MİKROSKOPİK POLİANJİİTİS

MİKROSKOPİK POLİANJİİTİS

PULMONER VASKÜLİTLER

Hatice TürkerTürk Toraks Derneği 16.Yıllık

KongresiAntalya-2013

VASKÜLİT SINIFLAMASI1994 Chapel Hill

Konsensus Konferansı:Damar çapı ve

patolojisine dayalı sınıflandırma kriterleri

önerildi.Büyük damar vaskülitleri•Dev hücreli arterit•Takayasu arterit•Behçet hastalığı

Orta damar vaskülitleri•Poliarterit nodosa•Beurger hastalığı•Santral sinir sistemi vasküliti•Kawasaki hastalığı•Romatoid vaskülit

Küçük damar vaskülitleri•Wegener granulmtz(GPA)•Mikroskopik polianjitis•Churg-strauss•Krıyoglobulinemik vaskülit•Henoch-schönlein purpura

Jenette Jc,Arthritis rheum 1994;37:187-192

AortaArter

ArteriyolKapiller

VenülVen

Büyük damar vaskülitleri

Küçük damar vaskülitleri

Orta damar vaskülitleri

İdyopatik pauci-immun kapillerit veya glomerulonefrit

İmmun kompleks hastalık

İdyopatik ANCA ilişkili hastalık

GPA MPACSS

DiğerHSPRA/SLEKryoglobülin vaskülit

Goodpasturesendromu

Zulma X.Therapeutic advances in respiratory disease, 2012

Granulom var,astım yok

Eozinofili,astım,granulom

Granulom yok,astım yok

Jennette and Falk, Curr Op Rheumatol, 2007

IPIPC-Akciğere sınırlı MPA

Frankel K.Am Respir Crit Care Med ,2012

DAH

Mikroskopik Polianjitis

EPİDEMİYOLOJİ

İnsidans: 15-20 olgu/milyon/yılPrevelans: 90-300 olgu/milyonGPA- Avrupa, Kuzey Amerika’da yüksek

Asya’da düşükMPA- Japon ve Çin yüksek

Frankel K.Am Respir Crit Care Med ,2012

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

•Üst solunum yolu tutulumu•Alt solunum yolu nodül ve

kavite formasyonu•Organ biyopsisinde granulom

varlığı

•Asthma•Pulmonary infiltrates

•Eozinofili

•Nazal hastalık•Glomerulonephritit•Biyopside nekrotizan vaskülit

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

TARİHÇEİlk kez 1923 yılında Wohlwill tanımlamış.Başlangıçta’’ PAN’ın mikroskopik formu’’

Davson ve ark.1948 de glomerulonefritin görüldüğü,PAN’ın bir subgrubu olduğunu tanımlamışlar

Çalışmalarla, çok daha uzun zaman önce mikroskopik ve klasik PAN arasındaki klinik farklılıklar tanımlandı,ancak “MPA” terimi ilk 1994 Chapel-Hill konsensusunda küçük damar vaskülitlerini klasik PAN’dan ayırmak için kullanıldı.

Tipik klinik görünüm RPGN ve alveoler hemoraji

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Mikroskopik polianjitis PAN

Pulmoner kapiller sıklıkla tutulur%90 glomerulonefrit eşlik eder%80 ANCA pozitifliğiHBsAg: negatif

Pulmoner kapiller tutulmazGN olmaksızın böbrek tutulumu belirginANCA :negatifHBsAg: pozitif

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Nongranülomatöz enflamasyonun gözlendiği,immun birikimin hiç olmadığı ya da çok az olduğu,küçük damarları tutan(kapiller,venül,arteriyol),multisistemik nekrotizan bir vaskülittir.

Sıklıkla böbrek (%90) ve akciğer tutulumu görülür. Cilt,gastrointestinal sistem,göz,kalp,sinir sistemi ,kas-iskelet

sistemi gibi organlarıda tutabilir. Klinik olarak WG’den ayırmak güçtür. Patoloji:Granülomatoz inflamasyon içermez. %80 p-ANCA pozitifliği vardır. Pulmoner-renal sendromun en sık nedenlerinden biridir. Etyoloji bilinmiyor (İMMUN SİSTEM DİSFONKSİYONU).

Jenette JC et al.Arthritis Rheum 1994 Leavit RY et al.Arthritis Rheum 1990

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

ANCA ilişkili

vaskülitler

İklim

Bakteriyal enfeksiyon

Silika

İlaçlar

Viral enfeksiyon

Genetik yatkınlık

Knight A,Arthritis & rheumatism,2008 58(1) pp 302–307

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Etyoloji

ANCA-anti nötrofil sitoplazmik antikorANCA’lar nötrofil ve monositlerin sitoplazmik proteinlerine karşı gelişen antikorlardır (c-ANCA,p-ANCA )

Vaskülite yol açan ANCA’nın hedef antijenleri

Proteinaz 3(PR 3)------------ Anti PR3..........c-ANCA(sitoplazmik)Myeloperoksidaz(MPO)----Anti MPO.........p-ANCA(perinükleer)

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Min Chen & Cees G. M. Kallenberg Nature Reviews Rheumatology 6, 653-664 (November 2010)

PATOGENEZ

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

In vivo ANCA’nın patogenetik rolü ilk kez hayvan modellerinde saptanmış

1-Xiao H, Heeringa P, Hu P, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. J Clin Invest 2002; 110:955–963

2- Little MA, Smyth CL, Yadav R, et al. Antineutrophil cytoplasm antibodies directed against myeloperoxidase augment leukocyte-microvascular interactions in vivo. Blood 2005;106:2050 –2058

3- Foucher P, Heeringa P, Petersen AH, et al. Antimyeloperoxidaseassociated lung disease: an experimental model. Am J RespirCrit Care Med 1999; 160:987–994

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

TANI KRİTERLERİ•Semptomlar•ANCA+•Patoloji:Böbrek biyopsisi veya küçük damarlarda nekrotizan vaskülit

Bronkokopi:•DAH tanısı•Alt solunum yolu enfeksiyonları•Büyük hava yollarında stenoz, endobronşiyal lezyon

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Ayırıcı tanı

TANIDA SORUNLAR•Klinik seyirdeki değişiklikler (böbrek tutulumu yok, ANCA negatif)•Histolojik bulguların nonspesifik olması•P-ANCA(anti-MPO) gösterilememesi•c-ANCA(anti-PR3)’nın MPA’da pozitif olabilmesi

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

TANIDA SORUNLAR

WG’dan ayırmada zorluklar

•WG’de her zaman granülom görülememesi•Üst solunum yolu tutulumu varlığı veya PR3-ANCA’nın ciddi olarak yüksek bulunması WG olasılığını artırmaktadır

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

KLİNİK BULGULARKonstitüsyonel semptomlar

Ateş (%55)Yorgunluk,halsizlik,flulike snd.Miyalji (%48)Kilo kaybı (%72)

Deri Lezyonları (%50)Akciğer bulguları

Hemoptizi (%11)Nefes darlığıÖksürük

Kardiyovasküler bulgularGöğüs ağrısıKalp yetmezliği bulguları

Sindirim sistemi tutulumuKanamaKarın ağrısı

Sinir sistemi tutulumuMononörit multiplekSantral sinir sistem tutulumu

Artralji(%10-50)Miyalji(%40)Testis ağrısı (%2)Göz bulguları(%1)

Kırmızı gözAğrıGörme alanında azalma

Sinüzit(%1)

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

KLİNİK BULGULAR

Nekrotizan glomerulonefrit %90Kilo kaybı %70Deri lezyonları %60Sinir hasarı %60Ateş %55Miyalji %50Akciğer hastalığı %20-30 (DAH’da artar)İnfiltratif akciğer hastalığı %7Hemoptizi %11

Arulkumaran N.Rheumatology 2011Frankel SK et al.Clin Chest Med. 2010Lane S.Qjm 2005Guillevin L.Arthritis Rheum 1999

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

KLİNİK BULGULAR

Prodromal faz:Aylar süren konstitüsyonel (halsizlik,iştahsızlık,gece terlemesi,artralji) semptomlar sıktır.Makroskopik hematüri,idrar çıkışında azalma,ödem(glomerülonefrit bulguları)

Akut renal-pulmoner sendromun en sık nedenidir

Arulkumaran N.Rheumatology 2011Frankel SK et al.Clin Chest Med. 2010Lane S.Qjm 2005Guillevin L.Arthritis Rheum 1999

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Akciğer Bulguları

•Semptomatik veya asemptomatik akciğerde nodül ve enfiltrasyon•Plevral sıvı,plörit•Pulmoner hemoraji,alveolit•Akciğer fibrozisi•Pulmoner arteryal hipertansiyon

Jose A.Chest 2009;136(4

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

1974-2009 retrospektif çalışma510 sistemik vaskülitli olgu,194 İAH,14 olgu MPA+İAH(MPO-ANCA Pozitif)14 olgunun 10 böbrek biyopsisi:Nekrotizan vaskülitVaskülitlerde İAH %2.7--------%7.2 MPAOrtak etyolojik faktörler(ör:silica)MPO-ANCA’nın İAH patogenezinde yeri??

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

DAH

HemoptiziDiffüz alveoler infiltrasyonlar

Hemotokrit düşüklüğü

ÖksürükHemoptizi

Nefes darlığıAnemi

Diffüz alveoler infiltrasyonlar(bazen tek taraflı)

Yamalı,bilateral buzlu cam görünümü(perihiler,orta ve

alt alanlarda)

TANI

BRONKOSKOPİ

Castaner E.RadioGraphics 2010DLCO’da artma

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

KİMLER RİSK GRUBUNDA???

50 yaş üzeriErkeklerde biraz daha fazlaPrevelans:100000/1-2Beyaz ırkta daha fazla

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

MPA WG PAN

Damar çapı Küçük-orta Küçük-orta Orta

Damar tipi Arteriyol,venül,arter,ven

Arteriyol,venül,arter,ven

Kas,arter

Granulom Yok Var Yok

Akciğer bulguları Var Var Yok

Glomerulonefrit Var Var Yok

Renal HT Yok Yok Var

Mononörit mult Sık Nadiren Sık

Deri lezyonu Var Var Var

GI semptomu Yok Yok Var

Göz bulguları Var Var Yok

ANCA + %80 %65-90 Yok

Konstitüsyonel Var Var Var

Doku nekrozu Var Var Var

Mikroanevrizma Seyrek Seyrek tipik

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

MPA ŞÜPHESİ VARSA-HANGİ TETKİKLER????

ANCA seviyeleriSedimentasyonCRPİdrar analiziToraks BTDoku biyopsisi:böbrek,deri,sinir,kas,akciğer

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

TEDAVİHedef, renal mortalite ve morbidite üzerine etki etmek,Tedaviyi, renal fonksiyonları korumak üzerine belirlemek.Amaç hastalarda remisyonu sağlamak

Süre: Klinik çalışmalar 18 ay,kesin süre henüz açık değilREMAİN(The randomized Trial of Prolonged Remission-Maintenance Therapy in Stytemic Vasculits)24 ve 48 ay tedaviler karşılaştırılmakta,sonuçlar 2014-2015

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

TEDAVİ

İndüksiyon fazı-remisyon sağlamakİdame tedavisi-relapsları önlemeAlternatif tedavi seçenekleri

Stone HJ.Up ToDate,2013

Frankel K.Am Respir Crit Care Med ,2012

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Extended report:Modification and validation of the Birmingham Vasculitis activity score(version 3),2009

Ann rheum Dis 2009;68:12 1827-1832Medicine. 90(1):19-27, January 2011

The Five-Factor Score Revisited: Assessment of Prognoses of Systemic Necrotizing Vasculitides Based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) CohortGuillevin, Loïc; Pagnoux, Christian; Seror, Raphaele; Mahr, Alfred; Mouthon, Luc; Toumelin, Philippe Le; for the French Vasculitis Study Group (FVSG)

Remisyon skorları

Five factor score(FFS)-Fransız vaskülit grupYaş 65 üstü 1Kardiyak tutulum 1Böbrek yetersizliği 1GİS tutulumu 1YHY tutulumu yok 12 ve üzeri mortalite %40, agressif tedavi gerekliPuan 1 ise mortalite %9, daha hafif tedavi

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

İndüksiyon tedavisi

Siklofosfamid1.5-2 mg/kg/gün 3-6 ayGlikokortikoid1 mg/kg/gün 1 ay,sonra azaltılırak 20 mg/gün (2.ay sonu) 6-9 ay devam edilir.

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Daha düşük kümülatif doz ve daha düşük sepsis insidansına neden olmasından dolayı giderek IV pulse siklofosfamid kullanımı,oral kullanıma tercih edilmeye başlanmıştır.

IV pulse siklofosfamid

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody—Associated Vasculitis: A Randomized Trial Kirsten de Groot, MD; Lorraine Harper, MD, PhD; David R.W. Jayne, MD, PhD; Luis Fe Ann Intern Med. 19 May 2009;150(10):670-680 -CYCLOPS

12 ülke 42 merkezRenal tutulum olan 148 olguIV siklofosfamid 15mg/kg 3 haftada bir kez---76 olguOral siklofosfamid 2 mg/kg/gün ---73 olguHeriki grupta prednisolon

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Sonuç: Remisyon süresi açısından fark yokOral siklofosfamid grubunda kümülatif doz daha fazlaIv siklofosfamid grubunda relaps fazla, lökopeni ve enfeksiyon azRenal hastalık insidansı heriki grupta aynı bulunmuşMortalite açısından fark yok

Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-upLorraine Harper1, Matthew D Morgan1, Michael Walsh2, Peter Hoglund3, David Jayne1 on behalf of EUVAS investigators

Ann Rheum Dis 2012;71:955-960  Ann Rheum Dis 2012;71:955-960 

Ann Rheum Dis 2012;71:955-960

Ann Rheum Dis 2012;71:955-960 

4.3 yıl hastalar izlenmişIV siklofosfamid ile nüks daha fazla olmasına rağmenMortalite ve morbidite açısından fark bulunmamışIV siklofosfamidin kullanımı oral siklofosfamidden daha etkisiz değil.

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Treatment strategies and outcome of induction-refractory Wegener's granulomatosis or microscopic polyangiitis: analysis of 32 patients with first-line induction-refractory disease in the WEGENT trial

Raphaèle Seror, Christian Pagnoux, Marc Ruivard, Isabelle Landru, Denis Wahl,Sophie Rivière, Solveig Aussant, Alfred Mahr, Pascal Cohen, LucMouthon,Loïc Guillevin, for the French Vasculitis Study Group

Ann Rheum Dis 2010;69: 2125-2130

159 olgu-IV silklofosfamid+glikokortikoid126 remisyon(%79.2),32 olgu tedaviye yanıtsız20 olguda oral siklofosfamid

Başlangıç tedavisinde IV siklofosfamid refrakter olgularda oral siklofosfamid kullanımı ile tedaviye devam edilebilir.

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Glukokortikoid

Tüm hastalardaNekrotizan veya kresentrik glomerulonefritİlerlemiş akciğer hastalığı

Pulse metilprednisolon:7-15 mg/kg (total 500-1000mg/g, 3 gün)

Oral prednison : 1 mg/kg/gün(60-80 mg/gün)

İnfeksiyon riski yüksekRelaps riski fazlaGünaşırı tedavi önerilmiyor

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

TEDAVİSiklofosfamid+glukokortikoid

%75 TAM REMİSYON(2-6 AY)

Aktif hastalığın klinik,radyolojik,patolojik bulgularının tamamen düzelmesi

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

RİTUXİMAB anti-CD20(anti-B cell) antibody

SİKLOFOSFAMİD TEDAVİSİNE ALTERNATİF ???

RAVE Trial197 olgu (%75 GPA, %24 MPA) 49 yeni olgu,148 relapsBaşlangıç tedavisi Rituximab 375 mg/m2/hf-4 haftHeriki grupta +glikokortikoid

Stone JH et al.N Eng J Med 2010;363:221Jones RB et al. N Eng J Med 2010;363:211-220

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

RİTUXİMAB anti-CD20(anti-B cell) antibody

SONUÇ:yeni olgu: remisyona girme süresi açısından fark yokRelaps :rituximab siklofosfamide göre üstün bulunmuşYan etkilerde fark yok

RITUXVAS44 olguRituximab-4 hf+IV sikl.Rituximab-4 hf+IV sikl.-Azotiopirin

Stone JH et al.N Eng J Med 2010;363:221Jones RB et al. N Eng J Med 2010;363:211-220

SİKLOFOSFAMİD TEDAVİSİNE ALTERNATİF ???

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

RİTUXİMAB anti-CD20(anti-B cell) antibody

SONUÇ:Remisyon oranları aynı,

yan etki oranı aynı Başlangıç tedavisi için:Hasta takip süreleri yeterli değilSiklofosfamidi, kullanamayan hastalarda öneriliyor

Treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with rituximabCartin-Ceba, Rodrigo; Fervenza, Fernando C.; Specks, UlrichVASCULITIS SYNDROMES: Edited by Jochen Zwerina

GPA ve MPA da ilerlemiş hastalıkta kullanabilir.CSS da yeni çalışmalara ihtiyaç var.

Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitisMary-Jane C. J. Guerry

Current opinion in rheumatology,2012;24(1):15-23Rheumatology, 2012;51(4):634-643

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

RİTUXİMAB anti-CD20(anti-B cell) antibody

NORAM Çalışması:89 GPA,6 MPAErken yaygın hastalık(renal tutulum yok)Metotreksat 20-25 mg/hf oralSiklofosfamid 2 mg/kg/gun oralGlikokortikoid

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

SONUÇ:Remisyon süreleri benzer(%84) Metotreksat grubu nüks oranı yüksek (%74) Lökopeni-----Siklofosfamid KC fonksiyon testlerinde bozulma-----metotreksat

HANGİ OLGULARDA İNDÜKSİYON TEDAVİSİNDE KULLANALIM?

Nüks oranı yüksek olduğundan, renal tutulum olmayan sınırlı olgularda

Siklofosfamid ve rituximabı tolere edemeyen olgularda

Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitisMary-Jane C. J. Guerry

Mikroskopik Polianjitis (MPA)METOTREKSAT

MEPEX Çalışması137 yeni olgu,42 GPA,95 MPAKreatinin:8.3 mg/dL,%69 dializ uygulanan ağır olgularPlazma değişimi(2 hf) veya metilprednisolon(1g/gun 3 gun)Prednisolone(1mg/kg/g),siklofosfamid 2.5 mg/kg/g,azatiopirin

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

SONUÇ:Survey farkı yok Kreatinin düzeyleri farklı değil Mortalite oranı yüksekÖLÜM:enfeksiyon,pulmoner hemoraji ve KV hastalıklar

Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small-vessel vasculitis •Philip J Klemmer, MD W Chalermskulrat, MD, Michael S Reif, MDSusan L Hogan, PhD,David C Henke, MD, Ronald J Falk, MD

Am J Kidney Dis 2003;42:1149

1995-2001 20 olgu-DAH Renal fonksiyonlar bozulmuş, kreatinin 4.7 mg/dLGün aşırı değişim(%5 albumin,2 ünite TDP)Tüm olgular IV metilprednisolon +siklofosfamid

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

SONUÇ:Tüm olgularda DAH geriliyor Değişime bağlı komplikasyon yok 1 olgu PE kaybediliyor Kreatinin seviyeleri düzelmiş(2.4 mg/dL)

Plasma exchange in the treatment of Wegener's granulomatosis, microscopic polyangiitis, Churg–Strauss syndrome and renal limited vasculitisCasian, Alina; Jayne, David

Organ tutulumuna yararlı mı?Yan etkiler fazlaPahalıMekanizma tam anlaşılmadığından kullanım sınırlıPEXİVAS çalışması

Current Opinion in Rheumatology,2011;23(1):12-17

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

İdame Tedavisi (en az 2 yıl)Metotreksat 20-25 mg/hfAzatiopirin 2 mg/kg/g

WEGENT ÇALIŞMASI29 ay takipMetotreksat daha az toksik değilHeriki ilaç yan etki açısından benzerNüks oranları benzer

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

11 ülke 39 hastaneSiklofosfamid+glikokortikoid155 hasta (95 WG,60 MPA)3. ay remisyon Grup1:SiklofosfamidGrup2:Azatiopirin%93 tam remisyon

%77 ----3 ay%16-----3-6 ay

A Randomized Trial of Maintenance Therapy for Vasculitis Associated with Antineutrophil Cytoplasmic AutoantibodiesDavid Jayne, F.R.C.P., Niels Rasmussen, M.D., Konrad Andrassy, M.D., Paul Bacon, European Vasculitis Study Group-CYCAZAREMN Engl J Med 2003; 349:36-44

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

156 olgu1 grup:Azatiopirin2.grup:MMF 42 ayda tedavi kesiliyor,39 ay takip sonrası;1.grupta nüks daha azYan etki farklı değil

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

MMF, metotreksat ve azatiopirini tolere edemeyen hastalarda düşünülmelidir.

17 olguMMF 1000mg/g 2x1-18 ay olguların %70. remisyon sağlanmışIV –oral metilprednisolon-6 ayBaşlangıç ve idame tedavisinde ,hafif veya orta renal hastalık olduğunda, MMF siklofosfamide alternatif olabilir.

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

PROGNOZ

Hızlı ilerleme ve fetal seyreden bir hastalıkTanıdan sonraki ilk yıl mortalite yüksekTedavi ile olgularda; survey %90 üzerinde Relaps oranı:%505 yıl survey: % 74

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

Kötü prognostik faktörler

60 yaş üzeriBöbrek ve akciğer tutulumu olmasıAlveoler hemorajiKardiyak tutulumHastalık aktivite indeksinin yüksek olmasıPR-3 pozitifliğinin varlığı

Mikroskopik Polianjitis (MPA)

ÖZET

Kesin etkilerin anlaşılması için, randomize, kontrollü, çok hastanın yer aldığı çalışmalara ihtiyaç vardır.

MPA ve diğer ANCA ilişkili vaskülitlerde glikokortikoid + siklofosfamid standart tedavidir.

Siklofosfamid tedavisinde, yan etkiler, bazı hastaların tedaviye refrakter olması veya relapsların olması problem olabilir.Mevcut alternatif tedaviler ile çalışmalar halen devam etmektedir

TEŞEKKÜRLER