticas de RM que mejor discriminaban la EM infantil y juvenil fueron 2 o más de las siguientes: 1) ≥ 5 lesiones hiperintensas en T2; 2) ≥ 2 lesiones periventriculares; o 3) ≥ 1 lesiones en el tronco del encéfalo. La comparación con los otros criterios de RM utilizados comúnmente (KIDMUS[26] y McDonald[29]) mostró que estos nuevos criterios aumentan la sensibilidad, sin perder especificidad (Tabla 1). Es importante recalcar que no hay criterios diseñados para ayudar en el diagnóstico del primer brote, salvo en niños que ya han tenido más de 2 episodios de disfunción neurológica.

Tabla 1. Comparación de los distintos criterios de RM para EM aplicados a niños con EM en segundo brote comparados con niños con otras

enfermedades (lupus eritematoso sistémico y migraña)

CRITERIOS KIDMUS (todos) [Mikaeloffbrain, 2004] McDonald (al menos 3) Callen-EM (al menos 2)

≥1 lesiones perpendiculares al eje longitudinal del cuerpo calloso

Presencia de lesiones aisladas discretas

≥ 9 lesiones en T2 o ≥ 1 lesiones captantes de Gd

≥ 3 lesiones periventriculares

≥ 1 lesiones yuxtacorticales

≥ 1 lesiones infratentoriales

≥ 5 lesiones en T2


≥ 1 lesiones en el tronco del encéfalo

Validez de los criterios propuestos en la serie estudiada

Sensibilidad 47% 76% 85%

Especificidad 100% 100% 98%

VPP 100% 100% 97%

VPN 71% 85% 90%

ABC 0,74 (0,62-0,85) 0,87 (0,78-0,96) 0,92 (0,84-0,99)ABC: área bajo la curva (entre paréntesis, el intervalo de confianza del 95%); EM: esclerosis múltiple; Gd: gadolinio; RM: resonancia magnética; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo Fuente: adaptado de Callen et al. Neurology 2010

29


En otro trabajo del mismo autor realizado en niños, se analizaron las RM de niños durante el primer episodio sugestivo de enfermedad desmielinizante (el diagnóstico final fue de EM en 28 niños y de EAD en 20)(30). El número total de lesiones no fue diferente entre ambos grupos, pero sí la localización de las mismas. Las características que mejor discriminaban la EM fueron 2 o más de las siguientes: 1) ausencia de lesiones difusas bilaterales; 2) presencia de agujeros negros; 3) presencia de 2 o más lesiones periven-triculares. Con estos criterios se pudo distinguir entre EAD y EM con una sensibilidad del 81% y una especificidad del 95%.

El grupo holandés de estudio de la EM infantil y juvenil(31) ha comparado estos crite-rios (KIDMUS[26], McDonald-Barkhof[29], Callen-EM[6], Callen-EM/EAD[30]) en niños con un primer episodio desmielinizante (49 niños, 21 con EAD y 28 con EM) y ha en-contrado que los criterios de Callen para diferenciar entre EM y EAD son los más válidos para diferenciar en un primer brote entre EM y EAD (con una sensibilidad del 75%, y una especificidad del 95%) (Tabla 2).

El líquido cefalorraquídeo en la esclerosis múltiple infantil y juvenil

En la EM de los adultos es característico encontrar una secreción intratecal de inmu-noglobulina (Ig) G en el LCR en términos cuantitativos (aumento del índice de IgG) o cualitativos (presencia de BOC-IgG). En niños, los hallazgos en el LCR han sido menos

Tabla 2. Validez de los criterios de RM propuestos (KIDMUS, McDonald-Barkhof, Callen-EM, Callen-EM/EAD)

para diferenciar entre EM y EAD en un primer brote

CRITERIOS KIDMUS (todos) [Mikaeloffbrain, 2004] McDonald (al menos 3) Callen-EM

(al menos 2)Callen EM-EAD

(al menos 2)

≥1 lesiones perpendiculares al eje longitudinal del cuerpo calloso

Presencia de lesiones aisladas discretas

≥ 9 lesiones en T2 o ≥ 1 lesiones captantes de Gd


≥ 1 lesiones yuxtacorticales

≥ 1 lesiones infratentoriales

≥ 5 lesiones en T2


≥ 1 lesiones en el tronco del encéfalo

Ausencia de lesiones difusas bilaterales

Presencia de agujeros negros


Validez de los criterios propuestos en la serie estudiada

Sensibilidad 11% 61% 82% 75%

Especificidad 100% 91% 52% 95%

VPP 100% 90% 70% 96%

VPN 46% 63% 69% 74%EAD: encefalitis aguda diseminada; EM: esclerosis múltiple; Gd: gadolinio; RM: resonancia magnética; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo Fuente: adaptado de I.A. Ketelslegers et al.(31)


30

constantes, se ha encontrado un porcentaje de niños con BOC-IgG que oscila entre el 8% y el 92%, un índice de IgG elevado en un 64-75% de los niños, y pleocitosis en el 33-73% de los niños(5,17,32).

Un estudio comparativo de LCR entre niños con inicio de EM antes de los 11 años y entre los 11 y 18 años confirmó que los niños más pequeños tienen con menos frecuencia BOC-IgG (43% vs. 63%) y elevación del índice de IgG (35% vs. 64%)(5). En este estu-dio se vio además que la celularidad de LCR tendía a ser más elevada en los menores de 11 años, con una mayor proporción de neutrófilos y una menor proporción de linfocitos. Los autores sugieren que esto refleja una mayor activación del sistema inmunitario inna-to en edades más precoces, mientras que la presencia de linfocitos y BOC-IgG reflejaría una activación del sistema inmune adaptativo (antígeno específico).

La presencia de las BOC lípido-específicas de IgM se relaciona con el pronóstico de la EM en los adultos, pero en los niños todavía se desconoce con certeza su significado(33). Sí se ha visto un aumento de la síntesis intratecal de IgM en el 36% de los niños con EM(32), sin que se haya demostrado una relación con el pronóstico.

3/Características clínicas

La mayoría de los pacientes con EM presentan el primer síntoma alrededor de los 30 años, pero el porcentaje de los que tienen su debut clínico antes de los 18 años se describe con una frecuencia creciente, representado en la actualidad el 2,7-10% del total(3).

La manifestaciones clínicas de la EM infantil y juvenil son, en general, semejantes a las de los adultos, aunque algunas características parecen ser más frecuentes en las formas infantiles:

• Inicio con alteración cerebelosa y de tronco del encéfalo(3,17).• Presentación polisintomática, con fiebre, cefalea, letargia, meningismo y crisis (ini-

cio EAD-like), especialmente en pacientes muy jóvenes(3).• Evolución con elevada frecuencia de brotes, especialmente en los primeros años de

la enfermedad(2,17).• Recuperación más rápida y completa de los primeros brotes, lo que puede reflejar la

mayor capacidad de remielinización y de plasticidad cerebral(34).• Menor frecuencia del curso primario-progresivo(3,35).• Mayor tiempo de evolución de la EM tanto hasta desarrollar una evolución secun-

dariamente progresiva (SP) como una discapacidad moderada-grave; aunque la edad con la que los pacientes infantiles y juveniles llegan a ambas situaciones es más temprana que en los pacientes de inicio en la edad adulta(2,36).

Factores pronósticos

De forma similar a lo que sucede en la EM en adultos, se han descrito como factores de mal pronóstico la aparición de más de un brote en el primer año de la enfermedad, una

31


recuperación incompleta tras el primer brote y el desarrollo de una evolución SP. Un número elevado de brotes durante los primeros 5 años también se ha asociado con un aumento del riesgo de desarrollar EMSP(3,35,37,38). Una vez se ha alcanzado un nivel de-terminado de discapacidad, la velocidad de progresión no parece guardar relación con la edad, el número de brotes u otros factores acontecidos al inicio de la enfermedad(34,37).

Esclerosis múltiple secundariamente progresiva

El riesgo de conversión a EMSP en las formas de comienzo infantil es menor (14% en niños vs. 24% en adultos) que en la de los adultos(35), y el tiempo hasta el cambio de evolución es unos 10 años mayor(2,34,36). No obstante, la edad al alcanzar la fase progresiva de la enfermedad es significativamente menor en la forma de inicio infantil y juvenil (alrededor de 30 años) que en el inicio adulto (alrededor de 40 años)(2,36), lo que enfatiza que la EM infantil y juvenil no es una enfermedad más benigna, puesto que en la misma se alcanza una discapacidad notable a menor edad.

Síntomas cognitivos

Estudios recientes han demostrado que aproximadamente un tercio de los niños y ado-lescentes con EM desarrollan disfunción cognitiva de una manera temprana. Como en los adultos, se afectan la velocidad de procesamiento, la atención, el lenguaje y la me-moria de trabajo(39-41). En un estudio prospectivo italiano con seguimiento de 2 años, se encontró que el 75% de los pacientes empeoraron su función cognitiva en el periodo de seguimiento(42). El efecto devastador de la EM sobre la cognición produce un impacto negativo sobre los resultados académicos, las relaciones sociales y el estatus socioeconó-mico. Se han identificado los déficits cognitivos como la causa más frecuente de desem-pleo en la población con EM(43).

Variantes de esclerosis múltiple

Las variantes de EM como la enfermedad de Marburg, la esclerosis difusa mielinoclástica de Schilder y la esclerosis concéntrica de Baló muestran con frecuencia grandes lesiones tumefactas pseudotumorales similares a las de casos fulminantes de EAD, por lo que es difícil diferenciar entre una EAD grave y una forma de inicio de EM hiperaguda(38).

La variante de Marburg se caracteriza por desmielinización rápidamente progresiva, que lleva a deterioro clínico grave o incluso muerte en días o pocas semanas.

En la esclerosis difusa mielinoclástica de Schilder, con frecuencia aparecen regiones desmielinizadas de sustancia blanca bilateral que pueden simular la apariencia de una adrenoleucodistrofia. También pueden aparecer lesiones típicas de EM, más pequeñas, bien definidas, dispersas por la sustancia blanca.

La esclerosis concéntrica de Baló se caracteriza por la alternancia en forma de “capas de cebolla” concéntricas de tejido desmielinizado y tejido normal. Este patrón laminar es


32

visible a nivel histológico y también se puede apreciar en la RM. Esta variante de EM se puede presentar con un curso progresivo, remitente o remitente-recurrente.

4/Diagnóstico: definiciones y criterios diagnósticos

Recientemente, el grupo internacional de estudio de EM infantil y juvenil ha publicado el consenso alcanzado sobre las definiciones de las enfermedades desmielinizantes-infla-matorias de la infancia. Este consenso incluía unos criterios diagnósticos que han tenido una aceptación casi unánime. La utilización generalizada de estos criterios ha permitido, además de facilitar la atención médica a los niños con este tipo de enfermedades, homo-geneizar el tipo de pacientes incluidos en los estudios(1).

La prioridad a la hora de definir los distintos tipos de enfermedades desmielini-zantes-inflamatorias fue distinguir entre síndromes transitorios (síndrome clínico aislado [CIS], EAD y sus variantes) y enfermedades crónicas (EM, neuromielitis óp-tica [NMO]). Este panel de expertos definió el rango de edades para considerar una EM infantil y juvenil. Según dicho rango, se consideraron niños desde los 0 hasta los 10 años de edad, y adolescentes desde los 11 hasta los 18 años. El rango fue de 0 a 18 años. Los criterios diagnósticos de los distintos síndromes están esquematizados a continuación.

Es importante aclarar que los criterios diagnósticos propuestos utilizan los mismos criterios de RM que en los adultos(29), y éstos han mostrado tener una menor sensibilidad en los niños(6,23). Estos criterios diagnósticos todavía no se han validado en series largas de EM infantil y juvenil.

Consenso sobre las definiciones de esclerosis múltiple infantil y juvenil y otras enfermedades inflamatorias-desmielinizantes del Grupo Internacional de Estudio de la EM Infantil y juvenil(1)

• CIS: primer episodio clínico de inicio agudo/subagudo sugestivo de inflamación/desmielinización en el SNC. Incluye neuritis óptica (uni o bilateral), mielitis transversa (típicamente parcial), disfunción del tronco del encéfalo, cerebelo o hemisferio cerebral. Se describe como monofocal si los síntomas están restringidos a una localización en el SNC, y como multifocal si los síntomas son atribuibles a más de una localización en el SNC.

• Encefalomielitis aguda diseminada: primer episodio clínico de inicio agudo o subagudo sugestivo de inflamación o desmielinización multifocal en el SNC. Es de presentación polisintomática que, por definición, incluye encefalopatía (cambios del comportamiento, confusión, irritabilidad o alteración del nivel de conciencia). Se ob-serva mejoría tras el episodio, con o sin secuelas. Si aparecen nuevos síntomas o fluc-tuación de los ya presentes en los 3 meses siguientes al inicio, se consideran el mismo episodio.

33


La RM muestra lesión o lesiones focales o multifocales, predominantemente en la sustancia blanca, sin evidencia de lesiones previas destructivas. Con frecuencia en la RM cerebral vemos lesiones grandes, de 1-2 cm de diámetro, multifocales, en la sustancia blanca supra e infratentorial, los ganglios de la base y el tálamo. Con menor frecuencia se puede ver una lesión única de 1-2 cm de diámetro en la sustancia blanca. La RM medular puede mostrar lesiones confluentes con captación de contraste variable.

El LCR puede mostrar elevación de proteínas y de células (incluso > 50 células/mm3), y la presencia de BOC es mucho menos frecuente que en la EM.

Respecto a las definiciones previas, ha cambiado lo siguiente: se incluye el requisito de encefalopatía para ayudar a la distinción de EM, pues es muy inhabitual en la EM; para el diagnóstico no se exige la documentación de infección vírica previa.

• EAD recurrente: nuevo episodio de EAD con recurrencia de los signos y síntomas iniciales que aparece al menos pasados 3 meses después del primer episodio, y al menos 1 mes después de haber completado el tratamiento. No aparecen lesiones nuevas en la RM, aunque las iniciales pueden haber crecido en tamaño. No existe una explicación mejor para los síntomas.

• EAD multifásica: nuevo episodio de EAD, polisintomático y con encefalopatía, que afecta a nuevas áreas del SNC por historia y exploración, que aparece al menos pasa-dos 3 meses después del primer episodio, y al menos 1 mes después de haber completado el tratamiento. La RM debe mostrar nuevas lesiones y también resolución completa o parcial de las lesiones del primer episodio.

• NMO: para el diagnóstico de NMO en la infancia se requiere la presencia de neuri-tis óptica y mielitis transversa. Además, debe existir 1 de estos 2 criterios: lesión medular extensa (3 o más segmentos) o presencia de anticuerpos NMO. Se admite la presencia de lesiones cerebrales en RM, principalmente en el hipotálamo y el tronco o difusas de sustancia blanca cerebral.

• EM infantil y juvenil: para el diagnóstico de la EM infantil y juvenil se han pro-puesto los siguientes criterios diagnósticos:

– Inicio < 18 años – Al menos 2 episodios de desmielinización/inflamación del SNC separados en tiem-

po (separados por un mínimo de 30 días) y espacio. – La RM se puede utilizar para demostrar diseminación espacial de acuerdo con los

criterios iniciales de McDonald (2001), requiriendo la presencia de 3 de las siguientes características: 9 o más lesiones de sustancia blanca supratentorial o 1 lesión captante de gadolinio; 3 o más lesiones periventriculares; al menos 1 lesión yuxtacortical; al menos 1 lesión infratentorial.

– La combinación de alteración en el LCR (presencia de BOC de IgG o aumento del índice de IgG) y 2 lesiones desmielinizantes también puede considerarse diseminación espacial.

– Para la diseminación temporal, en ausencia de un segundo episodio clínico, se pue-de utilizar la RM cerebral si aparece 1 lesión en T2 o 1 lesión captante de gadolinio 3 meses después del episodio inicial.

– Un episodio característico de EAD no se considerará primer episodio de EM, a no ser que aparezcan 2 brotes típicos de EM posteriormente separados al menos 3 meses, o 1 brote y diseminación temporal por RM.


34

5/Tratamiento

El tratamiento de la EM infantil y juvenil debe basarse en unos objetivos claros: limitar o prevenir la discapacidad física y cognitiva, reducir los brotes y aumentar la calidad de vida del paciente(8).

Consideraciones especiales sobre el tratamiento de la esclerosis múltiple infantil y juvenil

Durante los últimos años se han desarrollado múltiples líneas de tratamiento para la EM de adulto que aumentan el arsenal terapéutico, con fármacos de mayor eficacia que los actuales pero también con mayor riesgo de efectos secundarios indeseables. Se ha de ser muy cauto con el uso de estos fármacos en niños, por las peculiaridades inherentes a este grupo de edad: menor madurez del sistema inmunitario, sistema nervioso en desarrollo, y las potenciales toxicidades medicamentosas a corto y largo plazo.

La maduración del sistema inmunitario se produce a lo largo de la infancia, creán-dose los repertorios de células B y T de memoria. El timo, órgano fundamental en la maduración del sistema inmunitario, es necesario para crear y mantener un repertorio de células T normal y para desarrollar la autotolerancia, al eliminar las células T autorreacti-vas. Se debe tener mucho cuidado en el uso y la vigilancia de fármacos inmunosupresores como el alemtuzumab, la cladribina y la ciclofosfamida, pues pueden interferir en estos mecanismos de maduración, creando una inmunosenescencia (cambios ocurridos en el sistema inmunitario asociados a la edad avanzada) precoz, y producir una mayor inciden-cia de neoplasias o complicaciones inmunológicas, como ocurre en el anciano(44).

Existen dos estrategias en el abordaje terapéutico de la EM infantil y juvenil. El estándar actual en la mayoría de las recomendaciones es el inicio conservador con inmunomodulador, y el posterior escalado a tratamientos más agresivos si fuese necesario (Figura 1)(7). Otros autores proponen iniciar el tratamiento con fármacos más agresivos y continuar con medica-ciones menos potentes, como en el manejo de enfermedades reumatológicas agresivas, en el que a una fase de “inducción” le sigue la de “mantenimiento” (Figura 2)(8). El primer modelo prioriza la seguridad sobre la potencia, lo que en una enfermedad crónica como la EM puede ser muy valioso, mientras que el segundo modelo produce una mayor supresión precoz de la enfermedad, posiblemente limitando el daño en estadios claves de la maduración cerebral, pero con un mayor riesgo de toxicidad a corto y largo plazo. Este segundo modelo se propo-ne para algunas de las terapias nuevas que están en fase de ensayo clínico.

Recientemente Yeh et al. han publicado un análisis retrospectivo multicéntrico que incluye 258 niños sobre el manejo de la EM infantil y juvenil en Estados Unidos(45). Los tratamientos iniciales más frecuentes fueron interferón (IFN)-β (77,5%) y aceta-to de glatirámero (20,5%). El 55,8% de los niños continuaron el mismo tratamiento durante un seguimiento medio de 3,9 años, pero el resto recibió al menos dos terapias secuenciales. Como segunda línea se utilizaron de nuevo los inmunomoduladores en el

35


• Evaluación clínica cada 3-6 meses y en caso de brote • Asegurar cumplimentación • RM cada 6-12 meses

• Diagnóstico de EM • RM basal

Iniciar tratamiento con AG o IFN-β

Evaluar la tolerancia al tratamiento

• AG: reacción de hipersensibilidad frecuente, intolerancia a las inyecciones

• IFN-β: ↑ persistente de transaminasas, ↓ persistente de leucocitos, reacción pseudogripal grave persistente, intolerancia a las inyecciones

Evaluar la eficacia del tratamiento

Clínica:• Tasa de brotes > 0,6 los 2 primeros

años o > 0,35 los años 3-5• Aumento sostenido de EDSS > 2 puntosRM:

• > 3 lesiones nuevas en el 1.er año, • > 2 lesiones nuevas en T2 los años 2-3

Laboratorio: presencia de NAb

Interrupción del tratamiento por efectos secundarios

Interrupción del tratamiento

por pérdida de eficacia

Interrupción del tratamiento

por falta de respuesta

Escalada

Figura 1. Modelos de tratamiento para la EM infantil y juvenil. Inicio inmunomodulador y escalado a tratamiento más agresivo. AG: acetato de glatirámero; EDSS: expanded disability status scale; EM: esclerosis múltiple; IFN: interferón; NAb: anticuerpos neutralizantes; RM: resonancia magnética. Fuente: adaptado de B. Banwell et al.(8).


36

78,7% de los casos, mientras que el 21,3% de los niños precisaron otros tratamientos más agresivos como ciclofosfamida, mitoxantrona, natalizumab, corticoides mensuales o daclizumab(45).

Consenso del panel de expertos europeo: recomendaciones actuales de tratamiento de la esclerosis múltiple infantil y juvenil

BUENA RESPUESTA:

• Sin brotes de 6 a 24 meses• Sin progresión de discapacidad• RM estabilizada• Tolerancia aceptable

Continuar tratamiento 24 meses

Nuevo tratamiento

• Evaluación clínica cada 3 meses y en los brotes • RM cada 3 meses y en los brotes• Monitorización de laboratorio

Cambiar a tratamiento menos potente

Brotes recurrentes

Figura 2. Modelos de tratamiento para la EM infantil y juvenil. Inicio agresivo y mantenimiento posterior con inmunomodulador. EDSS: expanded disability status scale; EM: esclerosis múltiple; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; RM: resonancia magnética; VJC: virus JC; VVZ: virus varicela-zóster. Fuente: adaptado de B. Banwell et al.(8).

MALA RESPUESTA

Clínica:• > 1 brote en los 6 primeros meses• Cualquier brote tras 6 meses• Aumento sostenido de EDSS > 2

RM:• ≥ 2 lesiones nuevas en T2

los 6 primeros meses • ≥ 1 lesiones nuevas tras 6 meses

• Infección grave recurrente

• Enfermedad tiroidea• Infección aguda

por VJC• RM sugestiva de LMP

Interrupción del tratamiento por efectos

secundarios graves

Iniciar tratamiento (natalizumab, alemtuzumab, cladribina...)

• Diagnóstico de EM • RM basal• Asegurar inmunización a VVZ/Documentar VJC

Interrupción del tratamiento por respuesta inadecuada

37


En 2009 se reunieron expertos de 11 países europeos y Canadá para crear unas re-comendaciones comunes sobre el manejo de la EM infantil y juvenil(7). El artículo citado, publicado en 2010, es una guía clínica basada en evidencias del tratamiento en adultos y opiniones de expertos, con un planteamiento conservador con inicio inmunomodulador y escalada si se evidencia fracaso terapéutico. Este mismo plantea-miento se propone en el consenso sobre el manejo de EM infantil y juvenil en Estados Unidos(46).

Manejo de los brotes

• Megadosis de corticoides: los corticoides han demostrado una evidencia de clase I sobre la velocidad de recuperación de los brotes en adultos. A partir de estos datos, el consenso general, en opinión de los expertos, es que los niños con un brote con suficiente gravedad como para limitar la función deben ser tratados con 10-30 mg/kg de metil-prednisolona durante 3-5 días. Se puede repetir el tratamiento si no se produce respuesta suficiente. El tratamiento de los brotes leves con corticosteroides podría ser innecesario, por lo que se debe valorar individualmente.

• Ig intravenosas: no tienen una eficacia probada en el tratamiento de los brotes, por lo que deben utilizarse como primera opción. Se reservan para niños que no toleran los corticoides o cuando éstos no son efectivos. Se recomienda una dosis total de 2 g/kg repartida en 3 o 5 días.

• Plasmaféresis: se recomienda para brotes graves, que pueden llegar a comprometer la vida del niño o producir una discapacidad grave. Su uso se basa en evidencia de clase I en adultos.

Tratamientos inmunomoduladores

No existen ensayos clínicos aleatorizados en la edad infantil y juvenil sobre estos trata-mientos, por lo que su eficacia real en esta edad es desconocida. Las series infantiles y juveniles publicadas sobre el tratamiento con inmunomoduladores describen una re-ducción en la tasa de brotes y una estabilidad de la discapacidad durante el periodo de observación(47). Sin un grupo control aleatorizado es imposible saber qué parte se debe a los tratamientos, y qué parte a la propia historia natural de la enfermedad, ya que se produce una reducción espontánea de los brotes a lo largo de la enfermedad, y los niños tardan más en alcanzar una discapacidad significativa tras el primer brote. La tolerabili-dad y seguridad de los tratamientos se ha estudiado en diversas series, y ha mostrado un perfil similar al de los adultos.

• IFN-β: se recomienda iniciarlo al 25% de la dosis recomendada, para aumentar hasta la dosis completa a lo largo de 1-3 meses, con monitorización estrecha de tran-saminasas y leucocitos. Los niños con un peso inferior a 30 kg pueden estar limitados al 50% de la dosis total, basándonos en los parámetros analíticos. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha publicado el siguiente texto: “los datos limitados publi-cados sugieren que el perfil de seguridad de IFN-β en adolescentes de 12 a 16 años es similar al de los adultos. No hay información sobre el uso de IFN-β en menores de 12 años”.


38

• Acetato de glatirámero: administración a dosis completa en niños. Los efectos se-cundarios son similares a los del adulto, y no se han descrito alteraciones analíticas aso-ciadas a este tratamiento.

• Inicio del tratamiento: se recomienda iniciar el tratamiento inmunomodulador pre-cozmente para evitar la aparición de brotes y discapacidad, y reducir el acúmulo de daño en el SNC. A los niños con un primer brote de enfermedad desmielinizante se les debe monitorizar clínicamente y con RM cerebral a los 3-6 meses, y se debe ofrecer tratamien-to inmunomodulador en caso de nuevo brote, nuevas lesiones o lesiones activas en la RM cerebral.

Definición de fracaso terapéutico a fármacos de primera línea

Se ha propuesto la siguiente definición de fracaso terapéutico, que es más conservadora que las definiciones propuestas de fracaso terapéutico en adultos:

• Tasa de brotes igual o superior a la del año previo al inicio del tratamiento• Brotes graves que no respondan a corticoides• Aumento de la discapacidad en al menos 2 puntos de la EDSS (expanded disability

status scale)

Intercambio de tratamiento inmunomodulador de primera línea

Se recomienda cambiar de acetato de glatirámero a IFN-β en caso de fracaso terapéutico, y de IFN-β a acetato de glatirámero en caso de fracaso terapéutico y presencia de anti-cuerpos neutralizantes.

Tratamientos de segunda línea

El consenso europeo describe tres posibles tratamientos de segunda línea, pero reconoce poca experiencia en su uso, y recomienda gran precaución y monitorización estrecha de los posibles efectos secundarios.

• Natalizumab parece ser bien tolerado a corto plazo, y las escasas series publi-cadas muestran una eficacia bastante buena en la EM infantil y juvenil(48). Se debe monitorizar la aparición de infecciones oportunistas o malignidad. Posteriormente a la publicación de estas recomendaciones, se ha conocido el valor predictivo de desarro-llar una leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) de la serología frente al virus JC. Es importante determinar el estado serológico del paciente y monitorizarlo si es negativo(8).

• Mitoxantrona: los potenciales efectos secundarios graves, como cardiotoxicidad, leucemia o infertilidad, han limitado en gran medida el uso de mitoxantrona en la EM infantil y juvenil. Sólo se ha publicado una serie de 4 pacientes con EM infantil y juvenil tratados con mitoxantrona, serie en la que se redujo la actividad de la enfermedad y no aparecieron efectos secundarios graves(49).

• Ciclofosfamida: puede ser útil para el tratamiento de la EM infantil y juvenil agre-siva, como tratamiento de inducción seguido de inmunomodulador o como tratamiento pulsado mantenido(50).

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Tratamientos emergentes

Existen multitud de tratamientos en fase de ensayo clínico, algunos de los cuales ya han mostrado beneficio en la EM en adultos y también podrían resultar beneficiosos en la EM infantil y juvenil.

El fingolimod ha sido aprobado recientemente para el tratamiento de la EM en adul-tos. Actúa como un agonista parcial en el receptor de la esfingosina-1-fosfato en las células inmunitarias, bloqueando el mecanismo necesario para que puedan salir de los órganos linfoides secundarios, como los ganglios linfáticos o el timo. Se debe tener mu-cha precaución con el uso del figolimod en la EM infantil y juvenil, pues el timo en la infancia es responsable de la generación del repertorio de linfocitos T de memoria y de la selección de los linfocitos T autorreactivos, por lo que se podría producir una alteración en la maduración inmunitaria o una inmunosenescencia precoz secundaria al tratamien-to con fingolimod.

La inmunosupresión intensa con cladribina (análogo de las purinas que produce linfopenia mantenida > 1 año tras un curso de 5 días de tratamiento) o alemtuzumab (anticuerpo monoclonal que se une al CD52 y produce una inmunosupresión pro-funda y mantenida a expensas de los linfocitos) o el trasplante autólogo de médula ósea producen una supresión drástica de la actividad inflamatoria, pero todavía no se ha demostrado la eficacia a largo plazo de estos tratamientos. Su uso en la infancia podría conllevar un aumento de las infecciones, o alterar la maduración del sistema inmunitario.

Existen otros fármacos que producen una supresión inmunológica más selectiva, como los anticuerpos monoclonales anti-CD20 de los linfocitos B (rituximab, ocrelizu-mab, ofatumumab). El rituximab es eficaz en niños y adolescentes con lupus eritematoso sistémico. Los linfocitos B de memoria se mantienen, por lo que las respuestas memoria a antígenos conocidos están conservadas, pero se produce una alteración en la respuesta a nuevos inmunógenos. Por eso es conveniente completar las vacunaciones contra el virus varicela-zóster, el virus de la hepatitis B, el virus del papiloma humano o la gripe antes de iniciar el tratamiento.

El fumarato es un tratamiento oral con efecto inmunomodulador en la periferia y con un potencial efecto neuroprotector. Su perfil de seguridad en los adultos es muy favorable, por lo que podría ser un buen candidato para el tratamiento de la EM en la edad infantil y juvenil.

Desde el grupo de estudio internacional de EM infantil y juvenil se están inten-tando crear estándares de valoración de discapacidad física y cognitiva, y diseñar las medidas de resultado más óptimas para los ensayos clínicos en la edad infantil y juvenil. Dado el reducido número de estos pacientes, los ensayos deberán ser mul-ticéntricos y cuidadosamente diseñados para sacar el máximo provecho y minimizar los riesgos.


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42

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43

[ Índice ]{ Estudios a largo plazo

con inmunomoduladores en esclerosis múltiple }

Estudios de seguimiento a largo plazo: datos relativos a la acumulación de discapacidad, la disfunción cognitiva y la calidad de vidaVirginia de las Heras Revilla

1/ Introducción2/ Interferón β-1a intramuscular: estudio de extensión a 15 años3/ CHAMPIONS: estudio de extensión a 5 años del tratamiento del síndrome

clínico asilado con interferón β-1a intramuscular4/ Interferón β-1b en el tratamiento de la esclerosis múltiple

recurrente-remitente: extensión a 16 años5/ Efecto a largo plazo del tratamiento precoz con interferón β-1b después

de síndrome clínico aislado: BENEFIT a 5 y 8 años6/ Acetato de glatirámero: estudio prospectivo de extensión “en abierto” a lo largo

de 15 años del tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente7/ Interferón β-1a subcutáneo: estudio de extensión a largo plazo del PRISMS8/ Limitaciones metodológicas de los estudios de extensión a largo plazo

Bibliografía

Seguridad y adherencia a largo plazo: supervivenciaSergio Martínez Yélamos

1/ Seguridad a largo plazo2/ Adherencia al tratamiento a largo plazo3/ Supervivencia

Bibliografía

Autores: Virginia de las Heras Revilla1, Sergio Martínez Yélamos2

Editores: Óscar Fernández y Fernández3, Txomin Arbizu Urdiain2

1 Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid2 Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitari de Bellvitge.

L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)3 Servicio de Neurología. Instituto de Neurociencias Clínicas.

Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga


44

Resumen

Después de la irrupción de los inmunomoduladores en la escena terapéutica de la esclerosis

múltiple (EM) en su forma recurrente-remitente (RR), allá por el año 1993, nos preguntamos

si ello ha podido modificar el curso natural de la enfermedad, es decir, si su empleo supone

para nuestros pacientes una menor acumulación de discapacidad y/o un retardo en la misma,

un menor desarrollo de disfunción cognitiva, y una mejora de su calidad de vida. Con el

objetivo de responder a estas cuestiones llevamos a cabo una revisión de los estudios de segui-

miento a largo plazo de los diferentes inmunomoduladores. Con las precauciones propias de la

metodología empleada en los mismos (son en general estudios sin grupo de control, abiertos y

retrospectivos), que nos obliga a darles la consideración de estudios meramente exploratorios,

podemos concluir que el empleo durante periodos prolongados de inmunomoduladores para el

tratamiento de la EM-RR parece acompañarse de un mejor pronóstico a largo plazo.

45

[ Estudios a largo plazo con inmunomoduladores en EM ]

Estudios de seguimiento a largo plazo: datos relativos a la acumulación de discapacidad,

la disfunción cognitiva y la calidad de vidaVirginia de las Heras Revilla

1/Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica progresiva, de perfil mixto, infla-matorio-desmielinizante, pero también neurodegenerativo. En la actualidad constituye la segunda causa de discapacidad permanente entre la población adulta joven después de los accidentes de tráfico. Es por ello por lo que, tras disponerse de los resultados de los diferentes ensayos clínicos pivotales, desde el más antiguo (1993[1]) hasta el más reciente (2010[2]), realizados a lo sumo durante 4 años de seguimiento, nos preguntamos si la efi-cacia demostrada en los mismos por los diferentes tratamientos supone a largo plazo un mejor pronóstico para los pacientes de EM recurrente-remitente (EMRR). Dicho de otro modo, ¿pueden dichos tratamientos reducir o retrasar la acumulación de discapacidad, reducir o retrasar la conversión a la forma secundariamente progresiva (SP), reducir el riesgo y/o la intensidad del declinar cognitivo, y mejorar la calidad de vida en la pobla-ción de pacientes que hacen uso de ellos desde casi su diagnóstico?

Para responder a estas cuestiones, todas ellas esenciales, sería preciso disponer de ensa-yos clínicos de clase I a desarrollar a lo largo de más 20 años, lo cual no sólo no es posible desde un punto de vista estrictamente económico, sino que plantea problemas éticos sin respuesta. ¿Acaso podría mantenerse el placebo durante años? Ello sin entrar a abordar la dificulta que supone mantener en un mismo tratamiento –en un mismo protocolo, si se quiere– a una persona concreta.

En un intento de aproximarnos a las cuestiones arriba planteadas, llevaremos a cabo una revisión de los estudios de extensión a largo plazo (en inglés, long-term follow-up, cuyo acrónimo LTFU será el que empleemos de aquí en adelante para facilitar la lectura) de los ensayos clínicos pivotales desarrollados en EM. En la Tabla 1 se recogen las carac-terísticas generales de estos LTFU objeto de revisión.

2/Interferón β-1a intramuscular: estudio de extensión a 15 años(3)

Los beneficios a corto plazo del interferón (IFN)-β-1a sobre la reducción de la tasa de brotes y de la discapacidad y sobre la actividad de la enfermedad en la resonancia mag-nética (RM) ya se establecieron en el pivotal, cuyos resultados se publicaron en el año


46

1996(4). El objetivo de este estudio LTFU fue evaluar algunos efectos a largo plazo del tratamiento con dicho IFN-β –concretamente, la tolerancia al mismo– y efectos sobre la discapacidad y la calidad de vida. Para ello se llevó a cabo una evaluación única sobre la población inicialmente incluida en el estudio original (n = 301, de los que sólo 172 habían completado los 2 años de la fase de extensión) a los 15 años de su aleatorización, lo que se logró sobre un total de 122 pacientes (Figura 1). Dicha evaluación incluyó la puntuación de la EDSS (expanded disability status scale), que fue comunicada por el pa-ciente o su cuidador), el cuestionario SF-36 como herramienta de medición de la calidad

Tabla 1. Estudios de seguimiento a largo plazo de los pivotales: características generales

Producto Tiempo de seguimiento Objetivos Población incluida Éxito de

reclutamiento (%)

IFN-β-1b 8 MUI días alternos s.c. (BENEFIT) 8 años Conversión a EMCD

y EDSS

Pacientes que finalizan los 2 años

del BENEFIT60,7%

IFN-β-1a 30 µg 1 vez/semana i.m. 8 años Seguridad,

EDSS, RM

Pacientes que finalizan los 2 años de extensión del pivotal

(172/301)a

70,9%

IFN-β-1a 22 o 44 µg 3 veces/semana s.c. 8 años Tasa de brotes,

EDSS, seguridad

Pacientes que finalizan el PRISMS

4 años68,2%

IFN-β-1a 30 µg 1 vez/semana i.m. (CHAMPIONS) 5 años Conversión a EMCD Pacientes que

finalizan el CHAMPS 53%

AG 15 años EDSS, exposición a AG, seguridad

Pacientes de la cohorte original

seguidos en abierto43,1%

IFN-β-1b 8 MUI días alternos s.c. 16 añosb

Supervivencia, EDSS, exposición

a IFN-β-1b, tasa de brotes, RM y seguridad

Cohorte original del pivotal 69,9%

AG: acetato de glatirámero; ARR: tasa anual de brotes; EDSS: expanded disability status scale; EMCD: esclerosis múltiple clínicamente definida; IFN: interferón; LTFU: estudio de extensión a largo plazo; MUI: miliunidades internacionales; RM: re-sonancia magnéticaa Sólo 172 de los 301 pacientes inicialmente incluidos en el estudio original completaron 2 años de seguimiento. Sobre estos

172 se llevó a cabo el reclutamiento para el LTFUb El estudio de extensión a 21 años con INF-β-1b 8 MUI tuvo como objetivo evaluar la tasa de mortalidad y los factores y/o

causas ligadas a la misma en la población de pacientes que inicialmente participaron en el estudio pivotal, por lo que nos hemos ocupado de él en el segundo capítulo de la monografía

47


de vida, la escala analógica visual (VAS) para la autonomía en el autocuidado, informa-ción sobre la medicación recibida a lo largo de esos años, y un formulario sobre el estado de vida y empleo. El 96% cumplimentó los cuestionarios sin precisar asistencia. De los 122 sujetos, 63 (52%) habían sido originalmente asignados a tratamiento con IFN-β-1a. Durante los 15 años de seguimiento, 56 de esos 122 pacientes (46%) recibieron IFN-β-1a, mientras que 66 no lo recibieron (22 [18%] no estaban recibiendo ningún inmuno-modulador (INMD) en el momento de llevar a cabo la evaluación del LTFU). Treinta y ocho de esos 56 pacientes en tratamiento con IFN-β-1a habían sido ya asignados a dicho tratamiento en el pivotal y lo continuaron desde entonces. El tiempo mediano de trata-miento con IFN-β-1a entre aquellos sujetos que lo mantenían en el momento del LTFU fue de 13,3 años (rango: 3-15 años), siendo de al menos 10 años en el 80%.

Indicadores de actividad clínica

Discapacidad

La EDSS mediana de los 122 sujetos era de 2,0 (rango: 1,0-3,5) en el momento de entrar en el estudio pivotal (Tabla 2). A los 8 años había aumentado hasta 3,5 (rango:

No disponibles (n = 36) Disponibles para el estudio de LTFU a 15 años (n = 136)

Pacientes que completan 2 años de seguimiento tras el pivotal (n = 172)

Localizados, sin poder contactar (n = 13)

No localizados (n = 23) Vivos (n = 122) Fallecidos (n = 14)

CI y CRF del LTFU completado Datos obtenidos a partir de la última observación

Figura 1. Estudio de extensión a 15 años con IFN-β-1a i.m.: flujograma. CI: consentimiento informado; CRF: cuaderno de recogida de datos; IFN: interferón; LTFU: estudio de extensión a largo plazo. Fuente: modificado de la Figura 1 de R.A. Bermel et al.(3).


48

Figura 2. LTFU a 15 años del IFN-β-1a i.m.: evolución de la EDSS en el tiempo según los sujetos estén o no en tratamiento activo con IFN-β-1a en el momento de llevar a cabo la evaluación del LTFU. EDSS: expanded disa-bility status scale; IFN: interferón; LTFU: estudio de extensión a largo plazo. Fuente: modificado de la Figura 3 de R.A. Bermel et al.(3).

0 2 8 150

2

4

6

2,12,4 2,2

2,9 3,1

4,5 4,4

5,7

EDSS

med

ia

Años desde la aleatorización

p = 0,03p = 0,03

p = 0,001

p = 0,011 Tratamiento activo con IFN-β-1a (n = 56) No tratamiento actual con IFN-β-1a (n = 66)

Tabla 2. LTFU con IFN-β-1a i.m.: características basales de los pacientes según estén o no en tratamiento con dicho IFN-β en el momento

de llevarse a cabo el LTFU

Tratamiento activo con IFN-β-1a i.m. (n = 56)

Sin tratamiento actual con IFN-β-1a i.m. (n = 66) Global (n = 122)

Edad (media y DE) 36,4 (6,8) 35,3 (7,1) 35,8 (6,95)

Brazo de tratamiento original en el pivotal (% de IFN-β-1a i.m.)a 67,9 37,9 51,6

Sexo (% de mujeres) 80,4 75,8 77,9

Duración de la EM (media y DE) 6,6 (5,9) 5,7 (4,6) 6,1 (5,2)

EDSS (media y DE)b 2,1 (0,77) 2,4 (0,85) 2,2 (0,83)

Tasa anual de brotes (media y DE) 1,1 (0,44) 1,2 (0,58) 1,1 (0,52)

Volumen lesional en T2 (mediana y rango) 12.915 (110-103.655) 11.195 (175-66.900) 12.147

(110-103.655)

N.º lesiones Gd+ (media y DE) 1,9 (5,3) 2,8 (7,4) 2,4 (6,5)

BPF (media y rango) 0,829 (0,016) 0,832 (0,016) 0,831 (0,016)BPF (brain parenchymal fraction): fracción de parénquima cerebral; DE: desviación estándar; EDSS: expanded disability status scale; EM: esclerosis múltiple; Gd+: lesiones captantes de gadolinio; IFN: interferón; LTFU: estudio de extensión a largo plazoa p = 0,001; b p = 0,034

49


0-8; n = 121), y a los 15 años, hasta 5,5 (rango: 0-9,0). El comportamiento de la EDSS a lo largo del tiempo fue significativamente diferente según los pacientes siguieran o no tratamiento con IFN-β-1a en el momento del LTFU (Figura 2). Así, al cabo de 15 años los pacientes tratados con IFN-β-1a tenían una menor discapacidad medida mediante la EDSS (media: 4,4 vs. 5,7). También la proporción de pacientes que alcanzaban una EDSS de 6 o 7 era significativamente menor (Figura 3).

Calidad de vida

Al cabo de 15 años, los pacientes en tratamiento activo con IFN-β-1a mostraron mejo-res puntuaciones en las subescalas físicas del SF-36 (physical compound summary, PCS) después de ajustar por la EDSS con p < 0,05. No se observaron, en cambio, diferencias significativas para las subescalas mentales del SF-36 (mental compound summary, MCS), con la excepción de la subescala de funcionamiento social (83,9 vs. 68,0; p < 0,05). El 89% de los sujetos en tratamiento activo con IFN-β-1a consideraron que su estado de salud era excelente, muy bueno o bueno, frente al 70% de los sujetos sin ese tratamiento (Figura 4).

VAS de autocuidado

Los pacientes en tratamiento activo con IFN-β-1a tuvieron puntuaciones medianas sig-nificativamente menores (3,0 vs. 9,0; p = 0,002), lo que sugiere una mayor independen-cia en el autocuidado.

Figura 3. LTFU a 15 años del IFN-β-1a i.m.: proporción de pacientes que alcanzan una EDSS de 4, 6 y 7 según los sujetos estén o no en tratamiento activo con IFN-β-1a en el momento de llevar a cabo la evaluación del LTFU. EDSS: expanded disability status scale; IFN: interferón; LTFU: estudio de extensión a largo plazo. Fuente: modificado de la Figura 4 de R.A. Bermel et al.(3).

Tratamiento activo con IFN-β-1a (n = 56) No tratamiento actual con IFN-β-1a (n = 66)

EDSS 4 EDSS 6 EDSS 7

64

83

32

62

9

33

p = 0,007

p = 0,008

p = 0,06

%

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0


50

Conclusiones

Al cabo de 15 años, los sujetos que siguen tratamiento con IFN-β-1a i.m. parecen mos-trar una menor acumulación de discapacidad, mejores puntuaciones en la subescala física del cuestionario de calidad de vida SF-36 y una mayor independencia en el autocuidado. El hecho de que la población de pacientes incluida en este estudio LTFU (122) repre-sente un 40,5% de la población originalmente incluida en el pivotal (301), junto al resto de limitaciones propias de este tipo de estudios, hace que sólo se pueda otorgar un valor exploratorio, de aproximación, a estos resultados.

3/ CHAMPIONS: estudio de extensión a 5 años del tratamiento del síndrome clínico asilado con interferón β-1a intramuscular(5)

En el estudio conocido como CHAMPS (Controlled High risk subjects Avonex Multiple sclerosis Prevention Study) el tratamiento con IFN-β-1a i.m. demostró reducir signifi-cativamente la tasa de conversión a EM clínicamente definida (EMCD) y la acumula-ción de nuevas lesiones en T2 en la RM respecto al placebo. Con objeto de evaluar si el inicio temprano del tratamiento con IFN-β-1a i.m. era más efectivo que su inicio tardío tanto para la actividad de la enfermedad como para la discapacidad a largo pla-zo, se llevó a cabo un estudio de extensión en abierto, el CHAMPIONS. No obstante, el objetivo principal de este estudio fue la tasa de conversión a EMCD, como en el CHAMPS, siendo la EDSS y los parámetros de RM objetivos secundarios.

Del total de 383 pacientes incluidos en el CHAMPS, continuó en la fase de exten-sión el 53% (203/383), perteneciendo 100 al grupo de tratamiento precoz (TP) (suje-tos que iniciaron el tratamiento inmediatamente después de su primer evento clínico)

Figura 4. LTFU a 15 años con IFN-β-1a i.m.: ¿cómo diría que es su salud hoy, en términos generales? IFN: inter-ferón; LTFU: estudio de extensión a largo plazo. Fuente: modificado de la Figura 5 de R.A. Bermel et al.(3).

Tratamiento activo con IFN-β-1a (n = 56)

No tratamiento actual con IFN-β-1a (n = 66)

5

60

50

40

30

20

10

0Excelente Muy

buenaBuena Regular

28

55

29

38

11

27

p = 0,01

Mala

035

Pacie

ntes (

%)

51


y 103 al grupo de tratamiento tardío (TT) (inicio del IFN-β-1a i.m. tras conversión a EMCD o tras finalización del CHAMPS) (Figura 5). En el momento de iniciarse el estudio, el 75,8% de los pacientes estaban recibiendo IFN-β-1a i.m. (78 del grupo de TP y 76 del grupo de TT).


Al cabo de 5 años, el riesgo de conversión a EMCD era significativamente menor en el grupo de TP que en el grupo de TT (Figura 6). También la tasa anual de brotes fue significativamente menor en el grupo de TP, siendo más notable esta reducción para los 2 primeros años de seguimiento (0,15 ± 0,31 vs. 0,31 ± 0,45; p = 0,004). En relación con la discapacidad, muy pocos sujetos desarrollaron un grado relevante a lo largo de esos 5 años, no existiendo diferencias significativas entre uno y otro grupo de tratamiento. Así, la mayoría (71%) tenía una EDSS ≤ 1,5; un 13% alcanzó una EDSS de 3.

Indicadores de actividad radiológica

El número mediano de nuevas lesiones o de lesiones que aumentan de tamaño en T2 fue significativamente menor en el grupo de TP [3,5 (RIQ [rango intercuartílico]: 0,5-8,5)

Figura 5. Extensión a 5 años del estudio CHAMPS: CHAMPIONS. Flujograma. IFN: interferón.

Asignados a IFN-β-1a i.m. (n = 193)

Asignados a placebo (n = 190)

Incluidos en el CHAMPIONS (n = 100)

Grupo de tratamiento precoz

Incluidos en el CHAMPIONS (n = 103)

Grupo de tratamiento tardío

Examen completo a los 5 años (n = 97)

Examen completo a los 5 años (n = 98)

Incluidos en el CHAMPS(n = 383)


52

vs. 6,0 (RIQ: 2,0-13,0)], con p = 0,05. No se observaron cambios significativos para el volumen lesional en T2, ni tampoco para la proporción de sujetos con al menos una lesión gadolinio (Gd) +.

Conclusiones

Al cabo de 5 años de seguimiento, el inicio de tratamiento con IFN-β-1a i.m., inmedia-tamente después de un primer evento de desmielinización del sistema nervioso central, continúa reduciendo significativamente el riesgo de conversión a EMCD. No obstante, esta información se ha obtenido a partir de sólo el 53% de la población inicialmente alea-torizada en el estudio CHAMPS. La ausencia de seguimiento a más largo plazo impide determinar si ello se acompañará de una menor acumulación de discapacidad.

4/Interferón β-1b en el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente: extensión a 16 años

El IFN-β-1b fue aprobado para el tratamiento de la EM en brotes después de demostrar su eficacia clínica (reducción de la tasa de brotes) y radiológica (acumulación de nuevas lesiones en T2), así como su seguridad en un ensayo clínico contra placebo llevado a cabo a lo largo de 5 años(1).

Con objeto de evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento con IFN-β-1b en dosis de 250 µg administrada por vía subcutánea en días alternos, se llevó a cabo sobre la población originalmente seleccionada en el pivotal (n = 372) un estudio observacional, en abierto (sin brazo de comparación, por tanto), a 16 años de tratamiento(6). Se identifi-caron un total de 328 sujetos (88,2%), de los que finalmente participaron en este estudio LTFU un total de 260 (69,9% de la población original: en el momento de llevar a cabo

36%

Tratamiento precoz

p = 0,03

Tratamiento tardío

49%60

50

40

30

20

10

0

Figura 6. Tratamiento con IFN-β-1a i.m. después de CIS: proporción de pacientes que convierten a EMCD. CIS: síndrome clínico aislado; EMCD: esclerosis múltiple clínicamente definida; IFN: interferón.

53


el estudio, 35 pacientes habían fallecido, disponiéndose de información suficiente de 7 de ellos, y 40 declinaron participar). Todos ellos contaron con EDSS, 192 con estudio de RM y 179 con evaluación cognitiva (Minimal Assessment of Cognitive Function in MS: PASAT, Symbol Digit Modality Test, Controlled Oral World Association Test, Delis Kaplan Executive Function Tests y California Verbal Learning Test-II) (Figuras 7 y 8).

Puesto que en el pivotal los pacientes fueron aleatorizados a tres brazos de tratamiento –placebo (n = 123), IFN-β-1b 50 µg (n = 125) o IFN-β-1b 250 µg (n = 124) administra-do por vía subcutánea en días alternos durante 104 semanas– y puesto que tras completar los 5 años de seguimiento la población de pacientes fue seguida según la práctica clínica habitual, pudiendo recibir IFN-β-1b 250 µg u otro de los tratamientos disponibles, para este estudio de extensión a 16 años la población fue dividida en tres subgrupos en fun-ción del tiempo total de exposición a IFN-β-1b 250 µg a lo largo de ese periodo(7):

1. IFN-β-1b 250 µg < 10% del tiempo (n = 70) 2. IFN-β-1b = 10-79% del tiempo (n = 162) 3. IFN-β-1b ≥ 80% del tiempo (n = 28) En la Tabla 3 se recogen las características basales de los tres subgrupos de

pacientes.


Los pacientes que siguieron tratamiento con IFN-β-1b casi de forma continuada desde el inicio del pivotal (IFN-β-1b ≥ 80%) mostraron una reducción sostenida de la tasa anual de brotes de hasta un 40% en comparación con los otros dos grupos de pacientes(8). Ese primer grupo de pacientes también mostró tardar más tiempo en alcanzar una EDSS de 6 (13,6 años), frente a los 10,5 años en el grupo de IFN-β-1b = 10-79% y 8,3 años en el grupo de IFN-β-1b < 10%, aunque sin alcanzar significación estadística. De media, tardó algo más de 6 años con respecto al grupo de menor exposición al IFN-β-1b. Esta falta de significación también se observa para la proporción de pacientes que convierten a una EMSP (34,3% para IFN-β-1b < 10%; 44,4% para IFN-β-1b = 10-80%; y 28,6% para IFN-β-1b ≥ 80%) y para el tiempo hasta EMSP (11,4 años en IFN-β-1b < 10%; 13,4 años en IFN-β-1b = 10-79%; 13,8 años en IFN-β-1b ≥ 80%)(7). Estos resultados se presentan en la Tabla 4.

Algunos datos clínicos se comportaron como marcadores de peor pronóstico a largo plazo. Éstos fueron una EDSS basal > 2 (p < 0,001), el cambio experimentado por la EDSS en los 2 primeros años (r = 0,59; p < 0,0001), la tasa anual de brotes durante el pivotal (r = 0,57; p < 0,0001) y el hecho de experimentar un incremento de al menos 1 punto en la EDSS (“sí vs. no”; r = 0,53; p < 0,0003). Los cambios experimentados por la carga lesional en RM no mostraron tener un valor predictivo significativo(9).


Dado que el estudio a largo plazo de los pacientes incluidos en el pivotal no estuvo inicialmente previsto, no se contó con seguimiento de RM. Así, se llevó a cabo un


54

124

123

125

IFN-β-1b 250 μg

Placebo

IFN-β-1b 50 μg

328

LTFU-16 añosSeguimiento en la práctica clínica habitual

Estudio pivotal (n = 372)

1998 1993Evaluación de corte transversal en el LTFU:• Evolución clínica (EDSS)• RM cerebral• Funciones cognitivas

2005

Figura 7. Estudio de extensión a largo plazo con IFN-β-1b (LTFU): diseño. EDSS: expanded disability status scale; IFN: interferón; LTFU: estudio de extensión a largo plazo. Fuente: modificado de la Figura 1 de G.C. Ebers et al.(6).

Figura 8. Flujograma de la población de pacientes inicialmente incluida en el pivotal de IFN-β-1b en relación con su participación en el estudio de LTFU. IFN: interferón; LTFU: estudio de extensión a largo plazo. Fuente: modificado de la Figura 2 de G.C. Ebers et al.(6).

Pacientes identificados (n = 328)

Estudio original (n = 372)

Pacientes no localizados (n = 44)

Pacientes que rehúsan participar (n = 68)

Pacientes vivos (n = 40)

Pacientes fallecidos (n = 28)

Pacientes incluidos en el LTFU (n = 260)

Pacientes fallecidos (incluidos) (n = 7)

Pacientes vivos (n = 253)

55


Tabla 4. Estudio de extensión a 16 años del IFN-β-1b: resultados de discapacidad (EDSS y EMSP)

Tratamiento asignado en el estudio pivotal Tiempo de exposición al IFN-β-1b en 16 años de LTFU

Placebo IFN-β-1b 50 µg

IFN-β-1b 250 µg < 10% 10-79% ≥ 80%

N.º pacientes 79 85 96 70 162 28

EDSS 6 [n (%)] 36 (45,6) 33 (38,8) 44 (45,8) 27 (38,6) 76 (46,9) 10 (35,7)

Tiempo hasta EDSS 6 (años) 14,45 12,80 16,05 8,3 10,5 13,6

EMSP [n (%)] 34 (43,0) 28 (32,9) 42 (43,8) 24 (34,3) 72 (44,4) 8 (28,6)

Tiempo hasta EMSP (años) 14,05 13,0 16,6 11,4 13,4 13,8

EDSS: expanded disability status scale; EMSP: esclerosis múltiple secundariamente progresiva; IFN: interferón; LTFU: estudio de extensión a largo plazo

Tabla 3. Estudio de extensión a 16 años del IFN-β-1b: características basales según el grupo de tratamiento asignado en el estudio pivotal

y el tiempo de exposición al IFN-β-1b

Tratamiento asignado en el estudio pivotal

Tiempo de exposición al IFN-β-1b en 16 años de LTFU

Placebo IFN-β-1b 50 µg

IFN-β-1b 250 µg < 10% 10-79% ≥ 80%

N.º pacientes 79 85 96 70 162 28

Sexo [n (% de mujeres)] 56 (70,9) 59 (69,4) 64 (66,7) 50 (71,4) 111 (68,5) 18 (64,3)

Edad al inicio de la EM [m (DE)] 27,7 (6,7) 27,6 (7,9) 26,8 (5,9) 27,3 (7,2) 27,5 (6,8) 26,2 (6,5)

Duración de la EM [m (DE)] 7,86 (6,28) 7,97 (6,56) 8,19 (5,72) 8,38 (6,20) 7,70 (6,25) 8,97 (5,48)

EDSS basal (mediana) 3,0 2,5 3,0 3,0 3,0 3,0

Tasa de brotes 2 años antes

[m (DE)]1,70 (0,71) 1,64 (0,71) 1,69 (0,87) 1,59 (0,61) 1,69 (0,82) 1,80 (0,82)

Volumen lesional en T2 (mm3) en

RM basal [m (DE)]

1.949,85(1.969,59)

2.097,78(2.457,43)

1.847,14(1.590,06)

1.845,97(1.896,34)

1.969,90 (1.896,34)

2.191,69(1.853,52)

DE: desviación estándar; EDSS: expanded disability status scale; EM: esclerosis múltiple; IFN: interferón; LTFU: estudio de extensión a largo plazo; RM: resonancia magnéticaFuente: adaptado a partir de la tabla original publicada por G.C. Ebers et al.(7)


56

nuevo estudio de RM craneal y cervical de acuerdo con un protocolo estandarizado en el 65,5% de la población original de pacientes (192 de los 293 pacientes que se inclu-yeron en el subestudio original de RM), observándose que los sujetos más discapacita-dos (EDSS mayores) mostraban mayor carga lesional en T2, mayor volumen lesional en T1, y mayor atrofia cerebral y cervical. En relación con el efecto del tratamiento con IFN-β-1b sobre los parámetros de RM, hasta el momento actual el análisis de los resultados nos permite concluir que en el momento de ser realizado el estudio de neuroimagen los sujetos que no seguían tratamiento (> 90 días desde la última admi-nistración) tenían mayor probabilidad de tener lesiones captantes de Gd que los que se encontraban en tratamiento activo(10).

Indicadores relativos a la evaluación cognitiva

Un total de 179 de los 260 pacientes incluidos en este estudio LTFU fueron objeto de evaluación cognitiva, mostrándose como predictores independientes del rendimiento en los test el coeficiente intelectual premórbido (p < 0,0001), la EDSS basal (p = 0,0001) y la carga lesional en T2 en la RM basal (p < 0,0001)(11).

Conclusiones

El tratamiento a largo plazo con el IFN-β-1b de los pacientes parece reducir la acumulación de discapacidad en el tiempo, si bien no muestra significación esta-dística, siendo mucho más robusto su efecto sobre la reducción de la tasa anual de brotes. Aunque el 88,2% de la población original fue incluida en este LTFU, la evaluación fue incompleta (por ejemplo, no se recogió el tiempo de conversión a EMSP), lo que –sumado a la recogida retrospectiva de datos, el empleo de cues-tionarios de autocumplimentación, la ausencia de un grupo de comparación y el empleo por muchos pacientes de diferentes tratamientos modificadores de la en-fermedad a lo largo del tiempo– hace que el estudio no tenga más que un carácter exploratorio.

5/Efecto a largo plazo del tratamiento precoz con interferón β-1b después de síndrome clínico aislado: BENEFIT a 5 y 8 años(12,13)

El ensayo clínico conocido como BENEFIT, que estudió a 2 años el efecto contra pla-cebo del IFN-β-1b después de síndrome clínico aislado (CIS), mostró que el empleo precoz de IFN-β-1b reducía el riesgo de conversión a EMCD. Más allá de retrasar la aparición del segundo brote y, por tanto, de reducir la conversión a EMCD, detrás del inicio precoz del tratamiento con INMD, en este caso con IFN-β-1b, está la pretensión de reducir y/o retrasar la acumulación de discapacidad.

57


Con objeto de evaluar los efectos a más largo plazo que este inicio precoz del trata-miento tenía, en comparación con un comienzo más tardío del mismo (grupo de pacien-tes que inicialmente fueron asignados a placebo), se ofreció a la población de pacientes originalmente incluida la posibilidad de continuar en un estudio de extensión a 5 años(12) ya en abierto (los pacientes recibían tratamiento con IFN-β-1b en dosis de 250 µg en días alternos). Durante esta fase de extensión, no obstante, los pacientes y el personal in-vestigador permanecieron ciegos para el tratamiento inicialmente asignado. Las variables de resultado principales fueron el tiempo hasta la EMCD, el tiempo hasta la progresión confirmada (medida mediante EDSS) y la puntuación en los cuestionarios de calidad de vida (FAMS, functional assessment multiple sclerosis, y EQ-5D).

En la Tabla 5 se resumen las características basales de la población de pacientes in-cluida en la extensión.

Datos relativos al reclutamiento

Completó los 5 años de extensión el 80% de la población inicialmente asignada a IFN-β-1b (grupo de TP) y el 70% de la inicialmente asignada a placebo (grupo de TT) (Figura 9).

Tabla 5. Características basales de la población de pacientes incluida en la extensión a 5 años del estudio BENEFIT

Fase de comparación contra placebo

Fase de extensión a 5 años: población que inicia

Fase de extensión a 5 años: población que completa

IFN-β-1b(n = 292)

Placebo(n = 176)

IFN-β-1b(n = 261)

Placebo(n = 157)

IFN-β-1b(n = 235)

Placebo (n = 123)

Mujeres (%) 207 (71%) 124 (70%) 186 (71%) 108 (69%) 166 (71%) 83 (67%)

Edad, mediana (RIQ) 30 (24-37,5) 30 (25-36) 30 (24-37) 30 (25-36) 30 (24-38) 30 (25-36)

Inicio monofocal (%) 153 (52%) 93 (53%) 134 (51%) 84 (54%) 118 (50%) 63 (51%)

N.º de lesiones en T2, mediana (RIQ) 18 (7-38,5) 17 (7,5-36,5) 18 (7-39) 17 (8-37) 18 (7-39) 17 (8-36)

EDSS (mediana y RIQ) 1,5 (1,0-2,0) 1,5 (1,0-2,0) 1,5 (1,0-2,0) 1,5 (1,0-2,0) 1,5 (1,0-2,0) 1,5 (1,0-2,0)

Fuente: modificado a partir de Tabla 1 en L. Kappos et al.(12)


58

Datos de actividad clínica

A los 5 años de seguimiento, el riesgo de conversión a EMCD fue significativamente me-nor en el grupo de TP (46%) que en el grupo de TT (57%; hazard ratio [HR]: 0,63; IC 95%: 0,48-0,83; p = 0,003), de modo que el número de pacientes que es necesario tratar para prevenir un diagnóstico de EMCD es de 9. La tasa anual de brotes fue significati-vamente menor en el grupo de TP en el primer año del estudio (p = 0,014) para perder significación a partir del segundo año (Figura 10). En relación con los parámetros de discapacidad, el riesgo de progresión confirmada no fue significativamente diferente en-tre ambos grupos (25% y 29% progresaron, respectivamente). Tampoco lo fue el tiempo hasta la progresión confirmada. Hay que señalar, no obstante, que al cabo de 5 años de seguimiento la mediana de la EDSS fue de 1,5 en ambos grupos de tratamiento, estando el 50% de la población entre 1,0 y 2,0.

468 aleatorizados y tratados

292 IFN-β-1b 176 placebo

A los 24 meses:• 196 sin EMCD• 75 con EMCD

271 elegibles para la extensión a 5 años

261 incluidos:• 190 sin EMCD• 71 con EMCD

235 con 60 meses de observación:

• 180 sin EMCD• 55 con EMCD

21 abandonos< 24 meses


10 rehúsan participar

A los 24 meses:• 89 sin EMCD• 77 con EMCD

166 elegibles para la extensión a 5 años

157 incluidos:• 82 sin EMCD• 75 con EMCD

123 con 60 meses de observación:

• 66 sin EMCD• 57 con EMCD



9 rehúsan participar

Figura 9. Flujograma de la extensión a 5 años del BENEFIT. Fuente: modificado a partir de la Figura 1 de L. Kappos et al.(12).

59


Datos de actividad en RM

El grupo de TP desarrolló menos lesiones activas nuevas (nuevas lesiones en T2 o au-mento del tamaño de las lesiones en T2 ya existentes o lesiones captantes de Gd) en esos 5 años de seguimiento (p = 0,006). Los cambios observados para el volumen cerebral fueron pequeños en ambos grupos de tratamiento y no difirieron significativamente.

Cognición

Aunque no se empleó ninguna herramienta específica para evaluar el rendimiento cogniti-vo, el grupo de TP mostró una mejora significativa y creciente en el tiempo para la puntua-ción del PASAT, subtest realizado como parte del test de evaluación combinada conocido como MSFC (multiple sclerosis functional composite, escala funcional compuesta).

Datos relativos a la calidad de vida

A lo largo de los 5 años de observación, las puntuaciones en los cuestionarios de calidad de vida (FAMS y EQ-5D) permanecieron elevadas en los dos grupos de tratamiento, sin detectarse diferencias significativas entre ellos.

En el último Congreso Internacional de Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), celebrado en octubre de 2011, se presentaron los resultados de la extensión a 8 años del estudio BENEFIT. De los 468 sujetos originalmente aleatorizados en el estudio pivotal y que al menos recibieron una dosis de IFN-β-1b (IFN-β-1b: 292; placebo: 176), el 60,7% (282: IFN-β-1b: 176; placebo: 106) continuó en el estudio de extensión. El riesgo de conversión a EMCD fue menor en el grupo de pacientes asignado inicialmente a trata-miento precoz con IFN-β-1b (Kaplan Meier a 8 años: 47,9% vs. 58,6% para el grupo de

Figura 10. Tasa anual de brotes en los grupos de tratamiento precoz y tardío con IFN-β-1b a lo largo de los 5 años del estudio BENEFIT.

p = 0,38

Tratamiento con IFN-β-1b

p = 0,67p = 0,94p = 0,27

p = 0,014p = 0,014

PrecozTardío

Años 1 a 5 Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0


60

tratamiento demorado). Considerada la totalidad del estudio, el tratamiento temprano con IFN-β-1b redujo en un 32,2% el riesgo de conversión a EMCD (HR = 0,678; IC 95%: 0,525-0,875; p = 0,0029). Dicho de otro modo, en el percentil 50 los pacientes tardaban 1.345 días más en convertir a EMCD que los que iniciaron tardíamente dicho tratamiento. Este retardo para la aparición del segundo brote se tradujo en una reduc-ción global de la tasa de brotes (p = 0,0012). En relación con la EDSS, se mantuvo en puntuaciones bajas (mediana: 1,5), sin mostrar diferencias a lo largo del tiempo entre ambos grupos(13).

Otro aspecto del que se ocuparon en esta extensión a 8 años fue evaluar la proporción de pacientes que cambiaron de tratamiento bajo el concepto escalada terapéutica. Partien-do nuevamente de los 468 sujetos iniciales, resultó que 444 (94,9%) recibieron algún INMD (incluido el IFN-β-1b) en cualquier momento a lo largo del estudio. Un 5,1% (24) nunca recibió ninguno; un 77,6% (363) recibió exclusivamente IFN-β-1b; y un 6,6% (31: 13 [7,4%] en tratamiento tardío y 18 [6,2%] en tratamiento precoz) recibió otro INMD en lo que se consideró “escalada terapéutica”(14).

Conclusiones

El empleo de IFN-β-1b después de un CIS, como TP, se asocia con beneficios sostenidos al cabo de 5 años (reducción del riesgo de conversión a EMCD, reducción de la tasa anual de brotes, reducción de la actividad en RM y mejora del rendimiento en el subtest PASAT).

La extensión a 8 años continúa mostrando que la reducción del riesgo de conversión a EMCD es consistente para aquel grupo de pacientes que empieza con el tratamiento tempranamente, hasta 2 años antes. De igual modo, el inicio precoz de tratamiento con IFN-β-1b pocas veces se sigue de escalada terapéutica a lo largo de esos 8 años.

6/Acetato de glatirámero: estudio prospectivo de extensión “en abierto” a lo largo de 15 años del tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente(15)

El acetato de glatirámero (AG) ya demostró en sus estudios pivotales(16) reducir significativa-mente la actividad clínica de la enfermedad con respecto al placebo. Nuevamente, el objetivo de este estudio LTFU fue evaluar los efectos a largo plazo de la inmunomodulación conti-nuada con AG en la población de pacientes con EMRR. Para ello se preguntó a los pacientes incluidos inicialmente en el estudio pivotal estadounidense si querían continuar o no en tra-tamiento con AG dentro de la fase de extensión del estudio, ya “en abierto” (sin placebo).

Del total de 251 pacientes originales continuaron en la extensión un total de 232, to-dos los cuales habían recibido al menos una dosis de AG. Esta cohorte fue subdividida en 2 subgrupos: “cohorte de continuación” (CC) (n = 100), cuyos integrantes completaron el seguimiento al menos hasta febrero de 2008; y “cohorte de pérdidas” (CP) (n = 132), cons-tituida por pacientes que abandonaron el estudio en algún momento después de iniciar el tratamiento con AG (en la Tabla 6 se recogen los motivos de estos abandonos) (Figura 11).

61


Así pues, en el momento de llevar a cabo el análisis de este estudio LTFU (febrero de 2008), se contó con los datos de un total de 100 pacientes en tratamiento con AG y prove-nientes de la cohorte original (43,1%). En la Tabla 7 se recogen las características basales de las dos cohortes en el momento de iniciar el tratamiento con AG, las cuales mostraron diferir en la EDSS basal (mayor en la CP, con p = 0,005). No lo hicieron en relación con la propor-ción de pacientes que fueron asignados a AG: 50% en la CP y 57% en la CC (p = 0,35). El tiempo mediano de evolución de la enfermedad en el momento del análisis fue de 22 años para la CC, y de 13 años para la CP. El tiempo medio de exposición a AG en la CC fue de 13,6 (DE: 1,3) años: de 12,3 (DE: 0,10) años en el subgrupo de pacientes inicialmente asig-nado a placebo, y de 14,9 (DE: 0,10) años en el subgrupo asignado originalmente a AG. En la CP, el tiempo medio de exposición a AG fue, sin embargo, de 4,8 (DE: 3,7) años.

Figura 11. Estudio de extensión a 15 años del pivotal norteamericano con acetato de glatirámero: diseño. Fuente: tomado de C. Ford et al.(15). AG: acetato de glatirámero; CC: cohorte de continuación (subgrupo de pacientes que continúa en el estudio hasta febrero de 2008); CP: cohorte de pérdidas (subgrupo de pacientes que se pierden a lo largo de ese periodo de estudio); EDSS: expanded disability status scale; LTFU: estudio de extensión a largo plazo; mITT (modified intention-to-treat): población por intención de tratar de la cohorte original modificada, constituida por pacientes que habían recibido, al menos, 1 dosis de AG.

0 35+ 60 180

Evaluación de la EDSS3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

AG

Placebo

CC

Fase doble ciego controlado con placebo

Tratamiento continuo con AGEDSS evaluada cada 6 meses

n = 10013,6 años

n = 1318,6 años(n = 232)

mITT

CP4,8 años

Fase de extensión “en abierto”

Meses 50 pacientes se recuperaron para el LTFU

120+

Análisis a los 15 años

Tabla 6. Estudio de extensión a 15 años con acetato de glatirámero: causas de abandono a lo largo del tiempo (cohorte de pérdidas)

Causas de abandono n Decisión del paciente/Otras n

Total 132 Total 95

Pérdida del seguimiento 14 Autopercepción de que la enfermedad empeora 29

Efectos adversos 23 Deseo de cambio de tratamiento 26

Decisión del paciente/Otras 95Dificultad, incapacidad o no deseo de adherirse al estudio 32

Embarazo 8Fuente: modificado de Tabla 2 en C. Ford et al.(15)


62

Indicadores de actividad clínica (Tabla 8)

La tasa anual de brotes se redujo en la CC de 1,2 (DE: 0,82), antes de iniciar el trata-miento con AG, a 0,25 (DE: 0,58) a los 15 años de seguimiento. En la CP lo hizo desde 1,23 (DE: 0,83) a 0,56 (DE: 0,68). En relación con la discapacidad acumulada por los pacientes a lo largo de estos 15 años de seguimiento:

1. Los cambios medios de la EDSS en las cohortes CC y CP fueron de 0,6 (DE: 2,0) y de 1,0 (DE: 1,7), respectivamente.

2. La proporción de pacientes cuya EDSS se mantuvo estable o mejoró fue del 57% en la CC y del 52% en la CP.

3. El número de pacientes que progresó a una EMSP fue, en la CC, de 35 (35%), y en la CP, de 24 (18,3%).

4. La proporción de pacientes que alcanzaron una EDSS de 4 fue del 38% en la CC, y del 40% en la CP, y una EDSS de 6 el 18% y el 27%, respectivamente.

Tabla 7. Estudio de extensión a 15 años con AG: características basales de la población de pacientes en el momento de comenzar el tratamiento con AG

Características Cohorte de continuación (n = 100)

Cohorte de pérdidas (n = 132)

Edad al inicio de la EM (media y DE) 28,06 (6,31) 26,9 (6,05)

Sexo (% de mujeres) 70% 76%

Tasa de brotes 1 año antes de AG (media y DE) 1,12 (0,82) 1,23 (0,83)

EDSS basal (media y DE)* 2,5 (1,13) 3,0 (1,6)

Duración de la EM (años, media y DE) 8,4 (5,14) 8,13 (5,12)AG: acetato de glatirámero; DE: desviación estándar; EDSS: expanded disability status scale; EM: esclerosis múltiple* Ambas cohortes de pacientes difirieron significativamente (p = 0,005) para la EDSS media basal, mayor en la cohorte de

pérdidas. Fuente: modificado de Tabla 1 en C. Ford et al.(15)

Tabla 8. Estudio de extensión a 15 años con AG: resultados

Cohorte de continuación Cohorte de pérdidas

Tasa anual de brotes (media y DE) 0,25 (0,34) 0,56 (0,68)

Cambio medio de la EDSS (basal a última visita) 0,6 (2,0) 1,0 (1,7)

Proporción de pacientes con EDSS igual o mejor 57% 52%

Proporción de pacientes que convierten a EMSP 35% 17%

Proporción de pacientes que alcanzan EDSS 4 38% 40%

Proporción de pacientes que alcanzan EDSS 6 18% 27%Nota: El tiempo medio de duración de la enfermedad en el momento de llevar a cabo el análisis de los 15 años (febrero de 2008) era de 23,3 (DE: 5,1) años en la cohorte de continuación, y de 16,8 (DE: 4,4) años en la cohorte de pérdidas

63



En este estudio no se dispone de resultados de RM.

Conclusiones

Al cabo de 15 años de seguimiento aproximadamente, un 43% de la población de pa-cientes originalmente aleatorizada en el estudio pivotal estadounidense permanece en tratamiento con AG. En este LTFU, con una media de 22 años de evolución de la en-fermedad y una edad media de los sujetos de 50 años en el momento de llevarse a cabo el análisis, la proporción de pacientes que alcanza un nivel de discapacidad moderado (EDSS 4) es ≤ 40%; y la proporción de sujetos que convierten a una forma SP es inferior al 30%. No obstante, de nuevo debemos ser cautos a la hora de interpretar estos resulta-dos, puesto que casi un 22% de los sujetos que abandonan el estudio y, por tanto, forman parte de la CP, lo hacen por percepción de empeoramiento o progresión, lo que puede suponer un importante sesgo de selección para el estudio.

7/Interferón β-1a subcutáneo: estudio de extensión a largo plazo del PRISMS(17)

El estudio pivotal, doble-ciego y aleatorizado contra placebo “Prevención de las recaídas y la discapacidad por el IFN-β-1a subcutáneo en la esclerosis múltiple” (PRISMS) de-mostró que, al cabo de 2 años de seguimiento, el tratamiento con dicho IFN-β, en dosis de 22 o de 44 µg 3 veces en semana, reducía significativamente tanto la actividad clínica como la radiológica entre los pacientes con EMRR. Su extensión a 4 años de seguimiento (PRISMS-4) –durante la cual los pacientes que habían sido asignados a placebo pasaron a recibir una u otra dosis de IFN-β-1a, mientras que el resto conservó la dosis de IFN-β-1a a la que fue originalmente asignado– mostró que los pacientes del grupo que inició el tratamiento con IFN-β-a después de 2 años de placebo (grupo de TT) –aunque mostra-ban una mejora significativa con respecto a su estado previo– no alcanzaban el beneficio logrado por el grupo de TP. Nuevamente, con objeto de evaluar los efectos a largo plazo sobre la población de pacientes con EMRR del TP, esta vez con IFN-β-1a en 2 dosis (22 y 44 µg 3 veces en semana), a los sujetos que observaron los 4 años de seguimiento se les propuso la posibilidad de continuar el estudio de extensión durante 2 años más, ya sea en abierto o conservando el ciego para el brazo de tratamiento asignado (en total, 6 años de seguimiento).

Para este estudio LTFU los sujetos fueron sometidos a una única evaluación, en torno al año 7 u 8 con respecto a la visita basal del estudio pivotal, que incluyó una exploración neurológica y la revisión retrospectiva de los datos recogidos desde el año 4.


64

Población incluida(8)

Fueron evaluados en LTFU un total de 382 sujetos de los 560 originalmente incluidos en el pivotal (68,2%). De éstos, 36 (9,4%) habían recibido otros INMD en algún momento después de abandonar el estudio o completar los 6 años de seguimiento. Así, en el mo-mento de llevarse a cabo la visita del LTFU, se contaba con una población heterogénea: un grupo en tratamiento con IFN-β-1a desde el inicio (TP), otro grupo cuyo tratamiento se demoró 2 años (TT –sujetos asignados originalmente a placebo–) y otro grupo integrado por quienes decidieron parar el tratamiento o por quienes cambiaron a otro INMD. Por otro lado, el tiempo de exposición a las 2 dosis de IFN-β-1a es también variable. De este modo, el análisis del estudio LTFU se centra en la población originalmente incluida en el pivotal y compara el periodo inicial de 2-4 años con el seguimiento a largo plazo.

Datos de actividad clínica

Los pacientes en tratamiento con IFN-β-1a desde el inicio muestran una acumulación más lenta de discapacidad cuando se comparan con el grupo de TT (Figura 12). El gru-po asignado a 44 µg mostró un retardo de hasta 2,8 años para el tiempo de progresión de 2 puntos en la EDSS, en comparación con el grupo de TT (Tabla 9). La mediana de tiempo hasta comenzar la discapacidad progresiva en el grupo inicialmente asignado a 44 µg era de alrededor de 3 años más que en el grupo de TT. En relación con la tasa de brotes, en el estudio LTFU también el grupo de TP mostró una mayor reducción que el grupo de TT: IFN-β-1a 44 µg desde el inicio: 0,6 (vs. 0,78; p = 0,014); IFN-β-1a 22 µg: 0,63 (vs. 0,78; p < 0,001).

Figura 12. Extensión a largo plazo del estudio PRISMS: efecto del tratamiento precoz vs. tratamiento tardío sobre la acumulación de discapacidad.

7,2

0

1

2

3

4

5

6

Tiempo hasta progresión de 1 punto (percentil 50)

Tiempo hasta progresión de 2 puntos (percentil 25)

Tiempo hasta EDSS 6(percentil 10)

7

8

5,2

4

6,6

5,6

3,8 3,5

2 1,7

IFN-β-1a 44

IFN-β-1a 22

Tardío

65


Datos de actividad en RM

El porcentaje de cambios en la RM del estudio LTFU respecto a la RM basal relativo a la carga lesional en T2 fue significativamente menor en el grupo asignado inicialmente a IFN-β-1a 44 µg.

Conclusiones

El inicio más temprano del tratamiento de la EMRR con IFN-β-1a s.c. en la dosis mayor (44 µg en días alternos) parece augurar un mejor pronóstico a largo plazo. No obstante, hemos de tener en cuenta, entre otros factores, que en este estudio el número de visitas y la frecuencia de las mismas no fueron iguales para todos los sujetos (sí fueron cada 3 me-ses en quienes fueron incluidos desde el inicio, pero los que sólo fueron visitados en la fase de seguimiento contaron con una única evaluación), y una significativa proporción de pacientes aleatorizados en el estudio original no participó en la extensión.

8/Limitaciones metodológicas de los estudios de extensión a largo plazo

Este tipo de estudios adolece de una serie de limitaciones metodológicas que dificultan –o, al menos, condicionan– la interpretación de los resultados en ellos obtenidos. Entre ellas, cabe mencionar el diseño habitualmente no prospectivo, la elevada frecuencia de abandonos, la ocurrencia de abandonos “selectivos”, que puede hacer que la cohorte de seguimiento no sea representativa de la población de pacientes de EM –ni siquiera de

Tabla 9. PRISMS-LTFU: tiempo hasta la progresión confirmada de 2 puntos en la EDSS

Tiempo hasta progresión

Grupo de tratamiento N.º P10 P20 P25 P30

IFN-β-1a 44 µg s.c. 3 veces/semana 184 2,3 4,5 6,6 7,4

IFN-β-1a 22 µg s.c. 3 veces/semana 189 2,0 3,8 5,6 6,4

Tratamiento tardío 187 1,0 3,0 3,8 6,4

Tiempo ganado (IFN-β-1a 44 µg vs. tratamiento tardío) (años) 1,3 1,5 2,8 1,0

EDSS: expanded disability status scale; IFN: interferón; LTFU: estudio de extensión a largo plazo; P: percentil


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la población original del estudio–, la ausencia de evaluación “ciega” para el tratamiento, la ausencia de grupo de comparación, los métodos empleados para la recogida de datos (EDSS telefónica, autocumplimentación de cuestionarios, etc.), el empleo –por parte de la población de pacientes– de diferentes tratamientos modificadores del curso de la enfermedad (lo que dificulta la asignación del resultado encontrado a un tratamiento específico)… Todo ello hace que estos estudios LTFU tenga un carácter meramente ex-ploratorio, pudiendo, eso sí, servir para establecer hipótesis de investigaciones futuras.

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10 Li D, Ebers G, Traboulsee A, Tam R, Goodin DS, Konieczeny A, et al.; for the Betaseron®/Betaferon® LTF Study Group and the UBC MS/MRI. Interferon beta-1b 16-year long-term follow-up study: MRI outcomes. Mult Scler 2006; 12 (Suppl 1): S188-S189. Abstract P665.

11 Langdon DW, Reder AT, Ebers GC, Goodin DS, Trabousee A, Li D, et al. EDSS and MRI burden of disease predict cognitive status at 16 years: data from the long-term follow-up study. Mult Scler 2007 (Suppl 2): S268-269. Abstract 116.

67


12 Kappos L, Freedman MS, Polman CH, Edan G, Hartung HP, Miller DH, et al.; BENEFIT Study Group. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of mul-tiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009; 8: 987-97.

13 Edan G, Kappos L, Montalbán X, Polman C, Freedman M, Hartung H-P, et al. Long-term effect of early treat-ment with interferon-beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 8-year observational extension of the phase 3 BENEFIT trial. MS Journal 2011; 17: S415 (P925).

14 Montalban X, Hartung H-P, Edan G, Kappos L, Polam C, Freedman M, et al. The use of disease-modifyfing therapy in the BENEFIT extension study. MS Journal 2011; 17: S196 (P466).

15 Ford C, Goodman AD, Johnson K, Kachuck N, Lindsey JW, Lisak R, et al. Continuous long-term immuno-modulatory therapy in relapsing multiple sclerosis: results from the 15-year analysis of the US prospective open-label study of glatiramer acetate. Mult Scler 2010; 16 (3): 342-50.

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17 Uitdehaag B, Constantinescu C, Cornelisse P, Jeffery D, Kappos L, Li D, et al. Impact of exposure to inter-feron beta-1a on outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: explor-atory analyses from the PRISMS long-term follow-up study. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4 (1): 3-14.


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Seguridad y adherencia a largo plazo: supervivencia

Sergio Martínez Yélamos

1/Seguridad a largo plazo

La aparición del complejo flu-like es, junto con las reacciones en el sitio de inyección (52-85%), el efecto adverso más frecuente (43-61%) al inicio del tratamiento con inter-ferón (IFN)-β-1b. La incidencia de flu-like disminuye marcadamente tras el primer año de tratamiento. También disminuye con el tiempo la frecuencia de reacción en el sitio de inyección.

Así, en un estudio de seguimiento a largo plazo (16 años) con IFN-β-1b se constató que los efectos secundarios asociados al tratamiento disminuyeron de frecuencia con el paso del tiempo(1).

La linfopenia aparece en el 53-88% de los pacientes al inicio del tratamiento y supo-ne, junto con la elevación de las enzimas hepáticas, la alteración analítica más frecuente al inicio del tratamiento. No obstante, a los 16 años tras el inicio del estudio pivotal con IFN-β-1b subcutáneo (s.c.), la presencia de linfopenia o elevación de las transaminasas fue muy poco frecuente. La frecuencia de depresión fue del 32,1%, cuando en la pobla-ción general de esclerosis múltiple (EM) la frecuencia de depresión oscila entre el 27% y el 54%. En el mismo estudio se observó también una reducción con el paso del tiempo en la proporción de pacientes con anticuerpos neutralizantes anti-IFN; pero quizá lo más relevante de este estudio es el hecho de que no se han descrito nuevos efectos secunda-rios derivados del uso a largo plazo de IFN-β-1b, lo que confirma que su uso es seguro, incluso durante periodos prolongados de tiempo.

Se ha evaluado también el riesgo de neoplasia asociado al uso de IFN-β-1a s.c. a lar-go plazo. En una revisión que unificó datos de 12 ensayos clínicos con IFN-β-1a s.c. se sugiere que el uso de IFN-β-1a s.c. no aumenta el riesgo de neoplasia en pacientes con EM. No obstante, para las neoplasias cerebrales, de tiroides y linfohematopoyéticas se recomienda estar atentos a futuros datos de farmacovigilancia(2).

Ni el acetato de glatirámero (AG) ni el IFN-β-1a intramuscular (i.m.) han mostrado hasta la fecha efectos adversos no esperados a largo plazo(3,4).

La toxicidad a largo plazo de la mitoxantrona es bien conocida, siendo la cardiotoxi-cidad y el incremento del riesgo de leucemia sus exponentes más representativos. La apa-rición de leucoencefalopatía multifocal progresiva también es un efecto adverso tardío, pero hoy en día bien conocido, del tratamiento con natalizumab.

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2/Adherencia al tratamiento a largo plazo

Introducción

Importancia de la adherencia al tratamiento a largo plazo

La falta de adherencia a medicaciones prescritas para enfermedades crónicas ha sido cita-da por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un problema global que puede dar lugar a un incremento de la morbimortalidad. Incluso se ha indicado que la mejoría en la adherencia al tratamiento puede tener un efecto de mayor envergadura en la salud y en la sociedad que la mayoría de los avances terapéuticos(5). Por lo que respecta al caso concreto de la EM, se ha correlacionado el grado de adherencia con la probabilidad de presentar nuevos brotes de la enfermedad (mayor morbilidad), así como con la calidad de vida de los pacientes. Los pacientes con buena adherencia refieren un mejor estado emocional, menos dolor, más energía vital y una mejor función social, además de menor discapacidad neurológica. Por otra parte, la falta de cumplimiento terapéutico supone un problema financiero para el sistema sanitario. De hecho, parece haber cierta correlación entre el grado de adherencia y la frecuentación de servicios de urgencias y hospitali-zaciones por parte de estos pacientes. No obstante, se desconoce, si lo hay, el nivel de adherencia a partir del cual esta correlación adquiere relevancia clínica(6), aunque se ha descrito que el riesgo de recidivas sufre un incremento significativo cuando la adherencia disminuye por debajo del 85%(7).

También se ha descrito que los pacientes que discontinúan la medicación por perio-dos superiores a 90 días presentan un riesgo superior de padecer brotes severos(8) que aquéllos sin discontinuaciones o con discontinuaciones de menor duración.

Adherencia a largo plazo en otras enfermedades crónicas

La adherencia promedio en otras enfermedades crónicas se sitúa alrededor del 75%(9). Según otros datos, entre el 25% y el 50% de los pacientes con otras enfermedades dis-tintas de la EM presentan una mala adherencia al tratamiento(10). Se ha afirmado que la adherencia es peor para aquellas enfermedades crónicas que son asintomáticas. Así, para la hipertensión arterial se han reportado cifras de no adherencia del 33-84%, y para la diabetes mellitus de tipo 2, del 36-87%. Las enfermedades crónicas con un perfil de gra-vedad mayor son las que, en principio, presentarían una mayor tasa de adherencia (virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], artritis, alteraciones gastrointestinales, cáncer, epilepsia…). No obstante, las tasas de no adherencia son altas incluso para enfermedades potencialmente mortales. De este modo, se han reportado tasas de no adherencia del 20-100% para fármacos antineoplásicos orales, y del 70-80% para terapia antirretroviral en pacientes con VIH/sida.


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Definiciones

La OMS define la adherencia como “el grado en el que la conducta de una persona (to-mar la medicación, seguir una dieta y/o cambiar el estilo de vida) se corresponde con las recomendaciones efectuadas por un profesional de la salud”. También podemos definir la adherencia como el grado en el cual un paciente actúa de acuerdo con la pauta prescrita en cuanto a dosis, frecuencia y tiempo de administración.

Discontinuación no es necesariamente sinónimo de falta de adherencia. De este modo, la discontinuación incluye la no continuación del tratamiento por factores tales como la progresión de la enfermedad y puede reflejar la falta de persistencia en el uso de me-dicación. La discontinuación verdadera no incluye a los pacientes que continúan con el tratamiento pero que no se adhieren a la posología o frecuencia de administración recomendada.

La persistencia se define como la duración desde el inicio hasta la discontinuación de una terapia dada. Si lo que se produce es un cambio de medicación, hablamos de switch.

Indicadores de adherencia y persistencia

Como ya hemos mencionado, no está claro qué proporción de fallos de dosis puede ser suficiente para influir en la pérdida de eficacia de los fármacos modificadores de la enfer-medad (DMT). Se establece, pues, de forma arbitraria que una adherencia adecuada se situaría en torno al 80-95% de las dosis prescritas.

Se han descrito diferentes indicadores del grado de adherencia. Así, la MPR (medi-cation possession ratio) y la PDC (proportion of days covered) calculan la proporción de tiempo durante el cual el paciente cumple con la terapia de interés. Así, la MPR indicaría el número de días en los que el paciente toma la medicación durante el año siguiente al de inicio de los DMT, dividido por los 365 días del año. Cuando el tiempo de ob-servación es menor, fundamentalmente en ensayos clínicos, se evalúa la proporción de pacientes que no han perdido ninguna dosis en las 4-8 semanas que dura el estudio(11). Sin embargo, esta última medida de la adherencia favorece a aquellos fármacos que se administran con una frecuencia menor, puesto que, a priori, es menos probable que falle, en el mismo periodo de tiempo, una dosis de un fármaco que se administra una vez a la semana que la de otro que se administra todos los días. Por el contrario, si se evalúa el número de días en los que el paciente no está cubierto por medicación, se evita que salgan más desfavorecidos aquellos fármacos con una frecuencia de administración más elevada. De este modo, cada vez que un paciente pierde una dosis de AG (prescrito a dosis de 20 mg al día) se contabiliza un día de no adherencia. Del mismo modo, 4 días entre dosis sucesivas de IFN-β-1b (prescrito a dosis de 0,250 mg cada 2 días) se conta-bilizan como 3 días de no adherencia, y 13 días entre dosis de IFN-β-1a i.m. (30 µg a la semana) se contabilizan como 7 días de no adherencia. En la literatura es frecuente que se clasifiquen como pacientes “no adherentes” aquellos que presentan más de un 20% de días sin efecto de la medicación.

La cumulative gap ratio y el continous measure of medication gaps cuantifican la propor-ción de tiempo durante el cual el paciente ha estado sin medicación.

71


La persistencia se evalúa como el tiempo hasta que el paciente presenta un permissible gap, cuya duración se establece en 30-90 días. Es decir, el paciente es persistente en una medicación dada hasta que presenta un periodo de no administración de dicho fármaco de unos 30-90 días consecutivos. Si durante este lapso de tiempo el paciente reinicia otro DMT, hablamos de switch.

Normalmente la adherencia autorregistrada retrospectivamente sobreestima la adhe-rencia real por sesgo de recuerdo y por el deseo de contentar al médico o investigador.

Datos sobre adherencia y persistencia

Por lo que respecta a la adherencia a largo plazo(12), se ha estimado que el 12-15% de los pacientes que continúan tomando la medicación pierden más del 20% de sus dosis prescritas. En un estudio reciente(10) se ha objetivado un 19,4% de pacientes clasificados como no adherentes por perder más de un 20% de las dosis, el 7,5% perdió entre un 10% y un 20% de las dosis, el 32,8% perdió sólo entre un 1% y un 10% de las dosis, y el 40,3% demostró una adherencia perfecta.

En un estudio colaborativo español se estimó la adherencia media en pacientes con EM en el 61,5% (relación entre la dosis del fármaco dispensada y la necesaria). En el mismo estudio, el 6,26% de los pacientes discontinuaron el tratamiento(13). La principal causa de discontinuación fue el criterio médico, fundamentalmente por falta de respues-ta. Estas cifras de discontinuación se sitúan en el rango bajo de lo reportado en otros países (entre el 26% y el 43%). En otro estudio español también se reportaron tasas de discontinuación relativamente bajas (17%)(14). Ello se ha atribuido a un sistema sanitario con acceso universal a los tratamientos y en el que se dispone de unidades de apoyo que facilitan el manejo de la administración del fármaco.

Han sido varios los estudios que han concluido que la adherencia es mejor con IFN-β-1a i.m. que con otros DMT(6). No obstante, se ha de tener en cuenta la metodología del estudio, como ya mencionamos previamente.

En cuanto a la persistencia, se ha estimado que entre un 30% y un 70% de los pacien-tes con EM discontinúan prematuramente o cambian su tratamiento con DMT. En ge-neral, se asume que la proporción de pacientes con EM que discontinúa prematuramente los DMT oscila entre el 10% y el 70%(10,15). La amplia variabilidad entre los estudios que evalúan tanto la persistencia como la adherencia se explica en buena parte por diferencias metodológicas importantes. Muchos de dichos estudios obtienen la información a partir de bases de datos de farmacia, o de autorregistros retrospectivos de pacientes, por lo que su fiabilidad no siempre es la idónea.

El 26% de los pacientes que iniciaron tratamiento con IFN-β-1a s.c. 3 veces por semana en el estudio PRISMS discontinuaron el tratamiento al cabo de 8 años(16). Asi-mismo, el 21% de los pacientes que iniciaron IFN-β-1a i.m. a 1 dosis semanal lo discon-tinuaron a los 3 años(17), y el 42% de los pacientes que iniciaron AG s.c. 1 vez al día lo discontinuaron tras 6 años de seguimiento(18). En estos ensayos clínicos a largo plazo, la discontinuación incluye pacientes que no se adhieren al tratamiento, así como pacientes que discontinúan el tratamiento por decisión clínica (por progresión de la enfermedad o por efectos adversos).


72

En un estudio canadiense basado en los datos de un registro público, Wong et al. identificaron 682 pacientes que iniciaron tratamiento con DMT. Aproximadamente la mitad de los pacientes discontinuaron el DMT inicial en los 2 primeros años de trata-miento, con una proporción de pacientes que cambiaron a otro DMT (switching) relati-vamente baja: 3,4-6,5%(19). No se identificaron diferencias significativas entre diferentes DMT. En otro estudio canadiense llevado a cabo en British Columbia(20), 76 de los 844 (9%) pacientes que habían iniciado IFN-β entre 1995 y 2001 lo discontinuaron en los 6 primeros meses. De los 203 pacientes que fueron seguidos más de 3 años, el 61% per-maneció en tratamiento sin interrupción.

En Italia, el 46% de los pacientes con EM discontinuaron el tratamiento con IFN-β a los 4 años(21). En Suecia, el 69% de los pacientes abandonaron o cambiaron el tratamien-to con IFN-β en los primeros 3 años desde el inicio(22). Otro estudio estadounidense refiere que el 43% de los pacientes que iniciaron un DMT fueron no persistentes al cabo de 14 meses(23). En nuestro país, en un estudio sobre 622 pacientes, el 17% discontinuó el tratamiento, y el 5% lo cambió por otro DMT tras un seguimiento medio de 47,1 meses(14).

Factores que influyen en la adherencia

Se han descrito tres componentes principales en la adherencia: la aceptación de la enfer-medad por parte del paciente, la persistencia en el uso de medicación y el cumplimiento con las instrucciones de la prescripción (tiempo, dosis, frecuencia).

La aceptación de la enfermedad y de su necesidad de ser tratada es un requisito fun-damental para una buena adherencia. Antes de ser diagnosticados, los pacientes con EM suelen estar sanos y ser jóvenes. Tras el diagnóstico deben asumir que son portadores de una enfermedad crónica con una evolución impredecible en cuanto a la generación de discapacidad, y deben asumir que deben someterse a un tratamiento inyectable de forma indefinida. Además, el beneficio del tratamiento no es obvio: la reducción de la tasa de brotes y de la discapacidad, que es el objetivo principal del tratamiento, no es percibida de forma inmediata por el paciente. Es más, lo que sí percibe inmediatamente el paciente son los efectos secundarios. Todo ello hace que la percepción de la calidad de vida por parte del paciente a menudo empeore tras el inicio del tratamiento.

Aproximadamente el 22-70% de los pacientes que abandonan el tratamiento lo ha-cen por los efectos adversos. Fundamentalmente se describen las reacciones locales a la inyección, el flu-like y la depresión. Otro 30-50% discontinúa el tratamiento por falta de eficacia real o percibida.

Por lo que respecta a fallos de dosis ocasionales o puntuales, se ha considerado que algunos patrones conductuales son predictivos de la falta de adherencia. Así pues, una historia previa de fallo de dosis en el pasado y el consumo de alcohol se han asociado a fa-llos de dosis. Tanto la ansiedad como las alteraciones del estado de ánimo se han asociado con una mala adherencia(24). También parece que se han asociado con la adherencia las alteraciones de memoria, la ansiedad, la depresión, el neuroticismo...

Otros estudios encuentran que la razón aducida con más frecuencia para fallos de dosis es simplemente el olvido de las mismas(25).

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En cuanto a los fallos en la persistencia, se han asociado variables tales como el nivel educativo, la percepción de eficacia y la presencia de efectos adversos.

Las expectativas poco realistas respecto a la eficacia de los DMT también contribuyen a la falta de adherencia. Se ha descrito que más de la mitad de los pacientes en tratamien-to con IFN-β-1b tienen expectativas poco realistas sobre la eficacia de la medicación por lo que respecta a la disminución del número de brotes y el efecto sobre la discapacidad. La presencia de estas expectativas poco realistas se asoció al abandono de la medicación en los 6 meses siguientes(26). Por un lado, es posible que determinados enfermos abando-nen la medicación ante cualquier síntoma de la enfermedad, pensando que la medicación no está siendo eficaz, pero, por otra parte, algunos pacientes pueden abandonar la medi-cación cuando llevan cierto tiempo sin signos de actividad, pensando que la enfermedad está en fase de remisión y que, por lo tanto, el tratamiento es innecesario. Para evitar estos dos extremos es importante que el paciente tenga unas expectativas realistas por lo que respecta a la eficacia de los DMT.

También la frecuencia del régimen de administración puede influir en la tasa de aban-donos. La autoadministración puede suponer un problema importante para pacientes con dificultades de destreza manual. En todos los pacientes, pero especialmente en éstos, la administración poco frecuente del fármaco y las formulaciones orales podrían ayudar a mejorar el cumplimiento.

Otros factores que se han relacionado con una mala adherencia son: bajo nivel edu-cativo, escaso apoyo médico, desestructuración familiar, discapacidad elevada y escasa esperanza en la eficacia del tratamiento. También el genero masculino, la insatisfacción con el tratamiento, la duración de la enfermedad o una baja frecuentación al neurólogo se han asociado a una mala adherencia al tratamiento(27).

Los pacientes que se inyectan ellos mismos parecen tener tasas de adherencia mayores que los pacientes que dependen para ello de una tercera persona.

La fobia a la aguja es otro fenómeno que puede dificultar la adherencia. Un 7-22% de la población general presenta algún grado de fobia a la aguja. Ayudar a los pacientes a superar el miedo al pinchazo puede mejorar la adherencia.

En ocasiones, la percepción que los pacientes tienen sobre su enfermedad dificulta la adherencia. De este modo, pacientes que han presentado sólo un brote clínico de la enfermedad, sobre todo si éste no ha revestido gravedad, pueden encontrar despro-porcionado el hecho de tener que pincharse regularmente de forma indefinida. Algu-nos pacientes sufren un proceso de negación de la enfermedad que también dificulta el cumplimiento.

Por otra parte, y a diferencia de otras entidades que requieren un tratamiento con inyecciones regulares por tiempo indefinido, como la diabetes mellitus, el paciente con EM no es capaz de detectar una relación causal entre el fallos aislados de dosis y un em-peoramiento clínico relevante. A diferencia del paciente diabético, que se descompensa ante fallos aislados de dosis, el paciente con EM puede no llegar a interiorizar que un fallo de una dosis pueda tener repercusiones clínicas significativas. También a diferencia de la diabetes mellitus, carecemos de un marcador biológico de medida de respuesta al tratamiento que nos ayude a monitorizar la eficacia del mismo, de tal modo que no es fácil demostrar que un DMT concreto está siendo eficaz en un paciente concreto. Asimismo, puede ser relevante el hecho de que el tratamiento con DMT no mejora los


74

síntomas crónicos de la enfermedad y, por consiguiente, los pacientes no experimentan una mejoría en sus actividades de la vida diaria mientras se están tomando la medicación. De hecho, una proporción no despreciable de enfermos experimentan efectos adversos de la medicación que pueden conllevar una reducción en su calidad de vida a corto plazo mientras se encuentran sometidos al tratamiento.

Parece ser que la mayor parte de los pacientes que discontinúan el tratamiento lo hacen durante los primeros años tras iniciar el mismo. Así, en un estudio español(14) los años 1 y 2 de tratamiento fueron los de mayor incidencia de abandonos. En otro estudio canadiense(20) el 27% de los abandonos se produjeron durante los 6 primeros meses tras el inicio del tratamiento. La aparición de efectos adversos parece ser el factor responsable de los abandonos en los primeros meses o años de tratamiento. En los abandonos que se producen en estadios posteriores parece influir más la pérdida de eficacia.

También se ha descrito que los pacientes con EMSP tienen mayores tasas de aban-dono que los pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR)(28,14). La proporción de pacientes que abandonan la medicación en EMSP aumenta desde el 23% a los 3 años hasta el 43% a los 5 años, mientras que en las formas de EMRR las cifras son del 14% a los 3 años, y del 19% a los 5 años(28). También parece ser que es elevada la tasa de aban-donos en los pacientes con síndrome clínico aislado (CIS). Ello podría ser consecuencia de la incertidumbre del paciente acerca de su pronóstico(8).

Perfiles de pacientes en función de la adherencia

En función del estilo cognitivo de afrontamiento a la EM se han diferenciado varios tipos de pacientes(29):

a) Pacientes creyentes en el tratamiento. Se trata de sujetos optimistas respecto a su pronóstico y a la capacidad del sistema sanitario. Generalmente refieren pocos sín-tomas y mantienen una alta actividad en su vida diaria. Suelen ser los pacientes más cumplidores.

b) Pacientes suspicaces con el tratamiento. Son suspicaces con el sistema sanitario y con sus proveedores, de forma que frecuentemente cambian de médico. Mantienen una actitud cínica respecto al tratamiento y no creen en su eficacia. Pueden no haber aceptado la enfermedad. Son pacientes que deben asumir su situación antes de aceptar la necesidad de un tratamiento para la misma.

c) Paciente buscadores de tratamiento. Se caracterizan por un elevado nivel de im-plicación en su tratamiento. Suelen ser muy activos en su vida cotidiana. Están cons-tantemente buscando las mejores opciones terapéuticas para su enfermedad. Suelen ser bastante cumplidores, aunque suelen demandar tratamientos novedosos.

d) Pacientes desencantados con el tratamiento. Suele tratarse de enfermos que han aceptado su enfermedad y que ya han acumulado una discapacidad elevada, por lo que son pesimistas en lo que respecta a su evolución a largo plazo.

En general, los pacientes prefieren tener un papel activo en cuanto a las decisiones que afectan a su tratamiento, aunque una minoría prefiere dejar todas las decisiones en manos de los facultativos.

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Intervenciones para mejorar la adherencia

La mayoría de los pacientes que abandonan la medicación atribuyen su abandono a la aparición de efectos secundarios. De este modo, al evitar o controlar su aparición, po-dríamos influir para conseguir una mayor tasa de adherencia. Intervenciones tales como prevenir la aparición del flu-like con premedicación o con escalado de dosis y el apoyo de enfermería podrían resultar cruciales para minimizar la aparición de efectos adversos y, por lo tanto, para favorecer la adherencia.

Como ya vimos anteriormente, los pacientes a menudo mantienen unas expectativas poco realistas sobre la eficacia de la medicación. La educación y la información a este res-pecto pueden contribuir a que las expectativas que el paciente se forma sobre la eficacia de la medicación sean lo más realistas posibles. Ello contribuirá a minimizar la frustra-ción que conlleva el hecho de que se incumplan unas expectativas falsas. De nuevo, la tarea del personal de enfermería es básica a este respecto.

La realización de viajes bajo tratamiento con DMT puede dificultar el cumplimiento. No está de más recordar a los pacientes que, a pesar de que tanto el AG como el IFN-β-1a i.m. o el IFN-β-1a s.c. deben estar normalmente refrigerados, pueden permanecer a temperatura ambiente hasta 30 días (excepto IFN-β-1a i.m., que sólo puede almacenarse a temperatura ambiente durante una semana).

Así pues, repetir con insistencia la información relevante respecto a la medicación, examinar con frecuencia los puntos de inyección, involucrar a los familiares o cuida-dores en el cuidado del paciente, identificar síntomas de depresión y revisar con cierta frecuencia la técnica de inyección son intervenciones que podrían ayudar a mejorar la adherencia. Como vemos, el papel del personal de enfermería con especial competencia en el tratamiento de enfermedades desmielinizantes es crucial para la mayoría de estas intervenciones. Así, en un estudio relativamente reciente (2005), discontinuó el trata-miento sólo el 1,2% de los pacientes que recibieron soporte telefónico frente al 9% de los que seguían el patrón de cuidados habitual(30).

También se ha señalado que la oportunidad de interacción social que propicia el acu-dir a las visitas de la consulta médica y de enfermería sería un factor importante a la hora de mantener la adherencia, puesto que la decisión del paciente de volver a los controles se ve influenciada en buena medida por la posibilidad de interacción social adicional(31).

Los nuevos dispositivos de autoinyección han intentado incorporar mecanismos para mejorar la adherencia o, al menos, para poder monitorizarla de forma objetiva, indepen-diente del sesgo de recuerdo del paciente(10).

Aportación de los nuevos dispositivos de inyección para mejorar la adherencia

La introducción de nuevos dispositivos de autoinyección que facilitan la adherencia, al tiempo que disminuye las reacciones en el sitio de inyección, podría favorecer la adherencia al tratamiento(32,33). La utilización de cartuchos multidosis, las instrucciones simplificadas y paso a paso, el control de la profundidad y de la velocidad de la aguja son factores que pue-den favorecer la adherencia. La incorporación a los dispositivos de autoinyección de memo-


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rias capaces de registrar las sucesivas administraciones, sin duda, ayuda a objetivar la tasa de adherencia de pacientes concretos y a detectar aquellos en que ésta es insuficiente(34).

3/ Supervivencia

La edad media de inicio de la EMRR es de unos 30 años. La supervivencia tras el diagnós-tico se ha establecido clásicamente en unas 3-4 décadas. En un estudio reciente se evaluó la supervivencia tras 16 años de seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio pivotal con IFN-β-1b s.c. De los 372 pacientes inicialmente incluidos en el ensayo se obtuvo in-formación del 88% (n = 328), de los cuales 260 aceptaron participar en el nuevo estudio. Tras una exposición promedio de 7-9 años (aproximadamente 2.000 pacientes-año) se obtuvo una mortalidad en el grupo asignado originariamente al placebo del 18,3% frente al 6,8% de los pacientes asignados a los grupos tratados con IFN-β-1b s.c. En otra revisión llevada a cabo a los 21 años de seguimiento parece confirmarse que el tratamiento con IFN-β-1b se asocia con una reducción del 39% (19,6% vs. 32,3%) del riesgo de muerte frente al grupo tratado inicialmente con placebo(35-40). Ésta es, pues, la primera evidencia de que un fármaco es capaz de prolongar la supervivencia de los pacientes con EM(1).

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