[email protected]MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINAL ► Estratégia utilizada na modificação estrutural de moléculas com atividade biológica: otimização de compostos líderes ► Variação de propriedades físico-químicas ► Farmacodinâmica: otimização da afinidade, potência e seletividade ► Farmacocinética: melhorar absorção, biodisponibilidade ► Metabolismo ► Toxicidade MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINAL Isosterismo e bioisosterismo: Os conceitos estão relacionados, mas não são a mesma coisa. Substituição isostérica: é a troca de um elemento ou grupamento por outro com configurações estéreas e eletrônicas semelhantes. Os isósteros possuem, em geral, volume molecular, número de átomos ou disposição eletrônica semelhantes. Bioisósteros são substituintes ou grupos que possuem similaridades químicas ou físico-químicas. Bioisósteros apresentam propriedades biológicas similares. PRINCÍPIOS
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Modulo 18 SAR 4 [Modo de Compatibilidade] · tem efeitos pronunciados na acidez e basicidade de grupos funcionais próximos Flúor como Isóstero do Hidrogênio As propriedades únicas
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Os conceitos estão relacionados, mas não são a mesma coisa.
Substituição isostérica: é a troca de um elemento ou grupamento por outrocom configurações estéreas e eletrônicas semelhantes. Os isósterospossuem, em geral, volume molecular, número de átomos ou disposiçãoeletrônica semelhantes.
Bioisósteros são substituintes ou grupos que possuem similaridadesquímicas ou físico-químicas. Bioisósteros apresentam propriedadesbiológicas similares.
PRINCÍPIOS
Isósteros clássicos:
i) Grupos de átomos ou compostos que possuem o mesmo número e arranjo de elétrons (Langmuir, 1919)
ii) Grupos que possuem o mesmo número de elétrons de valência, podendo ou não apresentar número diferente de átomos (Grimm, 1925)
iii) Átomos, íons, ou moléculas nas quais as camadas periféricas de átomos podem ser consideradas idênticas ou semelhantes (Erlenmeyer, 1932)
ISÓSTEROS ASPECTOS HISTÓRICOS
ASPECTOS HISTÓRICOS ASPECTOS HISTÓRICOS
Átomos e grupos monovalentes (mesmo número total de elétrons de valência)
NÃO-CLÁSSICO ► grupos que não obedecem as definições de
distribuição eletrônica, forma e volume dos bioisósteros clássicos
Não possuem necessariamente o mesmo número de átomos do
substituinte original. São, em geral, estruturalmente distintos
Um número elevado de grupos são considerados bioisósteros, pois
produzem, em nível molecular, respostas agonistas ou
antagonistas similares
BIOISOSTERISMO
BIOISÓSTEROS NÃO-CLÁSSICOS EXEMPLO
Aplicação de Isósteros no Planejamento de Fármacos
Como o átomo mais eletronegativo, o flúortem efeitos pronunciados na acidez ebasicidade de grupos funcionais próximos
Flúor como Isóstero do Hidrogênio
As propriedades únicas do flúor têm levado a sua aplicação no planejamento de fármacos comoum isóstero do hidrogênio, considerando que o flúor pode representar uma série depropriedades de interesse para os químicos medicinais
Estabilidade Metabólica Efeito no pKa
Bloquear a labilidade de sítios metabólicos comum substituinte flúor, na expectativa de que oátomo de flúor não irá prejudicar a ligação damolécula a proteína alvo
O impacto terapêutico da descoberta da cimetidinano tratamento da úlcera péptica despertou ointeresse no desenvolvimento de outrosantagonistas H2, fármacos “me too” dacimetidina.
Estratégia: modificação molecular e bioisosterismoclássico de anéis: ranitidina (Zantac), famotidina(Pepcid), entre outros.
ESTRATÉGIA DE SUCESSO: BIOISOSTERISMO
N
HN
S
CH3
NH NH
N
CH3
N
SNH NH
NO2
CH3O
NH3C
H3C
Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
EXEMPLO
Antagonistas do receptorH2 com propriedadesantiulcerosas. Nota-se aevolução das estruturascom o tempo.,progressivamente de umfurano, um tiazol, efinalmente um anel fenilano lugar do imidazoloriginal. Pode-se observarainda o bioisosterismo dauréia com differentessubstituintes.