İmmün Sistemin Mikrobiyota ile İlişkisi Selim BADUR, PhD GlaxoSmithKline Vaccines - EM Gelişmekte Olan Ülkeler Aşı Bilimsel Danışmanı
İmmün Sistemin Mikrobiyota ile İlişkisi
Selim BADUR, PhD
GlaxoSmithKline Vaccines - EM
Gelişmekte Olan Ülkeler
Aşı Bilimsel Danışmanı
• İmmün Sistem ve Mikrobiyotanın karşılıklı etkileşimi
• Mikrobiyotanın Aşı Yanıtına Etkisi
Reproduced with permission from The New Yorker, Back to Nature, May 2010, Alex Gregory: copyright 2010
Aşılar konusunda son “Spekülasyonlar”
• Non-specific effects of vaccines
• Mikrobiyotanın aşı etkinliği üzerine etkisi
“Non-specific effect of vaccines” All live attenuated vaccines studied so far (BCG vaccine, measles vaccine, oral polio vaccine, smallpox vaccine) have been shown to reduce mortality more than can be explained by prevention of the targeted infections. In contrast, inactivated vaccines (diphtheria-tetanus-pertussis vaccine (DTP), hepatitis B vaccine, inactivated polio vaccine) may increase overall mortality despite providing protection against the target diseases.
The hypothesis that vaccines have non-specific effects was formulated in the early 1990s by Peter Aaby at the Bandim Health Project in West Africa.
-BCG, kızamık, OPV aşıları (CANLI AŞILAR) diğer hastalıklardan ölümleri de engelliyor-DBT aşısı mortaliteyi arttırıyor, BCG ve kızamık aşılarının olumlu etkisini de azaltıyor (İNAKTİF AŞILAR)
The Bandim Health Project Office built in 2008.
Aşılar konusunda son “Spekülasyonlar”
• Non-specific effects of vaccines
• Mikrobiyotanın aşı etkinliği üzerine etkisi
0
20
40
60
80
100
Rotavirus AşısınınFarklı Ülkelerde Etkinliği
1. Vesikari , et al. Lancet 2007; 370: 1757–63; 2. Li, et al. Hum Vacc Immunotherapy 2014; 10: 11–18; 3. Kawamura, et al. Vaccine 2011: 29: 6335–41; 4. Phua, et al. Vaccine 2009; 27: 5936–41; 5. Tregnaghi, et al. Pediatr Infect
Dis J 2011; 30: e103–8; 6. Linhares, et al. Lancet 2008: 371: 1181–9; 7. Madhi, et al. N Engl J Med 2010; 362: 289–98.
95.8% 91.6% 96.1%81.6% 83.1%
61.2%
*Severe RVGE defined as ≥11 on the Vesikari scale (requiring hospitalisation and/or rehydration therapy at a medical facility).
Hong Kong, Taiwan and Singapore4
Europe1 Latin America (OPV vaccine co-admin.)5
Japan3 Latin America6
Malawi and South Africa7
1 year post-vaccination Follow-up over 2 years
72.0%
China2
Vac
cin
e ef
fica
cy a
gain
stse
vere
RV
GE
(95
% C
I)
Variable levels of vaccine efficacy againstsevere RVGE* in diverse settings
Rotarix is a trademark of the GlaxoSmithKline group of companies
ROTA Council, Rotavirus Commun, Sever Devasting Preventable Disease Report February, 2016
- Aşı öncesi serumda IgG miktarının aşırı yüksek olması- Diğer enteropatojenlerin varlığı - Maternal antikorların etkisi (IgG ve IgA)- Malnütrisyon sorunu- Diğer ölüm nedenleri (HIV, sıtma, vb..)- Oral aşıların birlikte kullanımına bağlı interferans- MİKROBİYOTA Farkı
Farklı Gelir Düzeyine Sahip Ülkelerde Aşı Etkinliği
Kabul etmeye hazır mıyız?
• Çok hücreli organizmalar makroskopik konak ve simbiyotik kommensal mikrobiyotadan oluşan meta-organizmalardır.
H Abacıoğlu’nun iziniyleCell 2014, 157: 121; Mucosal Immunol 2010;3: 450
EMBO 2006;7: 688
Ann Rev Med 2013;64: 145
Konak, mikrobiyota ve çevresel faktörlerarasındaki etkileşimler
Nature Rev Microbiol 2011;9: 279
Mikrobiyota sadece bağırsakta değil…
Front. Cell. Infect. Microbiol., 02 November 2012 | doi: 10.3389/fcimb.2012.00136
Mikrobiyotada sadece bakteriler yer almaz…
Nature Rev Immunol 2014;14: 405
Nature Med 2016;22: 1079
MİKROBİYOTA:- Birçok organa müdahale eder- Bunu metabolitlerince oluşturulan sinyaller ile sağlar- İnsan genomundan 500 kez daha fazla gen kodlar- Bu nedenle mikrobiyal sinyal bombardımanı olması doğal
Nature Med 2016;22: 1079
-Bu sinyaller, insan sağlığında farklılaşmalara yol açar- Mikrobiyota konağın bir dizi fizyolojik “olayında” rol oynar(Metabolizmanın işleyişinden, beyin fonksiyonlarına kadar)- Birçok hastalığın kökeninde mikrobiyota içeriğinin farklılaşması, mikrobiyal metabolitlerin değişime uğraması sonucu oluşacak yeni ve farklı sinyallerin etkisi var
Curr Opinion Microbiol 2017;35: 8
Mikrobiyota Tarafından Üretilen veya Değişime Uğratılan Metabolitler ve Bunların İmmün Yanıt Üzerine Etkileri
HDAC: histon deasetilaz inhibitörüAHR: Aril hidrokarbon inhibitörüFXR: Farnesoid X reseptörü
İMMÜN SİSTEM-MİKROBİYOTA İLİŞKİSİ
Sınav sırasında bir öğrencisi:
“Hocam, bu sorular geçen yılın sorularının aynısı..”
Einstein yanıtlar:
“Evet ama yanıtlar tamamen farklı...”
• Karşılıklı etkileşim:
- İMMÜN SİSTEM Mikrobiyota
- MİKROBİYOTA İmmün Sistem
• Mikrobiyota-Aşıya Yanıt ilişkisi
İMMÜN SİSTEM-MİKROBİYOTA İLİŞKİSİ
Science 2012;336: 1268
İmmün Sistemin Mikrobiyotayı Şekillendirmesi
Science 2012;336: 1268
Mikrobiyotanın İmmün Sistemi Şekillendirmesi
Mikrobiyotanın bilinen işlevleri
METABOLİK
İMMÜNOLOJİK
YAPISAL ve GELİŞİMSEL
YAPISAL ve GELİŞİMSEL
Mikrobiyotanın bilinen işlevleri
METABOLİK
İMMÜNOLOJİK
Sindirim sisteminde İmmün Yanıt Oluşumunda ve İşleyişinde
Mikrobiyotanın Önemi
1-İşlevsel/Regülatör Özellikleri Germ-free Modeller
2- Doğal Bağışıklığa etkisi3- Edinsel Bağışıklığa etkisi
Nature Rev Microbiol 2013;11: 227
AMP ve IgAÜretimi
OlgunlaşmamışPeyer plakları
OlgunlaşmamışMLN
Mikrobiyota Etkisi ile Sindirim Sisteminde Değişmeler
MukusÜretimi ve özellikleri
Yüzey
Nature Rev Immunol 2009;9: 313
Nature 2012;489: 231
Mikrobiyom Konağın Savunma Faktörlerinin Oluşumunu Etkiler
Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2015.211
• Mikrobiyotanın “tight junction” proteinleriüzerine etkisi.
Sindirim sisteminde İmmün Yanıt Oluşumunda ve İşleyişinde
Mikrobiyotanın Önemi
1- İşlevsel/Regülatör Özellikleri2- Doğal Bağışıklığa etkisi
NKT, DH, ILC, nötrofil
3- Edinsel bağışıklığa etkisi
Mikrobiyota Doğal Bağışık Yanıtı uyarır...
Trends in Immunology, 2014, 35: 507-517
Nature 2016;535: 65
Doğal Lenfoid Hücreler (ILC) ÜzerineMikrobiyotanın Etkisi
NATURE | VOL 525 | 24 SEPTEMBER 2015
• Nötrofil yaşlanması TLR veMyD-88 üzerindenmikrobiyota tarafındangerçekleştiriliyor.
• Mikrobiyotanın ortadankaldırılması– Endotoksine bağlı septik şok
riskini,
– Orak hücre hastalığımodellerinde patogenez veorgan hasarını önemli orandaazaltıyor.
Sindirim sisteminde İmmün Yanıt Oluşumunda ve İşleyişinde
Mikrobiyotanın Önemi
1- İşlevsel/Regülatör Özellikleri2- Doğal Bağışıklığa etkisi3- Edinsel bağışıklığa etkisi
IgA, Th17, Treg
Nature 2016;535: 75
Mikrobiyotanın IgA Sentezindeki Rolü
AID: Activation-induced cytidine deaminaseBAFF: B-cell activating factor
Nature Rev Immunol 2013;13. 321
Mikrobiyotanın Th17/Treg Oluşumundaki Rolü
Nature 2016;535: 75
Mikrobiyotanın Treg İlişkisi
Science 2010;330: 1768
Nature Rev Immunol 2009;9: 313
Örnek: B. fragilis’ in, H. hepaticus ’un Neden Olacağı Hastalıktan Koruma Mekanizması
Trends Immunol 2016;37: 647
Mikrobiyotaya Karşı Doğal ve Edinsel İmmün Yanıt
Mikrobiyota-Aşıya Yanıt İlişkisi
• Mikrobiyota, immün sistemin yapılanmasında rol oynuyor: bu durumda aşıya yanıtı etkilemesi de doğal...
• RV, OPV, Kolera ve Shigella aşıları, gelişmekte olan ülke çocuklarında daha düşük immünojenite gösteriyor
• Gelişmekte olan ülkelerdeki çocukların bağırsak mikrobiyotasında yer alan bakterilerin sayı/çeşitlilik zenginliği aşılara düşük yanıtın kaynağı
• Sonuçta: beslenme-mikrobiyota-immün yanıt arasında ilişki, aşı konusunda da gündeme geliyor
Harris VC, J Infect Dis, 2016
- RV Aşısına yanıt veren ve vermeyen Gana’lı ve aşıya yanıt veren Hollandalı çocuklarda MİKROBİYOTA kıyaslaması yapılmış- Yanıt verenlerde: S: bovis artmış, Bacteroidetes filumu azalmış
- Bacteroidetes filumununun eksprese ettiği LPS işlevsel ve yapısal olarak farklı- Bu durum immünostimülatör kapasitesini değiştiriyor:- Yanıtsızlarda: inflamatuvar sitokinleri uyarma yetileri kısıtlı / baskılayıcı.
Cell 2016;165: 842
•Finlandiya, Estonya ve Rusya daki çocuklarda mikrobiyota incelenmiş• Rus çocuklarda Bacteroidestürü az, diğerlerinde çok•Mikrobiyota içeriğindekiBacteroides türüna ait LPS immün sistemi baskılayıcı etkiye sahip ve otoimmün sorunlara duyarlığı arttırıyor
1-
Trends Immunol 2014;35: 526
2-
Mikrobiyotanın Aşıya Yanıta Etkisi ve Konunun Pratik Yönü
• Probiyotik kullanımının aşıya yanıta olumlu etkisi tartışılmakta
J Immunol 2016;196: 2401
Vaccine 2012;30: 4336
- Probiyotik kullanımı RV aşısının serokonversiyon oranını arttırıyor (Finlandiya)
- Probiyotik ve çinko kullanımı RV1 aşısı sonrası IgA serokonversiyonunu arttırıyor (Hindistan)
Immunity 2014; 41: 478
Immunity 2014;41: 349
Ann Rev Med 2013;64: 145
Konak, mikrobiyota ve çevresel faktörlerarasındaki etkileşimler