MOLECULAS DE ADHESION Y PIELSANGUINETI AC1, RODRGUEZ-TAFUR
JM2.INTRODUCCINLas molculas de adhesin celular son glicoprotenas
que se encuentran en la superficie de la mayora de las clulas,
median la adhesin clula a clula o la adhesin de la clula con la
matriz extracelular Por ser receptores fluctan entre estados de
alta y baja afinidad con sus respectivos ligandos, los que tienen
caractersticas de especificad para cada molcula de adhesin.Todas
las molculas estructuralmente tienen un dominio extracelular, un
dominio transmembrana, y un dominio intracelular El dominio
extracelular en ciertas molculas se desprende de la clula y se
solubiliza en el suero, como en el caso de las selectinas.Las
molculas de adhesin al unirse a su ligando o receptor especfico,
producen un cambio conformacional en el dominio extracelular que
afecta la funcin de las clulas, produciendo cambios intracelulares
en el citoesqueleto o en su composicin qumica. Esto puede ocumr
como una respuesta fisiolgica o una respuesta patolgica1. Las
molculas de adhesin adems estn involucradas en la embriognesis,
crecimiento celular diferenciacin celular etc2.Las molculas de
adhesin comprende cuatro grandes familias:a. receptores de la
familia de integrinas,b. receptores de la superfamilia de
inmunoglobulinas,c. receptores de la familia de las selectinas yd.
receptores de la familia de las cadherinas.Algunos autores
consideran que son seis familias e incluyen a los receptores del
cido hialurnico o isoformas de CD44 y a los receptores de la
protena tirosinfosfatasa3-4.FUNCIONES DE LAS MOLCULAS DE
ADHESINPresentacin antignica y activacin linfocitariaEl linfocito T
reconoce mediante su receptor especfico (TCR), al antgeno de la
clula presentadora de antgenos (CPA). Esta unin es altamente
especfica, pero de baja afinidad y debe ser estabilizada mediante
molculas de adhesin. Una de las interacciones ms importantes es
mediada por LFA-1, que es una integrina y por sus ligandos ICAM-1,
ICAM-2 e ICAM-3 que pertenecen a la superfamilia de la
inmunoglobulinas. Tambin interaccionan otras molculas como
CD2/LFA-3, CD28/B7 y VLA-4/ VCAM-1, para lograr una adhesin
adecuada.Las molculas de adhesin no slo son sistemas de anclaje,
sus interacciones adhesivas modifican la conducta biolgica de las
clulas, as por ejemplo LFA-1, W-2, CD28, CD44 e ICAM-3 transducen
seales intracelulares y son coestimulatorias para la produccin de
Interleuquina 2 (IL2), para la expresin de antgenos de activacin y
la proliferacin de linfocitos despus del reconocimiento antignico
5-7.Cascada de la adhesinLa inflamacin requiere que los leucocitos
pasen del torrente circulatorio a los tejidos, bsicamente los
neutrfilos y monocitos son los que se desplazan a los tejidos
inflamados en respuesta a estmulos locales. En la primera fase de
la adhesin celular intervienen las selectinas de manera reversible,
y se produce un rodamiento de los leucocitos por el endotelio
inflamado. En una segunda fase se produce la unin o arresto de los
leucocitos al endotelio y la activacin de los neutrfilos por el
fragmento C5a del complemento, el PAF (platelet-activating factor),
y la interleuquina 8 (IL-8), as como por el pptido FMLP
(n-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine). El siguiente paso es una
unin firme de la clula al endotelio, interviniendo para este fin
molculas de adhesin que pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas como ICAM-1 (intercellular adhesion molecules-1) y
VCAM (vascular adhesion molecules-l), y por ltimo se produce un
cambio en la forma de la clula que permite la extravasacin como
cuarto paso. (Figural)8-10A esta cascada algunos autores tambin la
denominan la cascada metastsica, por que se utilizan los mismos
pasos de la cascada de la adhesin, para la diseminacin de ciertas
clulas tumorales, que estn en el torrente sanguneo y pasan a travs
del endotelio, como se ha demostrado en el cncer de colon
11.Familia de las integrinasLas integrinas son una familia
heterodimrica de glicoprotenas, con un rol importante en varios
procesos biolgicos como agregacin plaquetaria, inflamacin, funcin
inmune, reparacin de tejidos, metstasis celular y migracin de
tejidos durante la embriognesis. Adems intervienen en patologas
como cncer, trombosis y enfermedades inflamatorias12.
Estructuralmente todas poseen dos subunidades no covalentes
denominadas alfa y beta, habindose identificado por lo menos 20
subunidades alfa (alfa 1, 31fa 2, alfa 3, alfa 4, alfa 5, alfa 6,
alfa 7, alfa 8, alfa L, alfa M, ffa X, alfa V alfa Ilb yalfa E) y 8
subunidades beta diferentes (beta 1, beta 2, beta 3, beta 4, beta
5, beta 6, beta 7 y beta. Las integrinas se unen a una amplia
variedad de protenas de la matriz extracelular denominadas
ligandos, siendo los ms importantes, fibronectina, fibringeno,
laminina, trombospondina, vitronectina y factor de von Willebrand,
y tambin se unen a miembros de la superfamilia de las
inmunoglobulinas como ICAM y VCAM- 13-16. La mayora de integrinas
se unen a ms de un ligando y exhiben diferentes
especificidades,dependiendo del tipo de clula en la cual son
expresadas. Su sitio de reconocimiento por lo general es una
secuencia de tripptidos RGD (Arg-GIy-Asp) en la matriz
extracelular17-18. Dentro de las integrinas las ms conocidas son
las que tienen subunidad beta 1, beta 2, y beta 3. De estas con
subunidad beta 1 tenemos VLA-l a1 b l), VLA-2 a2 bl), VLA-3 (a3 b
l), VLA-4 a4 bl), VLA-5 a5b l), VLA-6 (a6 b l), estas molculas VLA
(very late activation antigen), estn ampliamente distribuidas en
las clulas. Con la subunidad beta 2 tenemos LFA-1 (Leucocyte
function-associated antigen), con estructura aLb2, Mac-I (aM b 2),
p150, 95 aXb 2).LFA-1 se encuentra en linfocitos, neutrfilos,
monocitos y macrfagos, Mac- 1 se encuentra monocitos, macrfagos y
clulas NK (natural killer), y p150, 95 se encuentra en macrfagos.
Con la subunidad beta 3 tenemos al receptor de vitronectina (aVb3)
y la glicoprotena plaquetaria llb-llla allb b 3).Existe muchos
sinnimos en la denominacin de estas molculas, denominndose como CD
(cluster determinants) de acuerdo al anticuerpo monocional con que
fueron identificadas. As a LFA-1 tambin se le conoce como CD18/CD11
a, a Mac-1 como CD18/11b o Mol o CR3, a p 150,95 como CD 18/11c,
CR4, o p150, a VLA-1 como CD29/49a, a VLA-2 como CD29/49b o
receptor de plaquetas la-lla, a VLA-3 como CD29/49c o receptor de
laminina, a VLA-4 como CD29/49d o LPAM-2, a VLA-5 como CD29/49e o
receptor de Fibronectina, y a VLA-6 como CD29/49f o al igual que
VLA-3 como receptor de laminina. (VerTabla)19.LFA-1 tiene la funcin
de mediar la adhesin leucocitaria al endotelio, durante la
respuesta inflamatoria a travs de la unin con ICAM-1. Tambin tiene
relacin con todos los fenmenos inmunes que comprometen linfocitos
T, como la adhesin de clulas T citotxicas a sus clulas blanco,
reaccin linfocitaria mixta y respuesta de clulas T dependiente de
anticuerpos19. Asimismo, la seal de transduccin se cree que ocurre
a travs de las subunidades beta 2. La actividad funcional de LFA-1
depende de Mg2+ y de la integridad de las subunidades beta
2.20Entre las molculas de adhesin ms importantes en las clulas T,
en su interaccin con las CPA estn LFA-1 (lymphocyte function
associates-1) y CD2. Estas molculas se unen a las molculas de
adhesin celular ICAM (intercellular adhesion molecule) y LFA-3,
respectivamente, sobre la CPA. Se cree que la adhesin de estas
molculas es crucial para que las clulas T expresen un gran nmero de
pptidos especficos presentados sobre el complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) sobre la superficie de las CPA.21 En
cuanto a angiogenesis es de particular importancia la integrina
alfa V beta 3 o tambin conocido como receptor de vitronectina, esta
integrina se expresa normalmente en los vasos sanguneos pero no en
piel normal, y se le considera un marcador til de neovascularizacin
a este nivel.Un defecto estructural de la subunidad beta 2 produce
una enfermedad hereditaria rara, conocida como Deficiencia de
Adhesin Leucocitaria tipo1 (LAD-l), por la cual el afectado sufre
de infecciones bacterianas recurrentes que se inician a edad
temprana, a veces con infeccin umbilical que puede progresar a
onfalitis, gingivitis al aparecer la denticin, luego neumona,
peritonitis y abscesos profundos, aunque algunos individuos logran
sobrevivir hasta la adultez 22-23.La tromboastenia de Glanzmann,
enfermedad congnita con ditesis hemorrgica que se observa con ms
frecuencia en rabes y judos, consiste en un defecto estructural en
las plaquetas, en la glicoprotena de membranaTabla 1. Principales
integrinas
(llb/P3 tambin denominada IlbAlla. Se observan problemas en la
agregacin plaquetaria, principalmente en respuesta al Adenosin
difosfato (ADP), retraccin del cogulo anormal y plaquetas con
morfologa alterada 24-25Las integrinas estn involucradas en la
metstasis tumoral, stas pueden facilitar que una clula de un tumor
primario se libere y luego puede ser transportada por el sistema
circulatorio o linftico a distancia; las integrinas tambin permiten
que estas clulas neoplsicas se unan se adhieran al tejido blanco o
que se unan a las plaquetas de manera que stas puedan quedar
escondidas del sistema inmune, por ltimo facilitan la produccin de
colagenasa necesaria para la invasividad y juegan un papel en la
angiognesis26. El melanoma humano, representa uno de los cnceres
con mayor capacidad de invadir una variedad de tejido y matrices
extracelulares, esto debido a que expresa mltiples receptores de
integrinas, entre ellos el receptor de vitronectina (alfa V beta
3), ste se une a una variedad de componentes de la matriz
extracelular que contienen la secuencia RGD27. En trabajos que se
realizaron con clulas de melanoma, a las que se les suprimi la
expresin del gen que codifica la subunidad alfaV se observ que stas
pierden su habilidad para unirse a vitronectina y que hay una
reduccin dramtica de la carcinogenicidad, llevando a las clulas de
melanoma rpidamente a la apoptosis, por lo que se concluy, que esta
molcula est directamente comprometida con la proliferacin de las
clulas de melanoma in vivo, siendo el primer sitio de metstasis los
linfticos regionales28-31La epidermlisis bullosa, un grupo
heterogneo de genodermatosis, se caracteriza por fragilidad y
ampollas en la piel, asociado a manifestaciones extracutneas. Las
variantes de esta enfermedad son: simple, de unin y distrfica,
teniendo inters aquellas variantes en las que se encuentra
separacin a nivel de los hemidesmosomas, estas variantes
manifiestan atrofia benigna, atresia pilrica o distrofia muscular
de inicio tardo. Los hemidesmosomas son estructuras de anclaje que
median la unin entre los Filamentos intermedios del citoesqueleto y
la lmina basal: la activacin del dominio citoplasmtico de la
subunidad de la integrina beta 4 es necesaria para la formacin de
hemidesmosomas y la localizacin eficiente de BP 180 (la subunidad
de 180 kD. o antgeno de pnfigo bulloso), destacando que beta 4 se
ha encontrado disminuida en algunos pacientes con epidermlisis
bullosa 32-33. Por estudio molecular se encontr mutaciones en 10
diferentes genes que codifican los polipptidos de BP180 y de la
integrina alfa 6 beta 4 o plectina, estos datos permiten comprender
la complejidad de la zona de la membrana basal cutnea y las
diferentes variantes de la epidermlisis bullosa 34-35.En pacientes
con carcinoma de clulas escamosas en cavidad oral se estudio la
expresin y distribucin de la integrina alfa 6 beta 4 y de las
integrinas, encontrndose interrupciones de las protenas de la
membrana basal, con niveles anormalmente altos de la subunidad alfa
6, y expresin mnima de la subunidad beta 4, esto analizado por la
tcnica Westemi blot. Lo que sugiere una disrupcin de la expresin
del heterodmero alfa 6 beta 4, pudiendo este ser un marcador
temprano pero no especfico de malignidad en cavidad oral 36.En
cuanto a la psoriasis, esta se debe en parte, a una sobre expresin
de la subunidad alfa 5 de la integrina alfa 5 beta 1, que es uno de
los receptores de fibronectina37 y de la subunidad CD11b de MAC-1en
la zona marginal de la piel y adems disminucin en la expresin de
ICAM-1 a este nivel38.Superfamilia de las inmunoglobulinas
(IgSF)Las protenas de la superfamilia de las inmunoglobulinas
(IgSF), denominadas as, por poseer una estructura similar a las
inmunoglobulinas, estn compuestas de 70 a 110 aminocidos,
organizados en dos hojas paralelas plegadas beta estabilizadas por
puentes disulfuro. Las molculas de la IgSF tienen en comn la
estructura proteica terciaria y diferencias considerables en su
estructura primaria. Las molculas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas, tienen particular importancia durante el
desarrollo de la respuesta inmune y en el desarrollo del sistema
nervioso central. Estas molculas de adhesin pueden estar mediadas
por un mecanismo homoflico, o sea ser su propio ligando, como es el
caso de PECAM-1 o ligarse por unin heteroflica a una molcula de
adhesin diferente, la que puede ser una integrina o una IgSF
distinta.Esta familia comprende receptores para diversas clulas,
siendo los ms conocidos las molculas de clase I y II del sistema
mayor de histocompatibilidad y sus contrarreceptores CD4,CD8, adems
CD19, CD28, CD48, LFA-2 tambin conocido como CD2, el ligando de CD2
es LFA-3; LFA-3 tambin es denominado CD58; ICAM-1 o CD54, el
ligando de ICAM-1 es LFA-1 en monocitos y Mac-1 en granulocitos;
ICAM-2 (CD 102) y ICAM-3 (CD50), tienen ambos a la integrina LFA-1
como ligando39. NCAM (CD56) y PECAM-1 (CD31) presentan adhesin
homoflicas, VCAM1 (CD106) tiene como ligando a la integrina
VIA-425.ICAM-1 es una molcula de distribucin amplia, se expresa en
clulas no hematopoyticas como clulas endoteliales, clulas
epiteliales y fibroblastos y en clulas hematopoyticas como
macrfagos, linfocitos, y en pequeas cantidades en leucocitos de
sangre perifrica40 . Esta molcula promueve la adhesin celular en
las reacciones inmunes e inflamatorias, media la unin de clulas T
con la CPA y la interaccin entre linfocitos T y B, tambin es
importante en la adhesin de monocitos, linfocitos y neutrfilos al
endotelio activado. La adhesin de ICAM-1 es calcio dependiente, al
igual que para las otras molculas ICAM-l. Adems ICAM-1 es el
receptor para rhinovirus humano42-43 y para eritrocitos infectados
por el Plasmodium falciparum44-45. Esta molcula tambin est
implicada en metstasis tumoral46. La expresin de ICAM-1 puede ser
estimulada por IFN-gamma, IL-1beta, TNF-alfa y lipopolisacridos40.
Adems se ha observado que ICAM-1 se encuentra elevado en el
epitelio bronquial y en el endotelio de sujetos con asma alrgica y
correlaciona fuertemente con el infiltrado de leucocitos y
eosinfilos a este nivel47 Existe una forma de ICAM-l soluble
(sICAM-1),que se ha identificado en suero de individuos normales,
con un rango en estos de 100-200 ng/mL. Esta molcula mantiene su
habilidad para unirse a LFA-1 y cuando se le identifico se pens que
poda ser consecuencia indirecta de la inflamacin y el dao
tisular48.Tabla 2Principales molculas de la IgSF
IgSFSinnimoLigandoDistribucin
ICAM-1CD54LFA-1Mac-1CD43Clulas endoteliales, fibroblastos,
monocitos, clulas dentrticas
ICAM-2CD102LFA-1Clulas endoteliales, linfocitos, monocitos.
ICAM-3CD50LFA-1Leucocitos, linfocitos, neutrofilios,
monocitos
ICAM-4Gp de LWLFA-1Glbulos rojos.
ICAM-5TelencefalinaLFA-1Microglias y leucocitos del
telencfalo.
VCAM-1CD106INCAM-110VLA-4LPAM-1Monocitos, clulas sinoviales cel.
endoteliales activadas, cel. dentrticas, macrfagos.
NCAM-1CD56D2CAMNKH1N-CAMheparan sulfatoNeuronas, astrocitos,
leucocitos clulas T activadas clulas NK.
LFA-2CD2T11LFA-3CD59Linfocitos T y B, timocitos
LFA-3CD58LFA-2Leucocitos, eritrocitos, clulas endoteliales,
clulas epitaliales fibroblastos.
PECAM-1CD31PECAM-1VitronectinaMonocitos, plaquetas, neutrfilos,
clulas NK, clulas T inocentes
MADCAM-1LPAM-1L-SelectinaClulas endoteliales, mucosas, placas de
Peyer, clulas linfoides inmaduras, clulas mieloides inmadura
En pacientes con dermatitis atpica el sICAM-1 se encuentra
elevado y es un parmetro inmunolgico importante para monitorear la
actividad de la enfermedad, adems se ha observa un incremento
gradual que correlaciona con la severidad de la enfermedad. Algunos
investigadores proponen que los marcadores de actividad de
dermatitis atpica deben ser IL-2 soluble (sIL-2), la protena
catinica del eosinfiflo (ECP), CD14 y sICAM-149-51 .Tambin esta
molcula se encuentra elevada en suero de pacientes asmticos en
cuadros agudos, reflejando infamacin alrgica. En el endotelio
activado del tracto respiratorio de asmticos, ICAM-l es estimulada
por citoquinas como IL-3, IL-5 y GM-CSF para que se exprese en la
superficie del eosinfilo, adems ICAM-1 favorece el reclutamiento de
eosinfilos, neutrfilos y linfocitos. No olvidemos que ICAM-1 es el
receptor para el rinovirus en los linfocitos T y que este virus es
al mismo tiempo el desencadenante de la mayora de ataques agudos de
asma principalmente en nios52-55. Recientemente se han descrito dos
nuevas molculas ICAM, una en hemates y la otra en clulas del SNC,
al igual que para las tres ICAM previamente conocidas, el ligando
es LFA-Tabla 3. Pricipales Selectinas
SelectinaSinnimoLigandoDistribucin
L-selectinaLECAM-1LAM-1Mel-14CD62LCD34MAdCAM-1GlyCAM-1sLex(CD15)Leucocitos
E-selectinaLECAM-2ELAM-1CD62EsLex(CD15)sLeACLAEndotelio
vascular
P-selectinaLECAM-3PADGEMGMP-140CD62PsLex(CD15)PSGL-1Endotelio
vascular activados, plaquetas
1 (CD11a/CD18). ICAM-4 o glicopcotena del grupo sanguneo
Landsteiner-Wiener (LW) tiene 42kD. y se encuentra en la superficie
de los hemates56 e ICAM-5 o telencefalina, la que se expresa en
microglias y leucocitos en el telencfalo57Tambin pertenece a la
IgSF el receptor CD4, sin ser una molcula de adhesin. CD4 es
reconocido como receptor del virus de inmunodeficiencia humana
(VIH), este virus se une a linfocitos T CD4+ a travs de una
glicoprotena de la envoltura de la partcula viral denomiNatla
gp12058. Luego de unirse al receptor CD4, el VIH puede entrar a la
clula T e inducir la formacin de clulas gigantes multinucleadas
(sincitio). La formacin de este sincitio media la infeccin clula a
clula y est regulado por molculas de adhesin, como es el complejo
ICAM-1 /LFA-59-61.Otras molculas de adhesin de esta familia, quizs
con funcin compartida son LFA-3 y LFA-2 (CD2). LFA-3, tambin
denominada CD58, se expresa en macrfagos y clulas dendrticas y
puede complementar la coestimulacin de clulas T a travs de la unin
de la clula T con la CPA.VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1)
o tambin denominada CD106, se expresa en clulas endoteliales
activadas, macrfagos tisulares, clulas dendrticas, y en
fibroblastos de la mdula sea. VCAM-1 juega un papel importante en
el reclutamiento y trfico de linfocitos al sitio de la inflamacin y
media la adhesin de linfocitos, monocitos y eosinfilos al endotelio
activado, tambin media la adhesin del melanoma a las clulas
endoteliales y puede estar relacionado a la metstasis. Los ligandos
de VCAM-1 son dos integrinas, VLA-4 (very late antigen-4), y LPAM-1
(a4b7) ambas de funciones similares.Por ltimo MadCam-1 (mucosal
addressin cell adhesion molecule type 1. distribuida en clulas
linfoides y mieloides inmaduras, que liga a L-selectina y a L-PAM-1
(a4b7)62-64.Familia de las selectinasLas selectinas son molculas de
adhesin que facilitan el contacto inicial en las interacciones del
leucocito con el endotelio en la cascada de la adhesin. La familia
de las selectinas slo posee tres miembros: L-selectina (LECAM-1 o
LAM-1 o Mel-14 o CD62L), E-selectina (LECAM-2 o ELAM-1 o CD62E),y
P-selectina (LECAM-3 o PADGEM o GMP-140 o CD62P). Las selectinas
estructuralmente son glicoprotenas, constituidas por cadenas
polipeptdicas transmembrana simples, poseen tres dominios. el
primero, un dominio N-terminal homlogo a las lectinas dependientes
de calcio, seguido de un dominio encontrado en el factor de
crecimiento epidermal (EGF);seguido de protenas reguladas por
complemento (CRP)65L-selectina se expresa en leucocitos y media la
adhesin de neutrfilos, monocitos y algunas clulas T memoria (CD4+)
al endotelio vascular, regula eventos inflamatorios, e inmunolgicos
en la pared vascular, despus de la activacin leucocitaria se
desprende de la membrana celular. La activacin del endotelio por
lipopolisacridos (LPS) y por citoquinas como IL-1b y TNF-a,
incrementan rpida y transitoriamente el nivel de esta selectina.
Sus ligandos son CD34, MAdCAM-1 y GlyCAM-1 (glycosylation-dependent
cell adhesion molecule typel), esta ltima una glicoproteina poco
conocida que se encuentra en ganglios linfticos
perifricos66-68E-selectina se expresa en sitios de inflamacin aguda
con infiltrado de neutrfilos, en el endotelio vascular activando a
Mac-1 por un mecanismo desconocido, adems juega un papel en la
metstasis tumoral. Se incrementa transitoriamente por estimulo con
IL-1b, TNF-a y LPS al igual que L-selectina. Sus ligandos son
oligosacridos sialitados o sulfatados relacionados con los antgenos
Lewis a y Lewis x
Figura 1. Estructura de un desmosoma (modificado de Lin MS y
col. Clin Exp Immunol 1997; 107: 9-15
Tabla 4. Principales cadherinas
CadherinaSinnimoLigandoDistribucin
E-cadherinaCell CAM-120/180UvomorulinaACR-1L-CAME-cadherinaCl.
epitelialesCl. Langerhans
M-cadherinaM-cadherinaCl. musculares
N-cadherinaA-CamN-Cal-CamN-cadherinaTejido neural, tejido
muscular cristalino del ojo
P-cadherinaP-cadherinaRetina
T-cadherinaT-cadherinaTejido nerviosotejido muscular, retina
VE-cadherinaCD144VE-cadherinaCl. endoteliales
OB-cadherinacad-11cadherina 11Osteoblasto
Ksp-cadherinaRin
H-cadherinaCl. normales
como Sialil Lewis X (sLeX) o CD1569 y Sialil Lewis A , - y el
antgeno de linfocitos cutneo (CLA)70. CLA (cutaneous lymphocyte
antigen) es una glicoprotena, que se expresa en un grupo de
linfocitos T memoria con tropismo cutneo, siendo el principal
ligando para E-selectina en piel71P-selectina se sintetiza en
clulas endoteliales y plaquetas mediando la adhesin de neutrfilos y
monocitos a estas clulas, en las plaquetas se almacena en los
grnulos alfa y en las clulas endoteliales en los grnulos de
Weibel-Palade. Desde estos lugares se traslada a la superficie
celular por estmulo de mediadores inflamatorios como trombina,
histamina y leucotrieno C4. Por ltimo su sntesis es estimulada por
TNF-alfa. Las P-selectinas reconocen como ligandos a Sialil LewisX
y una mucina denominada PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand 1)
que se expresa en neutrfilos72-73.En pacientes con melanoma
primario y melanoma metastsico, la P-selectina que constitutiva
mente debera estar presente en la microvasculatura, no se expresa,
en cambio en lesiones melanocticas su expresin es igual que la
observada en piel normal74
Figura 2. Estructura de un hemidesmosoma (modificado de Lins MS
y col. Clin Exp Immunol 1997; 107:9-15
Existen formas solubles de las selectinas presentes en sangre
perifrica: sL-selectina, sE-selectina, sP-selectinal. La
sE-selectina se ha encontrado elevada en nios con dermatitis
atopica e incremento de IgE, por alergenos alimenticios e
inhalados. Al igual sICAM-1 molculas solubles se pueden determinar
mediante ELISA (enzyme linked immuno sorbent assay), permitiendo
monitorizar actividad de la enfermedad en pacientes con dermatitis
atpica 75. En pacientes con sepsis la sE-Selectina, cuando se
mantiene elevada permanentemente, se le considera un predictor de
severidad y pobre sobrevida en estos pacientes76.Familia de las
cadherinasLas cadherinas son molculas de adhesin calciodependientes
identificadas en mamferos, aves y anfibios, son de amplia
distribucin, incluso en el SNC y se expresan durante el desarrollo
y en rganos adultos. Estas molculas son glicoprotenas y la mayora
pueden actuar como receptor y ligando, son responsables de una
adhesin clula-clula selectiva o participan durante la migracin
celular para la diferenciacin de tejidos. Tambin juegan un papel
fundamental en mantener la integridad de las estructuras
multicelulares.Las cadherinas establecen puentes moleculares entre
las clulas adyacentes formando estructuras tipo "zipper" o cierre
en las regiones de la membrana donde las clulas hacen contacto.
Estn constituidas por polipptidos que muestran un alto grado de
homologa en su estructura (43-58%). Lascadherinas se regulan con
componentes intracelulares denominados cateninas formando el
complejo cadherinacatenina77. Estas cateninas son polipptidos del
citoesqueleto que regulan la funcin de las cadherinas durante la
morfognesis y la carcinognesis, son de tres tipos: alfacateninas,
beta-cateninas y gamma-cateninas, la alfacatenina es homloga a la
vinculina y es necesaria para la interaccin de la cadherina con el
citoesqueleto de actina, y la gamma-catenina es idntica a la
plakoglobina, una protena de la placa de desmosomas78-79.Los
desmosomas o macula adherens, son organelas en forma de disco de
0,1 a 0,5 mm de dimetro que permiten la adhesin a manera de placas
de presin entre las clulas epidermales, los queratinocitos; tambin
entre las clulas del miocardio y clulas de Purkinje, clulas
foliculares dendrticas de los linfticos y entre las clulas
menngeas, otorgndoles resistencia y un lugar de anclaje para los
filamentos intermedios (actina)Los desmosomas estn constituidos por
protenas transmembrana y protenas citoplasmticas. Las protenas
transmembrana pertenecen a la familia de las cadherinas, estas son
desmogleina (Dsg) y desmocolina (Dsc), ambas protenas tienen tres
isoformas denominadas Dsg l, Dsg2, Dsg3, Dsc 1, Dsc2, y Dsc3. La
Dsg1 se encuentra en todos los estratos de la piel, Dsg 2 en la
capa de clulas basales y la Dsg3 en el estrato espinoso. La porcin
citoplasmtica est formada por polipptidos de alto peso molecular,
queratocalmina, desmoplaquina1, desmoplaquina2, plakoglobina,
desmoyoquina y banda 6. Los desmosomas se asocian en el citoplasma
a protenas filamentosas del citoesqueleto como citoqueratinas para
las clulas epiteliales, vimentina para las clulas dendrticas de los
folculos linfoides y las clulas menngeas; y desmina para las clulas
del miocardio 80-81.Por ultimo en el citoesqueleto, el complejo
cadherina/ catenina se une a la red de filamentos de actina y a
otras protenas intracitoplasmticas. La beta catenina une a la
cadherina y la alfa catenina se une a los microfilamentos de
actina82-83.Los hemidesmosomas son organelas que se encuentran en
clulas epiteliales, incluso en los queratinocitos de la epidermis
basal Al igual que los desmosomas estn formados por una placa
intracelular, en su porcin citoplasmtica se insertan los filamentos
intermedios de queratina y su porcin transmembrana se une a la
lmina lucida.La lmina lucida es un espacio angosto que separa los
queratinocitos basales de la lmina densa y de otros componentes de
la lmina basal. La estructura que forman los hemidesmosomas y los
componentes de la matriz extracelular, son los que dan fuerza
adhesiva a la unin dermisepidermis.Los hemidesmosomas estn formados
por protenas transmembrana como el componente de l25kDy el antgeno
BP-180, tambin denominado BP-2 (bullous pemphigous-2), y por
protenas que forman la placa como el componente de 200kD,
hemidesmosoma 1 y el antgeno BP-230, que tambin se denomina BP-1.
Tambin forma parte de esta estructura la integrina alfa 4 beta 6.En
el carcinoma de clulas escamosas oral hay disminucin de la expresin
de desmoglenas, desmocolinas y desmoplakina, esto correlaciona con
prdida de la diferenciacin y metstasis.Las enfermedades ampollares
como el pnfigo, son enfermedades autoinmunes caracterizadas por
autoanticuerpos dirigidos contra molculas de adhesin desmosomales y
hemidesmosomales. Los eptopes de la desmogleina 1 y la desmogieina
3 son reconocidos por autoanticuerpos de tipo IgG, que causan el
pnfigo foliceo y el pnfigo vulgaris respectivamente. El pnfigo
bulloso es mediado por autoanticuerpos de tipo IgG dirigidos contra
BP18084-85. La desmogleina 2 se utiliza como marcador de
desmosomas, el cual es ms especfico que la desmoplakina en clulas
normales y malignas81La E-cadherina (cadherina epitelial), tambin
denominada Cell-CAM 120/180 en humanos y ratones, uvomorulina en
ratones, ARC-1 en perros y L-CAM (liver cell adhesion molecules) en
pollos. Se encuentra en el tejido epitelial y su funcin es mantener
la estructura de las capas epiteliales durante el desarrollo y la
adultez. Su ligando es otra E-cadherina (adhesin homotpica). Se ha
reportado que la expresin de esta molcula se encuentra disminuida
en carcinoma de clulas basales, melanoma y cncer metastsico. Se
postula que al disminuir la adhesin intracelular las clulas
tumorales adquieren capacidad metastsica86-88. La disminucin en la
expresin de esta molcula, se produce por una disfuncin, debida a la
mutacin del gen de la beta-catenina89-90La forma sE-cadherina,
dosada en suero, se encuentra elevada en varias enfermedades de la
piel, que incluyen: pnfigo bulloso, pnfigo vulgaris y psoriasis.
Tambin est marcadamente elevada en varios tipos de cncer incluso
metastsico. No se ha encontrado elevada en quemados91-93.La
M-cadherina (cadherina muscular), reportada en murinos, se
distribuye en clulas musculares y en menos proporcin en mioblastos,
esta molcula se coexpresa con N-cadherina. Se conoce poco acerca de
M-cadherina94.La N-cadherina (cadherina neural) o tambin denominada
A-CAM, N-Cal-CAM, se encuentra en tejido nervioso, msculo cardaco y
esqueltico, y cristalino en el ojo. Su ligando es la N-cadherina y
se cree que participa en la migracin celular y en la adhesin de
clulas nerviosas. E-cadherina, P-cadherina y N-cadherina se asocian
a las cateninas para unirse a la actina en el citoesqueleto de las
clulas95La N-cadherina se ha encontrado en concentraciones elevadas
en glioblastoma, rabdomiosarcoma, retinoblastoma y en
concentraciones bajas en astrocitoma y tejido nervioso normal
96-98La P-cadherina (cadherina placentaria), se expresa en placenta
y en clulas epiteliales. Al igual que E-cadherina, tiene un papel
importante en la morfognesis de la piel. Esta cadherina slo se
expresa en la capa basal de la piel, a diferencia de E-cadherina
que se expresa en todas las capas de la piel y tiene unin homotpica
99-100La R-cadherina (cadherina retiniana), se identific
inicialmente en la retina de los pollos, luego se reporto que se
coexpresa con N-cadherina en neuroblastos en esta ave. Se une a las
clulas homotpicamente y juega un papel importante en el desarrollo
de la retina y probablemente en el desarrollo funcional del
cerebrol0lLa T-cadherina (cadherina truncada) se distribuye en
tejido nervioso, en sustancia blanca lateral y ventral, tambin en
msculo esqueltico, corazn, rin, retina y en niveles bajos en pulmn.
Su funcin se cree que se relaciona al crecimiento axonal, en
relacin a la migracin celular de la cresta neural y mantiene la
polaridad de los somites. Sus ligando son T-cadherina y
N-cadherina25.La VE-cadherina (cadherina tipo 2 vascular
endotelial), est presente en las clulas endoteliales al igual que
las N-cadherinas, es abundante en rganos muy vascularizados como
pulmn y rin102, aunque tambin se le ha descrito en clulas
perineurales en nervios perifricos. Se cree que controla la
permeabilidad del endotelio vascular y la barrera
hematoenceflica103Se ha observado que la apoptosis endotelial, es
inducida por la deprivacin de sus factores de crecimiento y
correlaciona con la escisin de las beta-cateninas y de las
plakoglobulinas, las que forman puentes intracelulares entre
VE-cadherinas y actina unida a alfa-cateninas. A nivel extracelular
tambin se produce alteracin por la apoptosis ya que las
VE-cadherinas que median la interaccin entre clulas endoteliales
disminuyen dramticamente de la superficie de las clulas104La
OB-cadherina (cadherina osteoblstica) localizada en osteoblastos,
se cree que podra tener importancia en la formacin del hueso.
Tambin se encuentra en muy bajas concentraciones en pulmones,
testculos y cerebro105La Ksp-cadherina (kidney specific cadherin)
es especfica de rin y est limitada a las clulas epiteliales de la
membrana basolateral del tbulo renal106La H-cadherina, es una
cadherina recientemente descrita, se ha observado que su expresin
disminuye en las clulas de carcinoma, y que antagoniza el
crecimiento tumoral, sugiriendo que su funcin es mantener un
fenotipo celular normal107.Receptores del cido hialurnicoEste grupo
est definido funcionalmente, ms que estructuralmente, sus miembros
juegan un papel importante en el crecimiento, la diferenciacin y la
progresin de tumores. Los hialuronatos son componentes sacridos de
la matriz extracelular con propiedades hidroflicas3. Este grupo
tiene dos miembros, ambos codificados por el gen ras, el CD44 y el
RHAMM (receptor for hyaluronan mediated motility)108.CD44La CD44
tambin denominada Pgp-1, H-CAM, GP90 o HERMES, es una glicoprotena
transmembrana relacionada con la interaccin entre clulas y matriz
extracelular, se expresa en leucocitos, clulas epiteliales, clulas
gliales, fibroblastos y clulas musculares. Se le considera una
molcula de adhesin, con accin quimiotctica para linfocitos en el
tejido linfoide de las mucosas (placas de Peyer), adems se
relaciona a activacin leucocitaria, linfopoyesis y metstasis
tumoral. Inicialmente se identificaron dos isoformas de CD44, una
hematopoytica o estndar o CD44H de 150kD; y otra epitelial de
80-90kD denominada CD44E, que se expresa en lneas celulares de
carcinoma y que tiene alta afinidad por superficies cubiertas por
hialuronatos, que son los glicosaminoglicanos ms importante de la
matriz extracelular109-111 La glicoprotena CD44 estimula la
agresividad de los tumores a travs del estroma rico en
hialuronatos, esto se ha demostrado en varias estirpes de clulas de
melanomal12-113 y en linfomas. Otra isoforma conocida como CD44V (o
CD44M) se expresa en cncer de mama, en plipos adenomatosos, en
cncer de colon y recto114. Esta molcula tiene como ligandos al cido
hialurnico, fibronectina, colgeno: osteopontina y la quimoquina
MIP-1 beta, estos ligandos se expresan en clulas endoteliales y en
la matriz extracelularRHAMMLa protena RHAMM de 58 kD., activa un
mecanismo locomotor que permite la adhesin entre las clulas115-117
por induccin transitoria de la fosforilacin de la protena tirosina
al comportarse como una tirosina quinasa118.RHAMM se expresa en la
mayora de linfocitos B perifricos y se cree que est relacionado a
su activacin, en medula sea no se expresa en clulas normales, pero
s en clulas de mieloma mltiple, habindose encontrado tambin en
algunas subpoblaciones de linfoma no Hodking. RHAMM no se expresa
en clulas T perifricas119-120. Esta molcula probablemente tenga
varias isoformas, se ha comprobado la existencia de una forma
soluble, que inhibe la locomocin de fibroblastos y se sugiere que
existe un balance entre las isoformas, que determina en parte la
motilidad de las clulas. Tambin se especula que RHAMM tendra un
papel en la metastsis121.Receptores de la protena tirosina
fosfatasaLa familia de receptores de la protena tirosina fosfatasa
(RPTP), se relacionan a la seal intracelular y la regulacin de la
adhesin clula a clula, ya que la fosforilacin produce adhesin focal
Estas molculas tienen un dominio extracelular que es similar al de
las molculas de adhesin y un dominio citoplasmtico con actividad
cataltica relacionado exclusivamente a la seal intracelular Los
miembros ms importantes de este grupo de molculas son CD45, CD135,
CD148 y LAR.CD45EL receptor CD45, tambin denominado LCA (leukocyte
common antigen), es una glicoprotena que no slo se expresa en
clulas hematopoyticas nucleadas como se pensaba, pues se ha
identificado en clulas de Langerhans epidermales122 y en clulas
endoteliales estimuladas con IL-1, en este caso la isoforma
CD45RO123.La principal funcin de CD45 es regular la activacin de
leucocitos, principalmente de los linfocitos. Tambin se relaciona a
la fosforilacin reversible, como medio de controlar el crecimiento
y divisin de las clulas eucariotas124-125CD45 tiene varias
isoformas: CD45RA identificado en humanos y CD45RC en ratas, que se
expresan principalmente en linfocitos T y B; el CD45RB identificado
en ratones se expresa en linfocitos T y B, y en monocitos. El
CD45RO (o tambin denominado CD45R low) en humanos se expresa en
mayor porcentaje en granulocitos y se incrementa con la edad y con
la exposicin antignica, define a las clulas "memoria". Se ha
determinado que CD45RA se expresa tempranamente en clulas
"inocentes" durante la maduracin intratmica126Se ha observado que
CD45, en las clulas T regula la unin de CD3 con el receptor de la
clula T (TCR) 127-128 e induce agregacin de clulas T y monocitos,
dependiente de las molculas de adhesin LFA-1/ICAM-1129 y de
timocitos entre s, dependiente de LFA-1/ICAM-3, lo que tendra
particular importancia en la diferenciacin de linfocitosT
130CD135Este receptor. tambin denominado FLT3, FLK2 0 STK 1, es una
protena de 130 a 150kD; que se expresa en clulas CD34+ y en clulas
de carcinoma131 y que estimula la produccin del factor de
estimulacin de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF)132 .
El ligando de CD135 acta sobre clulas hematopoyticas tempranas,
estimulando de manera sinrgica con stem cell factor (SCF), adems
factores estimulantes de colonias y citoquinas importantes para la
hematopoyesis normal133.CD148Este receptor tambin conocido como
HPTPeta, p260, oDEP-1 es una protena de 200 a 260 kD., que se
expresa al igual que CD45 en las clulas hematopoyticas,
principalmente en clulas B, monocitos y granulocitos. Su funcin est
relacionada a la seal de transduccin en los linfocitosl34.LARLAR
(leukocyte antigen-related protein) con funcin en la regulacin de
la fosforilacin entre clula-clula, o clula-matriz extracelular
posee un dominio extracelular similar a inmunogiobulinas y
fibronectina tipo III. LAR se expresa en clulas endoteliales,
clulas de msculo liso y cardaco135. Esta protena tambin se expresa
en clulas epiteliales proliferantes o progenitoras y es importante
para regular las seales celulares esenciales, pero la
sobreproduccin de esta molcula, activa la va de las caspasas en el
intracelular e induce apoptosis136APLICACIONES TERAPEUTICASLas
molculas de adhesin celular. son potenciales agentes teraputicos
como se ha podido demostrar en animales de experimentacin, al
bloquear con anticuerpos monoclonales eptopes funcionales de la
molculas de adhesin y evitando as, la formacin de lesiones
inflamatorias.Los ms cercanos campos de aplicacin de estas molculas
seran prevencin del dao por reperfusin isqumica, fracaso
multirganos por shock y rechazo agudo de injertos. Por ejemplo
anti-ICAM-1 se ha ensayado en humanos para evitar rechazos renales
en pacientes de alto riesgo, y tambin en pacientes con artritis
reumatoide donde se ha observado una mejora objetiva.En el campo de
la farmacologa, un objetivo importante es el diseo de nuevos
frmacos capaces de inhibir o bloquear la expresin de molculas de
adhesin de manera selectiva. En la actualidad existen frmacos que
inhiben estas molculas de manera indirecta a travs de una inhibicin
de sus mecanismos inductores137-139.
UNIONES CELULARES Y MATRIZ EXTRACELULARa.Uniones Celulares
La adhesin clula clula es un proceso selectivo, de tal forma que
las clulas se adhieren solamente a otros tipos especficos de
clulas. Esta adhesin viene mediada por protenas transmembrana
denominadas molculas de adhesin celular, que pueden dividirse en 4
grupos principales: selectinas, integrinas, sper familias de las
inmunoglobulinas Ig y las cadherinas. La adhesin celular mediada
por selectinas, integrinas cadherinas requiere Ca2+ o Mg2+.
i.Desmosomas
Los desmosomas son un tipo de unin celular que mantiene unidas a
las clulas. Desmosomas y hemidesmosomas son las principales uniones
celulares, son sitios de fijacin de superficie para los filamentos
intermediosclula-clula y contacto de clula-sustrato. Las molculas
transmembrana del desmosoma pertenecen a la familia de las
caderinas las cuales son molculas de adhesin dependiente de calcio,
mientras que en el hemidesmosoma incluyen la clase de integrinas de
la matriz receptores de las clulas. En cada cruce, los dominios
citoplasmticos de determinados componentes de unin transmembrana
contienen terminales largas colas carboxil-excepcionalmente y no se
encuentran en los miembros de la familia que participan en la
vinculacin de actina a la superficie celular. Estos dominios se
cree que son importantes para la regulacin del conjunto de
conexiones y son especficos de unin de los filamentos intermedios a
travs de protenas asociadas adaptadoras. Los acontecimientos
recientes han sugerido la posibilidad de que estas uniones, adems
de jugar una funcin estructural importante en la integridad de los
tejidos, son aceptores y affectores de vas de sealizacin celular.
Muchos componentes desmosomales y hemidesmosomales son
fosfoprotenas y en ciertos casos la funcin de los sitios especficos
de fosforilacin en la regulacin de las interacciones
protena-protena es sin cobertura. Adems, un papel ms activo en la
transmisin de seales que el control de la morfognesis durante el
desarrollo yposiblemente, incluso regular el crecimiento y
diferenciacin celular estn siendo definidas y componentes de la
membrana citoplasmtica de estas uniones.
http://www.uv.es/derma/CLindex/CLampollosas/desmo1.htmGreen et
al; 1996.Desmosomes and hemidesmosomes: structure and function of
molecular components. The FASEB Journal, Vol. 10, 871-881.
ii.Unionesestrechas
La polaridad de protenas celulares est regulada por la ocludina,
la cual se ha visto es una protena de unin estrecha de las ms
conocidas y ms estudiadas en la actualidad y donde se ha visto con
mayor relevancia su funcionalidad es en clulas epiteliales.Adems se
le ha visto involucrada en la migracin celular.Las uniones
estrechas,ooccludens zonula,son las reas asociadas de cerca de
dosclulascuyamembranase unen formando una barrera prcticamente
impermeable a los lquidos.Es un tipo decomplejo de uninpresente slo
en los vertebrados.Las uniones correspondientes que se producen en
los invertebrados sonuniones septadas. Los principales tipos de
protenas asociadas a estas uniones son las claudinas y
ocludinas.
Sus funciones son:
Llevan a cabo las clulas juntas.Ayudan a mantener la polaridad
de las clulas al impedir la difusin lateral de las protenas
integrales de membrana entre la apical y lateral / basal
superficies, permitiendo que las funciones especializadas de cada
superficie (por ejemplo, mediada por receptores de endocitosis en
la superficie apical y exocitosis en la superficie basolateral) que
se conserva. Este tiene como objetivo preservar el transporte
transcelular.Impiden el paso de molculas e iones a travs del
espacio entre las clulas. As materias realmente debe entrar en las
clulas (por difusin o transporte activo ) para pasar a travs del
tejido. Esta va permite controlar qu sustancias se permiten a
travs. (Uniones estrechas desempean este papel en el mantenimiento
de la barrera sangre-cerebro ). En la actualidad, todava no est
claro si el control est activo o pasivo y cmo se forman estas
vas.En un estudio para el transporte paracelular a travs de la unin
estrecha en el tbulo proximal del rin, un modelo de doble va se
propone: se rompe tamao que se forma por las discontinuidades poco
frecuente en el complejo de TJ y numerosas circulares pequeos
poros.
http://webs.uvigo.es/mmegias/5-celulas/2-complejos.phpDu et al;
2010.The Tight Junction Protein, Occludin, Regulates the
Directional Migration of Epithelial Cells.Developmental Cell,Volume
18, Issue 1, 52-63, 19
i.Uniones ComunicantesLasuniones de tipo gapconstituyen el tipo
de uniones quizs ms intrigantes . muestran una amplia distribucin
siendo muy numerosas en la mayora de los tejidos de la prctica
total de las especies animales, median la comunicacin intercelular
al permitir el paso de iones inorgnicos y otras pequeas molculas
hidrosolubles entre los respectivos citoplasmas, acoplando las
clulas tanto elctrica como metablicamente. Esteacoplamiento
celulartiene importantes implicaciones funcionales.Unin
comunicante(ingls:gap junction): Unin que forma un poro por el cual
logran pasar molculas delcitoplasmade una clula al citoplasma de
otra sin pasar por el espacio extracelular. La componen conexinas
que se unen para formar un conexn que son compuestos de 6
subunidades.Un tipo particular de unin entre clulas animales lo
constituye launin comunicante(gap junction), en este caso las
membranas de ambas poseen protenas que conforman semicanales de
transmembrana, que las interconectan y permiten el paso de molculas
entre ambas.La evidencia de que las uniones de tipo gap median el
acoplamiento elctrico y qumico entre las clulas que se hallan en
contacto puede constatarse a partir de diversas fuentes.Cabe
mencionar que la mayor parte de las clulas embrionarias estn
acopladas entre si durante las primeras etapas del desarrollo por
las uniones de tipo gap.
http://biologiamedica.blogspot.com/2010/09/contraccion-del-musculo-cardiaco-las_22.htmlAlberts
et al; 2002. Biologa molecular de la clula. Uniones celulares y
matriz extracelular. Omega. 641.
a.Matriz extracelular
i.Matriz extracelular de tejidos animales
Los tejidos no estn formados nicamente por clulas. Una buena
parte de su volumen lo constituye el espacio extracelular, el cual
est ocupado por una intrincada red macromolecular que constituye la
matriz extracelular. La matrz est compuesta por polisacridos y
protenas muy diversas secretadas localmente y ensamblados en una
red compleja en ntima asociacin con la superficie celular.Las
macromolculas que constituyen la matriz extracelular son de cuatro
grandes tipos:(1) sistema colgeno(2) sistema elstico(3)
proteoglicanos(4)glicoprotenas multifuncionales (laminina,
fibronectina, tenascina, trombospondina y otras).
Cada una desempea funciones de manera integrada con las dems;
esto hace que la matriz sea calificada como un verdadero complejo
funcional. Los colgenos y el sistema elstico constituyen la
arquitectura de la matriz extracelular. Las glicoprotenas actan
como molculas de adhesin del sustrato intercelular, importantes en
las interacciones clula-clula y clula-matriz. Los
glicosaminoglicanos y proteoglicanos tienen un papel fundamental en
el equilibrio hidroelectroltico y cido bsicoi.Biosntesis de
colgena
La colgena es la protena ms abundante de la matriz
extracelular.Los colgenos forman una gran familia de protenas que
tienen por caractersticas agruparse formando una estructura
supramolecular. De modo general, las molculas resultan de la
asociacin de tres cadenas polipeptdicas en con una formacin
caracterstica de triple hlice. Adems de la triple hlice, los
colgenos poseen dominios globulares, que le confieren flexibilidad
y especificidad a las molculas que los poseen.Actualmente se
conocen aproximadamente 27 tipos de colgenos con diferentes
localizaciones y desempean diferentes funciones. Los colgenos han
sido clasificados teniendo en cuenta la forma en que se agregan:
colgenos fibrilares I, II, III, V y XI y colgenos no fibrilares VI,
VII, VIII, X.Cada una de las cadenas polipeptdicas de colgena es
sintetizada por los ribosomas unidos a membrana e incorporada a la
luz del retculo como grandes precursores, denominados
procadenasalfa. Estos precursores no solo poseen en la regin amino
terminal el pptido seal necesario para transportar el polipptido
naciente a travs de la membrana del retculo , sino que tambin
presentan otros aminocidos suplementarios , denominados propptidos,
situados en las regiones amino y carboxilo terminales. Cada
procadena alfa se combina con otras dos mediante enlaces de
hidrgeno, formando secretadas de colgena fibrilares, son
convertidas en el espacio extracelular en molculas de colgena
mediante la liberacin de los propptidos. Despus de su secrecin, las
molculas fibrilares de procolgena son degradadas hasta molculas de
colgena las cuales se organizan en fibrillas. el colgeno est
presente en diferentes tipos de tejido como se muestra en la tabla
1.
Mejasy Caadas. 2008. Fisioterapia. Respuesta fisiolgica del
tejido conjuntivo de msculos y tendones tras la aplicacin de los
agentes fsicos.30:6
SINTESIS DE COLGENA
http://webs.uvigo.es/mmegias/5-celulas/imagenes/colageno2.png
i.Glucosaminglicanos y proteoglicanos
Los proteoglicanos son complejos de macromolculas formados por
la asociacincovalente entre cadenas polipeptdicas y
glicosaminoglicanos. Estas ltimas seforman de polmeros de unidades
de disacridos repetidas (hexosamina ms cido hexaronico y en gran
parte presentan diferentes niveles de sulfatacin, como el
condroitin-sulfato, dermatan-sulfato, queratan-sulfato y
heparan-sulfato.El ncleo proteico de los diferentes proteoglicanos
vara de peso molecular, de 19a 500 Kd. El nmero de cadenas de
glicosaminoglicanos vara de 1 a 100; la estructura primaria est
formada por un proteoglicano pequeo: serina-glicina, que presenta
un ncleo proteico y 14 cadenas de glicosaminoglicanos.El cido
hialurnico es el nico glucosaminoglicano que no se une a la
cadenapeptdica; tiene un papel muy importante en la migracin
celular. Facilita la hidratacin de los tejidos, debido a la gran
cantidad de radicales libres, que se ligan a las molculas de agua.
Por lo tanto, la hidratacin de los tejidos depende de la
concentracin y el estado fisiolgico del cido hialurnico.Estudios
recientes han demostrado que el cido hialurnico al unirse a la
protenaB forma el complejo cido hialurnico protena B. Este complejo
ha sido asociado al estmulo de la actividad de protena quinasa, que
sirve como seal de traduccin a nivel celular, y tiene un papel
importante en la interaccin de la superficie celular con el
citoesqueleto.La funcin de los proteoglicanos es contribuir a la
adhesividad celular mediantesu interaccin con la superficie celular
y con otros componentes matriciales. Elsindecan, por ejemplo,
proteoglicano de la membrana celular, transmite seales aprotenas
transmembranales, como las integrinas, que a su vez interactan con
el citoesqueleto, el cual facilita la interaccin de los filamentos
de actina.La unin sindecan a la fibronectina es mediada por el
heparan-sulfato. Los proteoglicanos pueden regular la diferenciacin
y proliferacin celular en algunos tejidos, incluidos el cartlago,
donde se observ aumento en la adhesin celular a medida que el
condroblasto se diferencia en condorcito. Adems de la interaccin
con fibronectina, el heparan-sulfato de los fibroblastos y de las
clulas epiteliales sirve como mediador de interaccin con colgenos,
siendo esta unin ms fuerte con el colgeno V.El heparan-sulfato
perlecan es el primero de los proteoglicanos en aparecer en la
lmina basal junto con la laminina y el colgeno IV estableciendo las
bases estructurales de las membranas basales como se observa en las
membranas basales trofoblstica, los vasos coriales y en la lmina
basal de los epitelios en general.
i.Otras protenas estructurales de matriz extracelular
Fibronectina:El papel de las fibronectina consiste en unir las
clulas a una variedad de matrices extracelulares. La fibronectina
une las clulas a todas las matrices excepto la del tipo IV que
involucra a la laminina como la molcula de adhesin. Las
fibronectinas son dmeros de 2 pptidos similares. Cada cadena mide
6070nm de longitud y 2-3nm de grosor. Al menos 20 diferentes
cadenas de fibronectina han sido identificadas que surgen del
procesamiento alternativo "splicing" del RNA de la copia primaria
de un slo gen de la fibronectina. Las fibronectinas contienen por
lo menos 6 dominios doblados estrechamente cada uno con una alta
afinidad por un diferente sustrato, como por ejemplo, heparan
sulfato, colgeno (dominios separados para los tipo I, II y III),
fibrina y receptores de superficie. El dominio de unin de
receptores en la superficie celular contiene siempre la misma
secuencia de amino cidos.Laminina:Todas las lminas basales
contienen un mismo grupo de protenas determinadas y GAGs
(glucosaminglicanos). Estas son el colgeno tipo IV, proteoglicanos
de heparan sulfato, entactina y laminina. A la lmina basal se la
llama frecuentemente matriz tipo IV. Todos los componentes de la
lmina basal son sintetizados por las clulas que yacen sobre sta. La
laminina une las superficies celulares a la lmina
basal.Elastina:confiere a los tejidos su elasticidad, permite
mediante la matriz extracelular que los tejidos recobren su
conformacin original despus de una deformacin transitoria. Por lo
tanto es el componente principal de las fibras elsticas.
Integrinas:Naturalmente, el enlace entre la integrina y
fibronectina debe mantener una fuerza significativa para transmitir
seales de vigor.Se ha sabido durante mucho tiempo que los cationes
bivalentes integrinas reclutar a los efectos vinculantes
ligando.Las integrinas son una familia deglicoprotenasque
participan mayormente en la unin de lasclulascon lamatriz
extracelular, aunque hay algunas que tambin participan en la unin
clula-clula. Estn presentes en la superficie celular en elevadas
concentraciones. Fundamentalmente sonreceptores de membrana,
algunos reconocenfibronectina,laminina, que son componentes
mayoritarios de lamatriz extracelular. Algunas de estas integrinas
pueden ser especficas para una solamolcula, pero en cambio hay
otras que pueden reconocer diferentesligandos. Las integrinas
asocian a lamatriz extracelularcon elcitoesqueletode laclula. El
tipo de ligando que se unir a una u otra integrina vendr dado por
el tipo de subunidades y que posea la integrina. Entre los mltiple
ligandos de las integrinas se encuentran lafibronectina,
lavitronectina, elcolgenoy lalaminina. La conexin entre la clula y
la matriz extracelular podra ayudar a que la clula soporte fuerzas
de empuje sin ser arrancada de la matriz. La capacidad de la clula
para crear este tipo de unin es de vital importancia en
laontogenia.
http://webs.uvigo.es/mmegias/5-celulas/ampliaciones/2-mas-que-adhesion.php
Du et al; 2010.The Tight Junction Protein, Occludin, Regulates
the Directional Migration of Epithelial Cells.Developmental
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