Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson.

Molekulare und Biochemische

Ursachen von

Morbus Parkinson

Übersicht

• Beschreibung der Krankheit

• Rolle des Dopamin im Körper

• Rolle des Dopamin bei Morbus Parkinson

• Genetische Prädisposition

• Diagnostik und Therapie

Allgemeines

• Häufige neurologische Krankheit

• Prävalenz: weltweit > 6 Millionen

• Willkürliche/Unwillkürliche Bewegungs-abläufe gestört

• Beginn 55 - 65

• Häufigkeit altersabhängig (1% über 60J/ 2% über 70J)

• Äthiologie: Idiopathisch/Familiär/Sekundär

Geschichte

• Schon B.C. beschrieben

• 1817 offiziell beschrieben

(James Parkinson)

• Genannt Shaking Palsy

(=Schüttellähmung)

"Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, ..."  

Symptome

Hauptsymptome

• Akinese/ Hypokinese: z. B. Mimik/

physiol. Mitbewegung/ Haltung/

Augen/ Mikrographie

• Rigor: z.B. Nacken• Ruhetremor: z.B. Hände/ Arme/ Augenlider/ Zunge/

Lippe

Weitere Symptome

• z.B. Depressionen/ Demenz/ Schlafstörung/ Schmerzen

Beginn der KrankheitFrühstadium:• Unspezifisch (Rheuma/ Verspan-

nungen/ Müdigkeit/ Verstopfung…) • erste Bewegungsstörungen

• Probleme mit Feinmotorik• Beeinträchtigte Koordination• kleinschrittiger vorgebeugter Gang,

starre Arme

• Zeitweise Ruhetremor• Mimik, Stimme

Verlauf der KrankheitFortgeschrittenes Stadium

• Akinese • Rigor • Körperhaltung wird instabil• Ständiger Ruhetremor• weitere Beschwerden: Blasenschwäche, Seh-,

Geruchs- und Schluck, Gedächtnisstörungen, Depressionen

Spätstadium• Patient unselbständig

Tod• meist Infektionen der Atemwege/ Stürze/

Schluckbeschwerden

Neuropathologie

• Degeneration

doperminerger Neuronen

(Substantia nigra/ Mittelhirn)

keine Reproduktion

• Zellulär: Lewy-Körper

proteinhaltige Zytoplasma-

Einschlüsse (Ubiquitin, α-

Synuclein, Neurofilament)

Dopamin als biogenes Amin

• Entstehung: Decarboxylierung von Aminosäuren ( Tyrosin)

• Organische Basen/ Protonenakzeptoren

• Geschmacks- und Aromastoffe

• Hormon-/ Alkaloidvorstufen/ Coenzym-/ Vitamin-/ Phospholipidbausteine

Physiologische Amine

Biogene Amine Aminosäure Funktion

Adrenalin Tyrosin Regulation des Blutdruckes, Steuerung der Atmung

Noradrenalin Tyrosin Blutdrucksteigerung

Dopamin Tyrosin Willkürmotorik, psychische Prozesse

Serotonin Tryptophan Regulation der Schmerzhemmung und Körpertemperatur

y-Aminobuttersäure Glutaminsäure hemmender Transmitter in Interneuronen

Histamin Histidin Allergische Reaktionen

Dopamin als Catecholamin

• Derivate des 1,2 Dihydroxybenzols (Catechol)

• Vorläufer von Adrenalin/Noradrenalin• Anregende Wirkung auf Herz und Kreislauf

Dopamin als Neurotransmitter

•Gebildet in Substantia nigra (Mittelhirn)

•Motorik

•Psychische Prozesse

Rezeptorinteraktion

Wechselwirkung mit Acetylcholin

Dopamin:– Inhibiert Muskelkontraktion

Acetylcholin– Stimuliert Muskelkontraktion

Parkinson – Dopaminmangel

>Akinese– Effekt von Dopamin geringer

als Effekt von Acetylcholin

>Zittern und Rigor

Dopamin-Biosynthese L-tyrosine + THFA + O2 + Fe2+ → L-dopa + DHFA +

H2O + Fe2+

•Essentiell: L-Tyrosin, THFA, Eisen•Zu geringe Mengen: Tyrosinhydroxylaseaktivität verringert•Toxische Nebenreaktionen möglich

L-tyrosine + Fe2+ + O2 → L-tyrosine + Fe3+ + O-2

(superoxid anion)

Tyrosin-Hydroxylase

Dopamin-Biosynthese

L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2

•Essentiell: L-Dopa, Pyridoxalphosphat•Pyridoxin (Vitamin B6)→ pyridoxal → pyridoxal 5- phosphat, Zink als Cofaktor nötig •Zu geringe Mengen: Enzymaktivität stark verringert

L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2

Dopaminabbau

•MAO in Mitochondrien, Abbau durch Desaminierung•COMT inhibiert Catecholamie durch Methylierung

Genetik

• Lange umstritten wg. langer subklinischer Phase

• 11 Genorte „gemapped“, 5 identifiziert

• Familiäre Form selten

• Einblick in Neuropathologie /Identifiktation von Therapietargets

Locus Gen Chromosom Vererbung

PARK1 α-synuclein 4q21-23 dominant

PARK2 Parkin 6q25.2-27 rezessiv

PARK5 UCH-L1 4p14 dominant

PARK6 PINK1 1p35-36 rezessiv

PARK1 = α-Synuklein

• Identifiziert in griechischer Familie• Funktion unbekannt• Primärer Bestandteil von Lewy-Körpern• Pathogene Mutationen z.B.: Ala53→Thr

Ala30→Pro, Glu46→Lys • Fibrillenbildung/ Interaktionen gestört

Park 2 = Parkin

• Punkt-/Missensemutationen/Deletionen/Duplikationen

• Klinisch wichtig (49% familiär, 19% sporadisch)

• E3-Ubiquitin-Ligase Aktivität

• Substrat u. a. O-glycosylierte Form von a-Synuclein

• Störung der Ubiqitin-vermittelten Proteinabbau

Proteindegeneration

Überblick

Diagnostik

Frühstadium: schwierig

• L-Dopa verbessert Symptomatik

Spätstadium: auf den 1. Blick

(Akinese/Rigor/Tremor/Instabile

Körperhaltung)

• MRT, PET, SPECT

• Es gibt keinen endgültigen Beweis

Therapieansätze

• Levodopa und periphere

Dopa-decarboxylase-

Antagonsiten

• Dopaminagonisten (Ropirinol)

• MAO B-Hemmer (Selegilin)

• COMT-Hemmer (Entacapton)

• Anticholinergika (Biperiden)

Ziel: Dopaminmangel ausgleichen

Alternativ

• Physiotherapie• Neurochirurgie: Tiefenhirnstimulation• Stammzelltherapie: Pigmentzellen der Retina/

Embryonale dopaminerge Vorläuferzellen• Behandlung mit Neurotrophen Faktoren (GDNF)• Sonden im Dünndarm• Reparaturgene

Quellen

• http://viartis.net/parkinsons.disease/

• http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.pdf

• http://de.wikipedia.org/wiki/Parkinson-Krankheit• “The genetics of Parkinson’s disease” von HA Rohan de

Silva et al. (2000), Curr. Op. Genet. & Dev. 10, 292-298• “Mutation in the a-Synuclein Gene Identified in Families

with Parkinson’s Disease” von Mihael H. Polymeropoulos et al. (1997), Science 276, 2045-2047