793 M I C R O B I O L O G Y C H A P T E R 21 항균제 및 항균요법 학습목차 21.1 항균제의 역사 21.2 항균제의 기초 21.3 항세균제의 종류 및 실제 21.4 항진균제의 종류 및 실제 21.5 항원충제의 종류 및 실제 21.6 항바이러스제의 종류 및 실제 21.7 항균제 내성 21.8 항균제의 미래 21.9 요약 인 류는 항생제 antibiotics 발견으로 삶의 양상이 크게 달라졌다. 폭넓은 외과수술이 가 능해졌고 인간의 수명이 획기적으로 연장되었다. 항생제가 없던 시절의 수명은 45~50년 정도였으며, 당시에는 암과 같은 질병이 생기기도 전에 감염질환으로 사망하 는 경우가 많았다. 인류가 항생제를 처음으로 발견한 것은 고작 80여 년 전의 일이다. 현 재까지 개발되어 있는 항생제는 수백 가지에 이르지만, 최근 들어 이들 모두에 대해 내 성을 보이는 항생제 내성균에 의한 감염의 출현은 심각한 사회문제로까지 대두되고 있 는 실정이어서, 항생제 시장은 꾸준히 증가하는 추세이다(그림 21.1). 항균제, 즉 항미생물제 antimicrobials 는 미생물의 생장 growth 이나 생존 survival 을 억제할 수 있는 천연화합물 혹은 합성화학물을 의미하며, 항감염제 anti-infectives 라고도 일컫는 다. 항균제는 주로 1 mg/ml 이하의 농도에서 작용하는 저분자(150~5,000 Da) 화합물 을 의미하므로, 라이소자임, 박테리오신, peptide 등 분자량이 크거나 생물학적으로 합 성되는 항균제는 바이오항균제 bioantimicrobials 로 구분하여 정의하기도 한다. 항균제는 작 용 대상에 따라 항세균제 antibacterials , 항진균제 antifungals , 항원충제 antiprotozoals , 항바이러 스제 antivirals 등으로 구분하기도 하고, 작용 방식에 따라 생장을 억제하는 항생제 1 와 생 1 일반적으로 항생제는 생장을 억제하는 항세균제만을 의미하기도 한다. 14,000 12,468 Cephalosporins Fluoroquinolones Macrolides and similar Others 4,216 (33.8%) ($mn) 12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 0 ‘07 ‘09F ‘11F ‘13F ‘15F ‘17F 12,789 4,516 (35.3%) 13,181 4,779 (36.3%) 13,201 4,984 (37.8%) 13,199 13,071 5,140 (38.9%) 5,176 (39.6%) 주: 7개 국가(미국, 일본, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국) 항생제 시장 규모 기준 자료: Datamonitor 그림 21.1A 세계 항생제 시장의 성장 전망
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M I C R O B I O L O G Y C H A P T E R
21항균제 및 항균요법
학습목차
21.1 항균제의 역사
21.2 항균제의 기초
21.3 항세균제의 종류 및 실제
21.4 항진균제의 종류 및 실제
21.5 항원충제의 종류 및 실제
21.6 항바이러스제의 종류 및 실제
21.7 항균제 내성
21.8 항균제의 미래
21.9 요약
인류는 항생제antibiotics 발견으로 삶의 양상이 크게 달라졌다. 폭넓은 외과수술이 가
능해졌고 인간의 수명이 획기적으로 연장되었다. 항생제가 없던 시절의 수명은
45~50년 정도였으며, 당시에는 암과 같은 질병이 생기기도 전에 감염질환으로 사망하
는 경우가 많았다. 인류가 항생제를 처음으로 발견한 것은 고작 80여 년 전의 일이다. 현
재까지 개발되어 있는 항생제는 수백 가지에 이르지만, 최근 들어 이들 모두에 대해 내
성을 보이는 항생제 내성균에 의한 감염의 출현은 심각한 사회문제로까지 대두되고 있
는 실정이어서, 항생제 시장은 꾸준히 증가하는 추세이다(그림 21.1).
항균제, 즉 항미생물제antimicrobials는 미생물의 생장growth이나 생존survival을 억제할
수 있는 천연화합물 혹은 합성화학물을 의미하며, 항감염제anti-infectives라고도 일컫는
다. 항균제는 주로 1 mg/ml 이하의 농도에서 작용하는 저분자(150~5,000 Da) 화합물
을 의미하므로, 라이소자임, 박테리오신, peptide 등 분자량이 크거나 생물학적으로 합
성되는 항균제는 바이오항균제bioantimicrobials로 구분하여 정의하기도 한다. 항균제는 작
용 대상에 따라 항세균제antibacterials, 항진균제antifungals, 항원충제antiprotozoals, 항바이러
스제antivirals 등으로 구분하기도 하고, 작용 방식에 따라 생장을 억제하는 항생제1와 생
1 일반적으로 항생제는 생장을 억제하는 항세균제만을 의미하기도 한다.
14,00012,468
Cephalosporins Fluoroquinolones Macrolides and similar Others
4,216(33.8%)
($mn)
12,000
10,000
8,000
6,000
4,000
2,000
0‘07 ‘09F ‘11F ‘13F ‘15F ‘17F
12,789
4,516(35.3%)
13,181
4,779(36.3%)
13,201
4,984(37.8%)
13,199 13,071
5,140(38.9%)
5,176(39.6%)
주: 7개 국가(미국, 일본, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국) 항생제 시장 규모 기준자료: Datamonitor
그림 21.1A 세계 항생제 시장의 성장 전망
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존능력의 일종인 병원성pathogenicity 또는 독력virulence을 억제하는 항독력제antipathogenics
로 구분하기도 한다.
21.1 항균제의 역사
항생제는 미생물이 생산하는 물질로 다른 미생물을 죽이거나 생장을 억제하는 물질로
대량생산을 통해 사용하기 전에도 오랜 기간 인류가 사용해 왔다. 중국에서는 치즈의 곰
팡이를 따뜻한 흙과 섞어 상처부위를 치료하였고, 영국에서는 곰팡이가 핀 빵을 갈아서
상처부위를 치료하는 데 사용하였는데, 이러한 “자연 항균제”는 20세기가 시작될 때까
지 민간요법으로 오랜 기간 사용되었다.
(1) Penicillin의 발견과 항생제 시대의 시작
프랑스의 Ernest Duchesne (1874~1912)가 1896년에 진균류인 Penicillium의 항균
활성을 보고한 적이 있었다. Duchesne는 마구간에서 일하는 사람들이 말의 안장을 떼
어 내어 어두운 곳에서 곰팡이가 자라도록 보관하는 것이 안장 때문에 생기는 말의 상
처를 치유하는 데 효과적이라는 이야기를 듣고, 그 곰팡이(후에 Penicillium galucum으
로 동정)의 추출액으로 장티푸스에 감염된 기니피그를 치료하는 실험을 성공적으로 수
행하였다. 이 결과를 파스퇴르연구소에 논문으로 제출하였으나, 그가 젊고 알려지지 않
은 인물이라는 이유 등으로 연구결과가 무시되었다. 이후 1928년에 Alexander Fleming
(1881~1895)은 Staphylococcus aureus황색포도상구균가 자라 있는 한천평판배지에서 오염
된 푸른곰팡이(후에 Penicillium notatum으로 동정)가 균의 생장을 억제하는 현상을 바
탕으로 푸른곰팡이의 배양액에 항균활성이 존재한다는 것을 발견하였고, 이러한 결과를
1929년에 공식적으로 발표하였다. 다만, 이 화합물이 정확히 무엇인지, 감염치료를 위해
체내에서 이 화합물을 안전하게 안정적으로 유지시킬 수 있는 방법이 있는지 등에 대한
그림 21.1B 질환군별 의약약품 시장 전망
항생제 및 백신- 그람음성/슈퍼박테리아 치료제- 제3세계 시장 수요가 많음- 성인 및 프리미엄 백신 시장 증대
항암제/자가면역치료체- 고속 성장 분야- 경쟁이 매우 치열- 표적치료제 및 맞춤 치료제 대세
기타- 수액제제(14%), 안과(13%), 피부 과(8%), 호르몬제제(8%) 등 평균 성장률 상회
호흡기계- 새로운 타겟 표적 NCE 필요- Specialty시장
정신 및 신경계- Umnet needs 큼- 효력 임증에 어려움
심혈관계- 제너릭 점유율이 높아 경쟁 치열
소화기/내분비계- 새로운 MoA의 당뇨치료제 개발 활발
혈액 및 조혈- 부작용 감소 위해 다양한 MoA 시도
근골격계- NCE보다는 life cycle management 주도
성장률
미충족 수요
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CHAPTER 21 ▶ 항균제 및 항균요법
화학적 지식이 부족했기 때문에 큰 관심을 끌지는 못했다. 하지만, 2차 세계 대전이 시작되
면서, Oxford 대학의 교수였던 Howard Florey와 Ernst Chain 등이 푸른곰팡이 배양액
의 유효성분인 penicillin을 분리하는 데 성공하였고, 동물실험을 통해 항균활성을 증명
하였다. 후에 인체 감염을 효율적으로 치료할 수 있음을 확인하면서 전쟁 기간 중 수많은
생명을 구할 수 있게 되었고, b-lactam이라는 주요 항생제군의 효시가 되었다. 이러한 공
로로, Fleming, Florey와 Chain은 1945년에 노벨생리의학상을 수상하였다(그림 21.2).
(2) sulfa제의 발견과 prodrug의 확인
비슷한 시기에 독일 Bayer(당시에는 IG Farben이라는 염료회사) 실험병리학 및 세
균학 연구소의 의사였던 Gerhard Domagk (1895~1964)(그림 21.3A)은 항균활성
이 있는 염료에 대해 연구하고 있었는데, 그의 6살 딸이 손가락 끝의 상처로부터 시작
된 Streptococcus pyogenes화농연쇄상구균 감염으로 고통받고 있었고, 팔을 절단하지 않으
면 생명이 위태로운 지경에 이르게 되었다. 그는 연구 중이던 붉은색 염료인 prontosil
을 딸에게 투여하면서, 감염부위에서 분리된 연쇄상구균에도 항균활성이 있는지 확인
하였는데, 신기하게도 분리된 연쇄상구균이 한천평판배지에서 생장하는 데에는 전혀
영향이 없었음에도 불구하고, 딸은 감염에서 완전히 회복될 수 있었다. 이는 prontosil
그림 21.2 1945년 노벨상 수상자들, 왼쪽부터 Alexander Flemming, Ernst Borix Chain, Howard
Florey
H2NN
H2N
H2N
*HClNH2
NH2
S S
OO
N
O
OSulfanilamide
그림 21.3A 1939년 노벨상
수상자인 Gerhard Domagk
그림 21.3B Sulfanilamide와 prodrug인 prontosil
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이 prodrug으로서 동물이나 인체에서만 항균활성을 가지는 물질로 전환되기 때문이었
으며, 항균활성을 띠는 부분은 sulfanilamide로 또 다른 항생제군인 sulfa제sulfonamides
의 효시가 된 것이다(그림 21.3B). Sulfa제는 대표적인 항엽산제anti-folates이며, 세균에
만 존재하는 엽산합성효소인 dihydropteroic acid synthase (DHPS)의 기질 중 하나인