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Modulation der Skelettmuskel-Kontraktion
• Hemmung der Ach-Aufnahme durch Hemicholinum
(auch ganglionär und damit NW!!!)
• Hemmung der Ach-Freisetzung:
Botulinustoxin (SNAP25-Hemmung)
• Hemmung der postsynaptischen Signalweiterleitung:
hohe Dosen von Lokalanästhetika
Magnesium-Ionen
• Blockade der nAch-Rezeptoren:
kompetetiv-stabilisierende Muskelrelaxantien
• Dauerdepolarisation der Endplatte:
depolarisierende Muskelrelaxantien
• Hemmung der elektromechanischen Kopplung:
Dantrolen
Periphere Muskelrelaxantien:
Indikationen:
• große operative Eingriffe: Bauch- und Thoraxchirurgie
Reduktion des Narkosemittels, bessere Steurung der Beatmung, Senken des
Operationsrisikos
• Vergiftungen: zB. mit Strichnin
• Infektionen: Tetanus, Tollwut
• Psychiatrie: zB.: Elektroschocktherapie
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Stabilisierende Muskelrelaxantien
• Leiten sich vom Pfeilgift Curare ab
• sind oral nicht effektiv; lösen nach iv.-Gabe in der folgenden Reihenfolge
Muskelrelaxation aus:
Augen-Zunge-Finger-Nacken-Stamm-Extremitäten und zuletzt die Atemmuskulatur
• vor Muskelrelaxation immer die Narkose einleiten!!
Patient hätte sonst das Gefühl zu ersticken, ohne dagegen etwas machen zu können
• durch AchE-Hemmer kann ihre Wirkung aufgehoben werden (Neostigmin)
Wechselwirkung mit anderen Medikamenten:
Verstärkte Wirkung durch:
Aminoglycoside, Amphoteriin B, Lincosamide, Chinidin, Ajmalin und Schleifendiuretika
(Ca2+, Mg2+ –Verluste)
d-Tubocurarin: ist der Prototyp dieser Klasse
• hat Histamin-freisetzende Aktivität ⇒Bronchokon-striktion und Blutdruckabfall.
• in hohen (toxischen) Dosen können auch die Ganglien blockiert werden
Alcuronium-chlorid:
• viel geringere Histamin-freisetzende Potenz
selbst eine 50-fache Überdosierung zeigt keine erhöhte Bronchokonstriktion
• stärker muskelrelaxierend und kürzer wirksam als Tubocurarin
• Gefahr der Kumulation
• Ausscheidung zu 80% über die Niere
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• Kontraindikationen: Muskelschwäche, Kachexie, schwere Nierenerkrankung
Initialdosis: 0.15 mg/kg KG i.v.
Wiederholungsdosis: 0.025 mg/kg KG i.v.
Pancuronium-bromid:
• ca. 5x wirksamer als Tubocurarin,
• rascher Wirkungseintritt und mittlere Wirkungsdauer
• keine Histaminausschüttung
bewährt bei Risiko-und Schockpatienten, Herzchirurgie
Initialdosis: 0.05 mg/kg KG i.v.
Wiederholungsdosis: 0.03 mg/kg KG i.v.
Vecuronium-bromid:
• kurze Wirksamkeit ⇒ keine Kumulation
• keine Ganglien-blockierende Potenz
• wird zu 50% biliär eliminiert ⇒ Niereninsuffizienz
Initialdosis: 0.08 mg/kg KG i.v.
Wiederholungsdosis: 0.02 mg/kg KG i.v.
Atracurium:
ist sehr kurz wirksam
Histamin-freisetzend
nur über Esterasen abgebaut
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Depolarisierende Muskerelaxantien
• depolarisieren die motorische Endplatte
• werden nur sehr langsam durch die AchE hydrolysiert
• verhindern erneute Depolarisation
⇒ Depolarisationsblock
AchE-Hemmstoffe sind kein Antidot sondern verstärken die Wirkung
Suxamethoniumchlorid:
• derzeitig einzige im Handel befindliche
• ist ein doppeltes Ach-Molekül
• rascher Wirkungseintritt und auch Wirkungsdauer
• Es sei denn ein Pseudocholinesterase-Defekt (2-4%) liegt vor
⇒ nur 20% der Aktivität, sehr langsamer Abbau und damit auch Gefahr der
Atemlähmung!!
harmlose Nebenwirkungen:
• meist einem Tag nach der Operation tritt Muskelkater auf ⇒ durch die Depolarisation
würde sich durch kleine Dosen nicht depolarisierender MR vermeiden lassen!
schwere Nebenwirkungen:
maligne Hyperthermie
schwere Lebererkrankungen und Kachexie ⇒ verlängerte Wirkdauer
Dantrolen:
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• senkt den Muskeltonus durch partielle Blockade der Ca2+-Freisetzung aus dem
sarkoplasmatischen Retikulum
• oral wird nur 20-30% resorbiert
• t1/2: 8-10 Std.
• Ausscheidung hauptsächlich über die Niere
Indikationen:
• erhöhter Skelettmuskeltonus:
Zustand nach Hirn-oder Rückenmarksläsionen
zB.: Querschnittslähmungen, zerebraler Kinderlähmung, multipler Sclerose
• Maligne Hyperthermie
Dosierung:
bei spastischen Zuständen einschleichend:
50 mg tägl. nach einer Woche bis maximal 200 mg erhöhen; eine Wirkung wird erst nach
etwa zwei Wochen sichtbar
Nebenwirkungen:
• Müdigkeit, Schwäche, Schwindel (Wegfall des Muskeltonus beim venösen Reflux)
• Hepatitis-ähnliche Symptome
• >200 mg tägl. Gefahr der Halluzinationen und Anfälle (bes. bei Kindern)
Kontraindiziert:
• Schwangerschaft-teratogen
• Photosensibilisierung-Hautverfärbungen
• Lebererkrankungen
• Herzmuskelschwäche
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Clostridium-botulinum Toxin:
Ist in der Lage Synaptobrevin (SNAP25) zu spalten und damit die Freisetzung von Ach zu
verhindern
Indikationen:
Blepharospasmus: lokal in das Lid injeziert
Schiefhals
Nebenwirkungen:
Blepharoptose, Lidschwellung und Doppeltsehen
Initialdosis: 6-12 Einheiten; max. 100 Einheiten
nur von sehr geschulten Kräften!!!
Zentral wirksame Muskelrelaxantien:
indiziert bei Krämpfen und Tonuserhöhung im Rahmen
von Posttraumatischen Hirnveränderungen, Entzündungen (Tetanus, Rheumatismus),
Vergiftungen (Strichnin) und ZNS Erkrankungen (multiple Sklerose)
Baclufen: stimuliert den GABAB-Rezeptor
Benzodiazepine: erhöhen die Affinität für GABA am GABAA-Rezeptor (erhöhter
Chlorideinstrom)
Memantin: nicht kompetitiver NMDA-Rezeptor Antagonist
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Diuretika:
Mit Ausnahme der Schleifendiuretika führen sie initial zu einer
• Reduktion des Glomerulofiltrats
• und damit zu einer Reduktion harnpflichtiger Substanzen
Gebräuchlich:
• Benzothiadiazine (Thiazide; Sulfonamid-derivate)
• Schleifendiuretika
• Kaliumsparende Diuretika
Reserve:
• Osmodiuretika
• Carboanhydrasehemmer
• Xanthinderivate
Neben dem diuretischen Effekt sind nach iv. Gabe von Furosemid Verbesserung einer
Herzinsuffizienz und über die Freisetzung von Prostaglandinen Vasodilatation zu
beobachten.
Angriffsorte:
• Carboanhydrasehemmer im proximalen Tubulus
• Schleifendiuretika im aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife
• Thiazide im nahen distalen Tubulus
• K-sparende im distalen Tubulus bis Sammelrohr
High-ceiling Diuretika:
durch steigern der Dosis kann über lange Zeit die
diuretische Wirkung linear gesteigert werden
zB.: Schleifendiuretika
kippt die Dosis-Wirkungskurve allerdings rasch ⇒
Low-ceiling Diuretika : zB. Thiazide u, K-sparende
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Der diuretische Effekt hängt auch großteils von der Filtrationsleistung der Niere ab.
Bei Herzinsuffizienz mit Ödemen oder Leberzirrhose mit Aszites ist das effizient
zirkulierende Blutvolumen REDUZIERT
Daher nimmt die Na+- und Wasserretention im proximalen Tubulus von ca. 60% auf ca.
70-80% zu.
⇒ Na+-und Wasserangebot im distalen Bereich reduziert ⇒d.h. reduzierte Wirksamkeit
der dort angreifenden Diuretika ⇒ sog. Diuretikaresistenz
• Läßt sich durch hochdosierte Schleifendiuretika nicht (oder kaum) durchbrechen.
• Kombination eines Carboanhydrasehemmers und eines Schleifendiuretikums in
niedriger Dosis
Indikationen:
• Akute Ödeme (Lungenödeme)
• Chronische Ödeme
• Hypertonie
• Akute und chronische Herzinsuffizienz
Weiters:
• Forcierte Diurese zur „Entgiftung“
• Glaukom (Carboanhydrasehemmer)
Ödeme im Rahmen einer Spätgestose sollen nicht mit diuretika ausgeschwemmt werden
⇒ reduziertes Geburtsgewicht, erhöhte Viskosität des Blutes und Minderdurchblutung des
Feten
Indurierte Ödeme bei Veneninsuffizienz können nur vorübergehend mit Diur. behandelt
werden, ⇒Kompressionsbehandlung!
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Xanthin-Derivate:
Coffein, Theophyllin und Theobromin
Blockade der Adenosinrezeptoren ⇒ milde Diurese
Über eine Mehrdurchblutung der Niere
Vas afferentia stärker dilatiert als vas efferentia ⇒ GF⇑
Ihre Wirkung läßt mit der Zeit nach ⇒ therapeutisch nicht eingestzt
Osmodiuretika:
Mannit und Sorbit
• Werden nach i.v.Gabe glomerulär Filtriert aber nicht rückresorbiert
• Der entstehende osmotische Druck reduziert die Rückresorption von Wasser
• Elektrolyte sind davon kaum betroffen!!
Indikationen:
• Bei drohendem Nierenversagen ⇒ Harnfluß⇑
• Zur forcierten Diurese
• Bei Hirnödemen (heute Schleifendiruetika gemeinsam mit GCC!)
Dosierung:
500-1000ml einer 10%igen oder 200-500ml einer 20% Mannitlösung
• Bei Anurie sollte erst eine „Probiermenge“ zum Testen gegeben werden!
• Wenn Diurese nicht anspringt ⇒sofort abbrechen
⇒ Gefahr der Volumsverschiebung:
extravasal ⇒ intravasal
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Carboanhydrasehemmer:
Führen zu einem Basenverlust und damit zur Azidose
⇒ dadurch wiederum nimmt ihre Wirkung rasch ab
Acetazolamid (Diamox):
wird enteral gut resorbiert
fast vollständig unverändert über die Nieren ausgeschieden
Wirkungseintritt ist verzögert, ca. nach 6 Std.
Wirkdauer ca. 4-6 Std.
Bei Ödemen ca. 250mg/Tag, gleichzeitig wird mit Kaliumhydrogenkarbonat alkalisiert!!!
Thiazide
Sind durch basteln an den Carboanhydrasehemmern entstanden
⇒ bicyclische Sulfonamide, wobei eine Sulfamidgruppe Teil des Rings ist
Die Vertreter dieser Gruppe unterscheiden sich hauptsächlich in der Eliminationskinetik,
nicht in der Wirksamkeit
Wirkung:
• Steigern die Ausscheidung von Na+ und Cl- Ionen, nebenbei auch noch von K+ und
Mg2+!!!
• Hemmen den Na+/Cl- Cotransporter
• Die Ausscheidung von Ca2+ und Phosphat nimmt ab!!
• Die glomeruläre Filtrationsrate wird zu Beginn reduziert
• Sind auch bei Azidose wirksam! s. Carboanh.-Hemmer
• Kein Wirkungsverlust, doch wird durch Gegenregulation über das Renin-
Angiotensin-Aldosteron-System die saluretische Wirkung geringer
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• Werden gut und rasch resorbiert
• Über GF und tubuläre Sekretion eliminiert
• Die Tagesdosis beträgt je nach Substanz zwischen 2-25mg
• Gehören zu den low-ceiling Diuretika, es ist also bei Wirkungslosigkeit keine
Dosissteigerung sinvoll
Hydrochlorothiazid
Chlortaidon: länger wirksam
Mefrusid:
Schleifendiuretika:
Furosemid, Azosemid, Piretanid, Torasemid
Etacrynsäure, Etozolin
• Stark wirksame am dicken aufsteigenden Teil der Henle´schen Schleife ansetzende
Diuretika
(high-ceiling-Diuretika)
Furosemid (Lasix) ist ein Thiazid-Abkömmling
Eine Sulfonamidgruppe wurde durch eine Carboxylgruppe ersetzt.
Wirkung:
• Blockieren von luminal den Na/K:Cl-Symporter
• Im Vergleich zu Thiaziden wesentlich kürzer, dafür aber umso wirksamer!!
• Nach parenteler Gabe ⇒ unmittelbarer Na, Cl u. H2O-Anstieg
• Theoretisch könnten 30% des filtrierten Na-Gehalts im Primärharn ausgeschieden
werden
• Wird nicht nachdosiert so sistiert der natriuretische Effekt und Na wird vermehrt
rückresorbiert ⇒ Rebound-Phänomen
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• Zusätzlich werden K+-, Ca2+- und Mg2+-Ionen ausgeschieden!!
• Die glomeruläre Filtrationsrate wird nicht reduziert! Da sie den Na-Sensor in der
Macula densa (ebenfalls ein Na/K:Cl Symporter) auch hemmen und damit die GFR
nicht erniedrigt wird.
• Gelangen über Filtration und proximal tubuläre aktive Sekretion ins Lumen; diese ist
bei Niereninsuffizienz reduziert ⇒ Schleifendiuretika weniger wirksam!!
Furosemid:
• Hauptvertreter;
• oral gut resorbiert 60%, Plasmaproteinbindung 98%
• t1/2: 1 Std.
Piretanid und Torasemid:
• Zu 80-90% resorbiert
• Teilweise zu aktiven Metaboliten verändert
• t1/2: 2,5 Std.
Indikationen:
• Rasche Ödemausschwemmung: Lungenödem
• Prophylaxe des akuten Nierenversagens
• Bei Niereninsuffizienz ⇒ Na-uptake reduziert
• Forcierte Diurese
• Und den bisher typischen Indikationen
Dosierung:
Für Furosemid 20-40mg
Piretanid 3-6 mg
Torasemid 2-5 mg
Bei Nierenversagen können bis zu 2g Furosemid gegeben werden
Etacrynsäure: Wird heute nicht mehr gegeben:
• Macht irreversible Höhrschäden
• Zellschwellungen
• Mikroblutungen im Nierenparenchym
Wäre ein Prodrug und zeigt aktive Metaboliten
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Etozolin, ein Derivat, wird ebenfalls zum aktiven Ozolinon
Wirkmechanismus unbekannt, 200-400mg Einzeldosis Wirkdauer länger als bei Furosemid
Kaliumsparende Diuretika:
Aldosteronantagonisten und cyclische Amidine
Aldosteronantagonisten
Spironolakton, u. dessen Metabolit Canrenon
• Ihre Wirkung setzt erst nach ein bis zwei Tagen ein
• Blockieren kompetitiv den Aldosteronrezeptor
• Aldosteron-induzierte Expression von Proteinen blockiert
zB.: Amilorid-sens. Na-Kanal, Na/K-ATPase, Cytochromoxi-dase
• Sind 17-Spironolacton-Steroide
• Reduzierte Na-Rückresorption und erniedrigte K-Aus-scheidung
• Wirken nur in Anwesenheit von Aldosteron, nicht in Nephrexktomierten Individuen
• Rasch und gut resorbiert
• Reichlich verstoffwechselt
• Kaliumcanrenoat kann auch iv. gegeben werden
• Ausscheidung erfolgt renal
Indikationen:
Bei Ödemen mit Hyperaldosteronismus (Pat. mit Leberzirrhose und Aszites)
Dosis:
initial: 200-400mg/Tag, dann 100-200mg täglich
Der Elektrolythaushalt ist regelmäßig zu kontrollieren
Nebenwirkungen:
• Aus Canrenon entstehen kanzerogene EPOXIDE, nicht aus Spironolacton!!!
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• Dadurch stark eingeschränkte Indikationen
• Hyperkalämie
• Exantheme
• Gynäkomastie und Potenzstörung, antiandrogene Wirkung
• Amenorrhoe, Hirsutismus, Spannungsgefühl der Brüste
• Stimmveränderungen Männer und Frauen
Cycloamidin-Derivate:
Triamteren und Amilorid
Blockieren den Na+-Kanal im distalen Tubulus und Sammelrohr und einen Na+-Protonen-
Antiporter
Wirkung:
• Werden gut und rasch enteral resorbiert
• Wirkungseintritt erst nach 3-4 Std.
• Triamteren wird stark zu teilweise wirksamen Metaboliten umgewandelt, Amilorid kaum
• Triamteren t1/2= 4-6 Std. ; Amilorid t1/2= 18-20 Std.
• Renal und bilär ausgeschieden
Dosis:
• Triamteren: 25-50 mg/Tag
• Amilorid: 2.5-5.0mg/Tag
Nebenwirkungen:
Hyperkalämie, Schwindel GIT-Beschwerden; bei disponierten Patienten (Leberzirrhose)
megaloblastäre Anämie: Triamteren hat milde Folsäure-antagonisierende Wirkung
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Koronartherapeutika (Antianginosa)
Koronararteriendilatatoren sind ineffektiv bei Angina pectoris, da die Arteriolen des
hypoxischen Areals bereits maximal dilatiert sind.
Wirksame Prinzipien:
• Senken des Myokardialen O2-Verbrauchs: neg. inotrop, senken der Wandspannung
• Erhöhen des Suaerstoffverbrauchs: verlängern der Diastole, senken der extravasalen
Komponente des Koronarwiderstands (Wandspannung, intramuraler Druck)
• Beseitigung von Koronarspasmen
Substanzklassen:
• Nitrate –„Nitroverbindungen“
• β-Rezeptorenblocker
• Calcium-Antagonisten- „Ca2+-Kanal-Blocker“
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Nitrate –„Nitroverbindungen“
• Ester der salpetrigen Säure und Salpetersäure
• Wirken pharmakodynamisch gleich
• Unterscheiden sich nur in der Pharmakokinetik
Wirkungseintritt und –dauer
Wirkung:
• Dilatieren die Venenmuskulatur –„venöses pooling“
⇒ venöser Rückfluß zum Herzen sinkt !!!
• Füllvolumen sinkt ⇒ reduzierte diastol. Wandspanung
• = preload-Reduktion = Vorlastsenkung !!!
• in sehr reduziertem Ausmaß und sehr kurz werden die großen Arterien dilatiert (bes.
Aorta) ⇒peripherer Widerstand sinkt und damit die systolische Wandspannung ⇒
afterload-Reduktion=Nachlastsenkung
• epikardiale Koronargefäße werden leicht dilatiert und bestehende Spasmen
aufgehoben!
Wirkungsmechanismus:
• Nitrate ⇒ durch Reduktion (Cytochrom P450) zu NO !!!
• Nitrate sind also typische Prodrugs!
• NO stimuliert die cytosolische Guanylatzyklase (cGMP-Formation) ⇒ durch Abnahme
der intrazellulären Ca2+-Konzentration kommt es zur Relaxation,
• weiters wird die Thrombozytenadhäsion und –aggregation herabgesetzt
• NO=EDRF,endothelium derived relaxing factor
• Wird aus Arginin synthetisiert und durch Häm und Superoxid-Anionen rasch inaktiviert
(t1/2= Sekunden)
• NO wird von atherosklerotischem Endothel NICHT gebildet ⇒ erleichtert
Gefäßspasmus!!!
• Nitrate substituieren in diesem Fall endogenes NO!!
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Nitrattoleranz:
• Nach hohen Dosen oder längerer Applikation (>24Std.) deutliche Abnahme der
Wirksamkeit
• ⇒ Nitrat-freies Intervall von midestens 6-8 Std.
• Ursache ist bis heute nicht geklärt
• Eventuell reduzierte Menge an Thiolgruppen oder NO-Synthese
Kinetik:
• Nitrate werden gut und rasch resorbiert
• Oral und perilunguale Resorption
• In der Leber werden die Ester gespalten und durch Konjugation inaktiviert ⇒ renal
ausgeschieden
Substanzen Wirkdauer Einzeldosis
Nitroglycerin: 10-30 min 0.4-2.4 mg
Isosorbiddinitrat: 180-360 min 20-60 mg
Isosorbid-5-mononitrat: 300-360 min 20-60 mg
Nebenwirkungen:
Als Folge der Vasodialatation:
• Häufig zu Beginn: „Nitratkopfschmerzen“
• Schwindel, Übelkeit, Schwächegefühl, Hautrötung
Höhere Dosen:
⇒ Blutdruckabfall und reflektorische Tachykardie
Kontraindikationen:
Hypotone Zustände, insbesonder Schock
Hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln:
Blutdrucksenkende Wirkung anderer Medikamente wird verstärkt
i.v. Applikation von Nitroglycerin reduziert die Wirksamkeit von HEPARIN
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Nitroglycerin=Glyceroltrinitrat
Ø Zerbeißkapsel oder Spray wirken am schnellsten, aber auch am kürzesten!!
Ø Nicht sinnvoll ist die orale Prophylaxe mit Retardpräparaten
Ø Hoher first pass effect und verzögerte Wirkung machen eine unsicher Wirkung
Ø Perkutan!!! Nitro-Pflaster umgeht großteils die Leber, wirkt 6 -8 Std. und sollte in der
Nacht entfernt werden (12Std. Nitrat-freies Intervall)
Isosorbiddinitrat (ISDN):
Ø Zur Prophylaxe gut geeignet
Ø Wird schon nach der ersten Leberpassage gänzlich biotransformiert
Ø Die Metaboliten-Mononitrate- sind noch bioaktiv!!!
Isosorbidmononitrat (Metabolit des ISDN):
Ø Ist weniger lipophil,als die bisher erwähnten Substanzen und somit in seinem
Wirkungseintritt verzögert ⇒
Ø Nur zur Prophylaxe geeignet
Molsidomin:
Ø Hat ein ähnliches Wirkprofil wie die Nitroverbindungen
Ø Der Vorlast-senkende Effekt ist aber ausgeprägter
Ø Wirkungseintritt erst nach ca. 20min. ⇒also auch
Ø Anfallsprophylaxe
Ø Ist ein Prodrug das erst durch mehrmalige Modifikation (über SIN-1⇒SIN-1A⇒) NO
freisetzt.
Ø NO benötigt in diesem Fall keine reduzierenden Substanzen (Thiol-Gruppen) ⇒ KEINE
TOLERANZ!!!
Ø Oral verabreicht wird Molsidomin vollständig resorbiert
Ø t1/2= 1,0-1,5 Std.
Ø Ausscheidung der Metabolite über die Niere
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Ø Dosis: 2x täglich 8mg in retardierter Form
Nebenwirkungen entsprechen denen von Nitraten:
Ø Erzeugt bei Ratten Nasentumore
Ø Daher nur bei alten Menschen, wenn andere Medikam-ente nicht eingestzt werden
können
Ø Zur Überbrückung der nächtlichen Nitratkarenz geeignet
β-Blocker:
Ø Zur Anfallsprophylaxe
Ø Schirmen das Herz vor sympathischer Hyperaktivität ab:
zB.: körperl. Arbeit oder emotioneller Stress
Wirkung:
Ø Reduktion der Frequenz
Ø Geringer neg. inotroper Effekt
Ø Dadurch Reduktion des O2-Bedarfs
CAVE:
Bei gesicherter Diagnose: vasospastische Angina, sollten β-Blocker nur mit Dilatatoren
gemeinsam gegeben werden (Nitrate und Ca2+-Kanal-Blocker).
Metoprolol, Propranolol und Timolol haben sich zur Sekundärprophylaxe von
Herzinfarkt sehr gut bewährt!
Dipyridamol
Ø Erhöht die intravasale Konzentration von Adenosin durch
Ø Blockade des Adenosin-Transporters in Erythrozyten und Thrombozyten
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Ø Adenosin löst in den Koronargefäßen Vasodilatation aus, aber nicht in den
ischämischen Arealen ⇒“coronary steal-phenomenon“
Wird aus diesem Grund bei der KHK nicht eingesetzt (auch zur Prophylaxe nicht)
Therapie des Herzinfarkts:
Akut:
Thromboseaggregationshemmung:
Mit 500 mg Acetylsalicylsäure i.v., ev. auch oral
Schmerzen:
100 mg Pethidin oder 10mg Morphin langsam iv., ev. auch s.c.
Psychische Ruhigstellung:
Diazepam 5-10 mg langsam i.v. oder s.c.
Verbesserung der Hämodynamik des Herzens:
Glyceroltrinitrat 0,8 -2,4 mg sublingual;
Ø Nicht bei ausgeprägter Hypotonie
Tachyarrhythmien:
Lidocain 100 mg langsam iv. dann 3 mg/min als Kurzinfusion
Thrombolysebehandlung (Fibrinolytika):
Beginn innerhalb der ersten Stunde senkt die Mortalitä t um 50%, bis zur dritten um 25%,
bis zur sechsten um 10%.
Streptokinase und Urokinase;
Gewebeplasminogenaktivator (Alteplase, Reteplase) bindet Fibrin und hat jetzt eine
wesentlich höhere Affinität zum Plasminogen! (NW: Blutungen und Allergien)
Chronisch:
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Schmerzbekämpfung, Sedierung, Sauerstoffzufuhr per Nasensonde und Monitorkontrolle
werden je nach Bedarf aufrecht erhalten
Komplikationen:
Bei Bradykardien: tempoärer Schrittmacher
Bei Kammerflimmern: elektrische Defibrillation
Bei Herzinsuffizienz : ACE-Hemmer
Kardiogener Schock: trotz Intensivmedizin 80-90% Letalität
Durch alle hier erwähnten Maßnahmen Gesamtmortalität um ca. 50% gesenkt!
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Ca2+-Antagonisten, Ca2+-Kanal-Blocker
Ø Im Cytosol wird die freie Ca2+-Konzentration sehr niedrig gehalten (0.1-1µM)
Ø intrazellulären Speichern (1-10mM)
Ø extrazellulärem Raum (ca. 3mM)
⇒ ein starker Ca2+-Gradient
Minimale Ca2+-Einströme ins Cytosol
Über Plasmamembran Ca2+-Kanäle
Oder aus intrazellulären Speichern über den IP3-Rezeptor und den Ryanodinrezeptor
Durch die Regulation dieser Kanäle kann der second messenger Ca2+ moduliert werden
Derzeit wird nur der Ca2+-Kanal der Plasmamembran, der spannungsabhängige L-Typ
moduliert
Ø Dihydropyridine (Nifedipin)
Ø Phenylalkylamine (Verapamil)
Ø Benzothiazepine (Diltiazem)
Wirkmechanismus:
Ø [Ca2+]i reduziert ⇒ geringere Myosin-ATPase-Aktivität
= Muskelkontraktion
Ø dadruch verringerter O2- und ATP-Verbrauch im Herz
Ø reduzierter Tonus der glatten Gefäßmuskulatur
dh., direkt neg. inotrop und Reduktion der Nachlast, gering nur der Vorlast
Greifen an großen Koronararterien an und daher bei Koronarspasmen
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Nifedipin Verapamil Diltiazem
Koronarwiderstand ⇓⇓⇓ ⇓ ⇓
Periph. Widerstand ⇓⇓⇓ ⇓ ⇓
Blutdruck ⇓ ⇓ ⇓
Herzfrequenz ⇑ ⇓ ⇓
AV-Überleitung o ⇓ ⇓
Kontraktilität o ⇓ ⇓
Nifedipin induzierte Frequenzsteigerung ⇒ reflektorische Sympatikusaktivierung, die auch
die negativ inotrope Wirkung antagonisiert!
Indikationen:
Koronare Herzkrankheit: Anfallsprophylaxe und Intervall-therapie; vasospastische
Angina im akuten Anfall!!
Hypertonie
Dihydropyridine (Nifedipin)
Wird oral zu 80% resorbiert, doch wegen eines geringen first pass effects ⇒
Bioverfügbarkeit nur 60%!!
Ø T1/2: 2-5 Std.
Ø Plasmaproteinbindung: 90%
Ø In der Leber gänzlich metabolisiert und renal ausgeschieden
Dosis:
3x täglich 5-max. 20mg
Retardpräparate 2 x 20mg/Tag
Nebenwirkungen:
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Blutdruckabfall, reflektorische Herzfrequenzstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel,
Übelkeit, GIT-Störungen, Hautrötung und Knöchelödeme
Andere Antihypertonika verstärken die Wirkung von Nifedipin
Kontraindikationen:
Ø Hohe Dosen Nifedipin haben bei Ratten und Mäusen teratogene Effekte gezeigt ⇒
nicht in der gesamten Schwangerschaft
Ø Schwere Hypotonie
Weitere Vertreter:
Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Nicardipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin
Die Bioverfügbarkeit der Substanzen ist mit Nifedipin vergleichbar.
Plasmahalbwertszeit unterscheidet sich deutlich
Nicardipin: t1/2:1-3 Std.
Amlodipin: t1/2: 35-50Std.
Ø Amlidopin, Nicardipin und Nisoldipin⇒ bei KHK und Hypertonie
Ø Isradipin, Nilvadipin und Nitrendipin⇒ nur bei Hypertonie
Nimodipin ist sehr lipophil,
gut ZNS-gängig
bei hirnorganischer Leistungsstörung im Alter indiziert
auch bei zerebralen Vasospasmen (nach Subarachnoidal-blutungen)
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Phenylalkylamine (Verapamil)
Ø Verapamil wird oral gut resorbiert unterliegt aber noch einem stärkeren first pass effect
als Nifedipin
Ø Bioverfügbarkeit: 10-20%, kann aber bei Leberer-krankungen bis zu 80% steigen
Ø Plasmahalbwertszeit: 3-4 Std.
Ø Plasmproteinbindung: 90%
Ø Wird fast vollständig metabolisiert und renal ausgeschieden
Ø Metaboliten sind kaum aktiv
Ø Tagesdosis: 240-480mg
Nebenwirkungen:
Überleitungsstörungen (AV-Block), unerwünschter Blutdruckabfall, Bradykardien,
Verstärkung einer Herz-insuffizienz, Hautrötung, Obstipation (häufig) und allergische
Reaktionen
Kontraindikationen:
AV-Block II. u. III. Grades, dekompensierte Herzinsuffizienz
Sinusknotensyndrom, frischer Herzinfarkt und schwere Hypotonie
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
Ø Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit Antiarrhythmika
Verstärkung von Überleitungsstörungen
Ø β-Blocker verstärken die kardiodepressive und blutdrucksenkende Wirkung
Gallopamil:
Ist dem Verapamil in allen Eigenschaften ähnlich
Tagesdosis: 75-150mg
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Benzothiazepine (Diltiazem)
Chemisch dem Verapamil nicht verwandt, dennoch
sehr ähnliches pharmakologisches Wirkprofil
Ø wird vollständig nach oraler Gabe resorbiert
Ø Bioverfügbarkeit liegt aber bei 50% (first pass effect)
Ø Plasmahalbwertszeit: 4-5 Std.
Ø Heftig metabolisiert und biliär und renal ausgeschieden.
Tagesdosis: etwa 180mg
Nebenwirkungen und Kontraindikationen entsprechen dem Verapamil
Teratogen im Tierversuch, deshalb in der Schwanger-schaft kontraindiziert.
Andere Vasodilatatoren:
Hydralazin und Dihydralazin
Wirkungsmechanismus ist derzeit noch unbekannt
Dihydralazin:
Ø Wird rasch und gut resorbiert
Ø Der first pass effect ist bei langsamen und raschen Acetylierern unterschiedlich
ausgeprägt
Ø Plasmahalbwertszeit: 1-2Std.
Ø Wirkdauer 6-8Std. (verlängert)
Wirkung:
Ø Senkte den Blutdruck
Ø Dennoch nimmt die Nierendurchblutung zu!!!
Nebenwirkungen:
Reflektorische Frequenzsteigerung (Sympathikus)
Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems⇒Ödeme
Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, GIT-Beschwerden,
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Durchfälle und Allergien
Langzeittherapie: rheumatische Arthritis⇒Lupus erythemadodes ähnliches Syndrom Th.:
GCC
Neuritiden: durch eine Antivitaminose-B6 Wirkung von Dihydralazin ⇒ Vit.B6-Gaben
Indikation: 10-25 mg 2xtäglich; Hypertonie, zur Kombination
Kaliumkanalöffner:
Minoxidil und Diazoxid
Minoxidil:
Wirken stärker und länger blutdrucksenkend als Dihydralazin
Wegen der Nebenwirkungen aber nur als Reservemittel einzusetzen
Wirkungsmechanismus:
Die Offenwahrscheinlichkeit von ATP-abhängigen K+-Kanälen wird verlängert ⇒ K+-
Ausstrom hyperpolarisiert die glatte Muskelzelle der Arteriolen
Bei Monotherapie ist die Sympathikusgegenregulation beträchtlich (Tachykardie und
Na+/H2O-Retention)
⇒Ideale Kombination: Diuretika und β-Blocker (oder zentrales α2-Sympathomimetikum)
oral wird es vollständig resorbiert
Plasmahalbwertszeit: 4 Std.; Wirkung hält bis zu 24Std. an
90% werden in der Leber metabolisiert zum aktiven Minoxidil-Sulfat
Ausscheidung erfolgt renal
Tagesdosis:
5-40 mg; langsam mit 5mg beginnen
Nebenwirkungen:
Hypertrichose, beginnt im Gesicht und breitet sich am gesamten Körper aus; bildet sich
nach Absetzen wieder zurück (nach ca. 3 Monaten)
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Bei Patienten mit eingeschränkter Niereninsuffizienz⇒ bei ca. 3% Perikardergüsse
Diazoxid:
Mit dem Benzothiadiazin-Diuretika verwandt.
Wirkt allerding Na+/H2O-retinierend
Senkt den Blutdruck und erhöht das Herzzeitvolumen
Erniedrigt glomeruläre Filtrationsrate
Erhöht den Glukosespiegel durch Hemmung der Insulinsekretion und vermehrte
Katecholaminausschüttung
Indikationen:
Ø Analog zu Nitroprussidnatrium bei hypertonen Krisen und therapieresistenten
Hypertonien indiziert
Dosis:
Ø 300mg werden rasch iv.appliziert., die hohe Plasma-proteinbindung schwächt
ansonsten die Effizienz ab
Ø Die Wirkung hält 4-6 Std. an
Nebenwirkungen:
Blutzuckeranstieg, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Benommenheit, nach i.v. Gabe
Venenreizung, Hypotonie, nach Langzeitgaben: Ödeme und K+-Verluste
Wechselwirkungen:
Die Cumarin-Wirkung von Diazoxid verstärkt!!!
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Die hypertone Krise:
Lebensbedrohlich,wegen Gefahr der Hirnblutung, akuten Linksherzinsuffizienz mit
Lungenödem
Notarzt:
Ø Nifedipin oral 10mg (Kapsel zerbeißen) eventuell wiederholen
Ø Wenn ohne Erfolg, nach 15 min.: 75µg Clonidin langsam i.v. (ZNS-gängig, im Nucleus
tractus solitarii werden α2-adrenerge Rezeptoren postsynaptisch erregt und der
Sympatikotonus über die Barorezeptoren gedämpft)
Klinikeinweisung:
Ø Nochmals 0.3mg Clonidin langsam i.v. und/oder
Ø Dihydralazin 6-12mg i.v.
Ø Ohne Erfolg? ⇒ Diazoxid 150-300mg rasch iv.
Bei nicht vorliegender Dehydratation:
Ø Furosemid 20-40mg iv.
Ø Phäochromozytom ausschließen
Ø Ultimo ratio: Nitroprussidnatrium unter Intensivüber-wachung
Hypertonie in der Schwangerschaft:
Ø Über 170/110 erhöhte perinatale Kindersterblichkeit
Ø Um Uteroplazentäre Perfusion nicht zu reduzieren
⇒ langsam und schonend dosieren
Besonders geeignet:
β1-Blocker, Methyldopa und zur Reserve Dihydralazin
Kontraindiziert sind:
Diuretika, ACE-Hemmer: reduzieren Durchblutung und Fruchtwasser
Ca2+-Antagonisten sind potentiell teratogen!
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Antiarrhythmika:
Ø Steigern oder senken die Herzfrequenz
Ø Unterdrücken die ektopische Erregungsbildung
Ø Überleitungsgeschwindigkeit erhöht oder gesenkt
Therapie nur bei subjektiven Beschwerden oder gestörter Hämodynamik ⇒ (vgl. CAST-
Studie)
Risikoklassivikation nach Lown:
Klasse Störung
O keine VES
I einzelne monotope VES
II >30 VES/Stunde
IIIa polytope VES
IIIb Bigeminus
IVa gekoppelte VES (Couplets)
IVb alven von VES
V VES in die T-Welle (R-auf-T-Phänomen)
Klasse I Antiarrhythmika:
Natriumantagonisten, membranstabilisierende Antiarrhyth-mika
Wirkung:
Blockade des Spannungs-abhängigen Na+-Kanals ⇒
Ø reduzierte Leitungsgeschwindigkeit
Ø erhöhte Depolarisationsschwelle
Ø Zunahme der Gesamtrefraktärzeit
Ø Negativ inotrop
Die weitere Unterteilung ist fließend und überschneidend:
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Klasse IA: Chinidin-artige,
Chinidin, Ajmalin, Prajmalium,Procainamid, Disopyramid
Wirkung:
Ø Dauer des Aktionspotentials verlängert (milde Klasse III)
Ø Erholungszeit der Na-Kanäle nicht verändert
Ø Wirken bei jedem Membranpotential gleich
Ø Anticholinerger Effekt antagonisiert teilweise diese Wirkungen (sog. paradoxe
Chinidinwirkung ⇒ Tachykardie) bes. in niederen Dosen!!
Indikationen:
Vorhofflimmern, -flattern, VES, Tachykardien
Bei supraventrikulären Tachykardien digitalisieren, erst dann Klasse IA (Um
Kammerfrequenz nicht zu steigern)
VORSICHT: Herzinsuffizienz, da Klasse IA neg.inotrop!!!
Nebenwirkungen:
Anticholinerg: GIT-Störungen, Mundtrockenheit, erschwerte Miktion,
Akkomodationsstörung
Überdosierung: AV-Block, polytope Extrasystolen, Asystolie
Kontraindikationen:
Dekompensierte Herzinsufizienz, Bradykardie, Erregungs-leitungstörung,
Digitalisintoxikation
Chinidin:
Stereoisomer zum Chinin und somit wirksam als Antimalariamittel und
uteruskontrahierend!
Oral gut resorbiert; t1/2: 5 Std., renal eliminiert
Überdosierung: sog. Cinchonismus: zu den kardialen Wirkungen kommen: Seh-und
Hörstörungen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Delirien.
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Nebenwirkungen:
Allergische Reaktionen
Disopyramid:
Zeigt die stärkste anticholinerge Wirkung
Dafür weniger allergische Reaktionen
Alle anderen Vertreter sind dem Chinidin sehr ähnlich
Klasse IB:
Lidocain, Tocainid, Mexiletin und Phenytoin
Wirkung:
Ø Dauer des Aktionspotentials wird kaum beeinflußt
Ø Beschleunigung der Repolarisation des Na-Kanals
Ø Verringern die Depolarisationsgeschindigkeit, bes. bei niedrigem (wenig neg.)
Membranpotential
Ø Angriffpunkt ist hauptsächlich der Ventrikel
Nebenwirkungen:
Ähnlich der Klasse IA, + zentrale Erregungszustände und Krämpfe
Lidocain:
Bei ventrikulären Arrhythmien, bes. wenn Auslöser ⇒ Infarkt oder Herzchirurgie
Rascher Wirkungseintritt bei iv.Gabe und gute Steuerbarkeit
Oral wegen des first pass effects nicht eingesetzt.
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Tocainid und Mexiletin:
analog zu Lidocain, jedoch oral applizierbar
Phenytoin:
Hauptsächlich als Antiepileptikum,
t1/2: 4-6 Std., hohe Plasmaproteinbindung, stark metabolisiert.
Indikation:
Ø bei ventrikulären Arrhythmien durch Digitalisintoxikationen
Therapie:
zunächst iv., bis sich am EKG eine Verbesserung einstellt
dann oral weiter
Klasse IC:
Flecainid und Propafenon
Stehen zwischen IA und IB;
Ø Aktionspotentialdauer wird eher verlängert
Ø Verringern die Depolarisationsgeschindigkeit, bes. bei niedrigem (wenig neg.)
Membranpotential
Nach der CAST-Studie ist ihre Indikation streng einge-schränkt: vetrikuläre tachykarde
Arrhythmie
Klasse II: β -Blocker:
Antiadrenerge Wirkung indiziert bei:
Ø Sinustachykardien
Ø Supraventrikulären paroxysmalen Tachykadien
Ø VES
Ø Nach Defibrillation ⇒vermehrte Katecholaminaus-schüttung: „counter shock-
Arrythmien“
Ø Angeborene Syndrome mit QT-Streckenverlängerung
Ø Post Infarkt Tachykardien, nicht in der Akutphase
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Werden sehr gut vertragen, gelten deshalb als
Basisantiarrhythmika
Propranolol:
Ausgeprägten lokalanästischen Effekt (membranstabili-sierend), aber erst 1-3 µg/ml
blockieren den Na-Kanal!!
Verlängert die Refraktärzeit am AV-Knoten: starke Sieb-wirkung
Esmolol:
Ø T1/2: nur 10 min. daher sehr gut steuerbar, als Kurzinfusion
Ø Ausnahme: Tachykardien nach frischen Infarkt
Ø Bei supraventrikulären Tachykardien
Vorsicht:
Gefahr der Dekompensation
setzten die AV-Überleitung herab (totaler AV-Block) und auch die von den
Schrittmacherzellen ausgehenden Erregung
Klasse III:
Sotalol und Amiodaron (Bretylium nur in USA)
Charakteristik:
Ø Verlängern das Aktionspotential ⇒ QT-Verlängerung
Unter Hypokalämie und Überdosierung kann dieser Umstand ⇒ „torsades de pointes“
auslösen
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Ø Während Amiodaron zusätzlich den Na-Kanal blockiert (Klasse I-Wirkung), ist Sotalol
ein β-Blocker (Klasse II-Wirkung), der erst in subtox. Mengen so wirkt
Sotalol:
Neben den klassischen β-Rezeptor blockierenden Eigen-schaften als einziger Vertreter
Klasse III Verhalten
Führt zu Bradykardie/neg. inotrop ⇒ Dekompensation
Indikation:
Ø Therapieresistente Arrhythmien, wenn Toxizität von Amiodaron gefürchtet
Ø Sotalol nicht so toxisch, aber auch nicht so wirksam
Ø Post Infarkt Tachykardien
Ø Hypertonie mit Rhythmusstörung
Ø Razemat, wobei beide Enantiomere gleich effektiv sind
Ø Wird oral vollständig resorbiert (100% Bioverfügbarkeit)
Ø Plasmahalbwertszeit: 7-18Std.
Ø Renal unverändert eliminiert
Nebenwirkungen:
Ø „torsades de pointes“ in 4-5%, nicht mit Thiazid-Diuretika kombinieren ⇒ Hypokalämie
⇒ QT-Verlängerung
Ø alle anderen β-Blocker NW.
Dosierung:
initial 160mg Tag/oral
weitere Dosierung unter EKG-Kontrolle, bis zu 450mg/Tag
Herzfrequenz sollte nicht unter 55 Schläge/min fallen
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Amiodaron:
Indikation:
Ø supraventrikulären und vetrikulären Arrhythmien indiziert
Ø als Reservemittel, bei Versagen der Anderen!
Ø Wiederholter Herzstillstand
Ø Paroxysmales Vorhofflimmern und –flattern
Wirkung:
Ø Verlängert Aktionspotential ⇒ verlängerte Refraktärzeit
Ø Na-Kanalblockade
Ø Ca-Kanal blockierende Wirkung ⇒ Schrittmacherzellen
Ø Vasodilatation an koronar- und Peripherigefäße
Kinetik:
Extrem lange Halbwertszeit: 14-28 (110)Tagen
Ø Daher über 1 Woche Sättigungsdosis 600mg; in Notfällen ev. iv.; der Wirkungseintritt
ist selten beschleunigt
Ø Anschließend 200mg Erhaltungsdosis (am Wochenende pausieren!!!)
SPIEGELKONTROLLEN, EKG, Lungen-Röntgen, Schildrüsentest, Dosis so gering als
möglich
Ø Extrem hohen Verteilungsvolumen ⇒Ablagerungen (NW)
Ø Ausscheidung nicht renal, sondern Tränendrüse, Haut und Galle!!!
Nebenwirkungen:
Ø Starke Anreicherung in den unterschiedlichesten Organen:
Ø Auge: Gelbbraune, lipofuscin-ähnlich Einlagerung in der Hornhaut in fast 100%
Ø Lunge: Lungenfibrose in 10%, durch GCC reduziert
Ø Herz: Torsades de pointes: bei Hypokaliämie (Erbrechen, Durchfall, Laxantien,
Diuretika)
Sinus-und AV-Knoten Hemmung
Ø Haut: Photosensibilität in 10%; grau-blau verfärbt
Ø ZNS: periphere Neuropathien, Kopfschmerzen, Ataxie, Tremor, Schlaflosigkeit und
Gedächtnisstörungen
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Ø Schilddrüse: Amiodaron enthält Jod, ist dem Thyroxin strukturverwandt ⇒ hemmt
kompetitiv T4 ⇒T3-Konversion; in 1-2% Hypo-/Hyperthyreose
Wechselwirkungen:
Ø Erhöht Plasmaspiegel von Digoxin
Ø Die Cumarin-Wirkung kann verstärkt werden
Klasse IV:
Calciumantagonisten:
Phenylalkylamine: Verapamil und Gallopamil
Benzothiazepine: Diltiazem
Wirkung:
Ø Reduzieren die langsamen Ca2+-Ströme im Sinus- und AV-Knoten,
Ø verlängern AV-Überleitung
Ø verlängern die effektive Refraktärzeit
Ø verhindern die Nachpotentiale (vgl. Digitalis)
Indikation:
Supraventrikuläre tachykarde Rhythmusstörung
Nebenwirkungen:
Ø AV-Block
Ø RR-Abfall mit reflektorischer Frequenzsteigerung
Ø Sick-Sinus-Syndrom: Asystolie!!
Ø Mit β-Blockern/od. Herzglykosiden zusammen Gefahr der Bradykardie
Ø Obstipation
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Dosis:
Ø Verapamil: 5mg i.v.; 40-80mg oral 3x täglich
Ø Gallopamil: 50mg 3-4x täglich, oral
Ø Diltiazem: 3x 60-120 mg täglich, oral
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Andere antiarrhythmisch wirksame Substanzen:
Kaliumkanalöffner:
Hyperpolarisieren die Zellen über Adenosinrezeptoren
Indikation:
Reenteries- supraventrikuläre Tachykardien des AV-Knotens; Adenosin und ATP i.v.
hemmen so den AV-Knoten
Adenosin:
T1/2=10-30 sek. Dosis: i.v. 6 mg im Bolus ⇒ ohne Erfolg nochmals 12mg
Nebenwirkungen:
Ø Dyspnoe durch Bronchokonstriktion
Ø Flush bei 18%; Kopfschmerzen 2%
Ø Brustschmerzen: eventuell an der Scherzbildung (Angina pectoris) beteiligt
Ø Exzessiver AV-Block
Ø Transiente neue Arrhythmien
Kontraindikationen:
Asthma; AV-Block Grad II/III; Sick-Sinus-Syndrom
ATP:
Sehr effektiv bei reentery supraventrikulären Tachykardien
10-20mg iv. wirken sofort, ATP wird sofort zu ADP hydrolysiert
Soll erst gegeben werden, wenn zB Verapamil ineffektiv!
Nebenwirkungen:
Ø AV-Block
Ø Neue Arrhythmien
Ø Extrakardiale Wirkungen analog zu Adenosin
⇒ Vasoldilatation
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Kombinationstherapie:
Sinvoll:
Klasse IB: binden an den inaktiven Na+-Kanal
+ Klasse IA: ... aktiven ...
Mexiletin + Chinidin
+ Procainamid
+ Propranolol (Klasse II)
Chinidin + Verapamil (hypotensives Risiko)
Pro-arrhythmischer Effekt d. Antiarrhythmika
Auftreten zwischen 5-15%
Ø Besonders bei Hypokalämie und Bradykardie
⇒ Mit Klasse IA und Klasse III
Ø Vorhofflimmern bei Klasse IC
Wenn nichts mehr hilft ⇒ Mg2+ -Infusion