G. M. Toffolo Bressanone GNB 2010 1 Gianna Maria Toffolo, Alberto Corradin, Barbara Di Camillo Dipartimento di Ingegneria dell’Informazione Università di Padova Modelli deterministici e modelli stocastici per la Molecular Systems Biology 1 Sommario • Formulazione di modelli deterministici (ODE) della trascrizione,traduzione e degradazione • Modelli per descrivere effetti stocastici • Esempio: circuito genico del retrovirus HTLV1 2
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Modelli deterministici e modelli stocastici per la ... · • Le interazioni avvengono tra quantità discrete, in determinati ... interi di molecole che reagiscono in istanti casuali,
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G. M. Toffolo
Bressanone GNB 2010 1
Gianna Maria Toffolo, Alberto Corradin, Barbara Di Camillo
Dipartimento di Ingegneria dell’Informazione
Università di Padova
Modelli deterministici e modelli stocastici per la Molecular Systems Biology
1
Sommario
• Formulazione di modelli deterministici (ODE) della
trascrizione, traduzione e degradazione
• Modelli per descrivere effetti stocastici
• Esempio: circuito genico del retrovirus HTLV1
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Dinamica geni/proteine
Vari processi: interazione, trascrizione, regolazione della trascrizione,
traduzione, degradazione di trascritti e proteine
Interazione
Trascrizione
Traduzione
Regolazione
della
trascrizione
Degradazione
Degradazione
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Modelli ODE: Bilancio di massa
La formulazione matematica di S e D può essere ottenuta dalle reazioni
chimiche alla base dei singoli processi/ipotesi semplificative
Sintesi Degradazione
Concentrazione di un
trascritto/proteina
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Reazioni chimiche: Legge di azione di massa
k
A + B -> C
A, B, C = specie chimiche
k = rate constant [1/tempo]
Legge di azione di massa
d[C]/dt= k∙[A]∙[B]
5C.M. Guldberg and P. Waage, Videnskabs-Selskabet i Christiana , 1864
Reazione reversibile: Equilibrio chimicokf
A + B ⇌ C
kr
kf = forward rate constant
kr = reverse rate constant
All’equilibrio:
kf ∙[A]∙[B]= kr ∙[C]
[C]= kf /kr∙[A]∙[B]=K∙[A]∙[B]
K= kf /kr = costante d’equilibrio adimensionale
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Interazione p/RNAp
K1
p+RNAp ⇌ p-RNAp
[p-RNAp] = K1∙[p]∙[RNAp]
Interazione
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Trascrizione
Sr=kr∙[p-RNAp]= kr∙K1∙[p]∙[RNAp]
Trascrizione
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kr
p-RNAp → p + RNAp + r
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Regolazione della trascrizione
K2
p+FT⇌ p-FT
K3
p-FT + RNAp ⇌ p-FT-RNAp
ckr
p-FT-RNAp → p + FT + RNAp + r
SrFT= c∙kt ∙K2 ∙K3 ∙[p] ∙[FT] ∙[RNAp]
Regolazione
della
trascrizione
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Trascrizione totale
Srtot(t)= Sr(t)+Sr
FT(t)
[p]= costante → competizione
Regolazione
della
trascrizione
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Trascrizione
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Cinetica saturativa
Competizione per il legame
col promotore
cinetica Michaelis-Menten
Se il fattore di trascrizione
dimerizza (multimerizza)
cinetica Hill 11
Β1 > 0 → trans(a:vazione)
β1 < 0 →repressione
h=K1/(K2*K3)
Traduzione
SR = β’2∙[r]
Traduzione
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Degradazione
Degradazione
Degradazione
Dr= k0r∙[r]
DR= k0R∙[R]
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Modello complessivo
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Simulazioni deterministiche
Parametri: kt=7 /h p=1 mol/l
β1= 10 β’2 = 1 h=100
k0r=1.5/h k0R=0.07/h 15
FT=RConcentrazione proteina R
Assunzioni
• Le interazioni avvengono tra quantità discrete, in determinati
istanti di tempo fluttuazioni random
Se il numero di molecole è piccolo effetti random rilevanti
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• Separazione della scala dei tempi: fenomeni “veloci” vengono visti come