Miastenia Gravis Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi clinica e Fisiopatologia, diagnosi clinica e terapia terapia Maria Leone Maria Leone Specializzanda in Neurologia Specializzanda in Neurologia Università degli Studi di Università degli Studi di Modena e Modena e Reggio Emilia Reggio Emilia Azienda Ospedaliera Policlinico Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena Divisione di di Modena Divisione di Neurologia Neurologia Direttore: Prof. Paolo Nichelli Direttore: Prof. Paolo Nichelli Realizzato in collaborazione con la Realizzato in collaborazione con la dr.ssa Giuliana Galassi, responsabile dr.ssa Giuliana Galassi, responsabile dell’Ambulatorio Neuromuscolare della dell’Ambulatorio Neuromuscolare della divisione di Neurologia divisione di Neurologia
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Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi clinica e terapia
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena Divisione di Neurologia Direttore: Prof. Paolo Nichelli. Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi clinica e terapia. Maria Leone Specializzanda in Neurologia. - PowerPoint PPT Presentation
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Miastenia Gravis Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi clinica e terapiaFisiopatologia, diagnosi clinica e terapia
Maria LeoneMaria LeoneSpecializzanda in NeurologiaSpecializzanda in Neurologia
Università degli Studi di Modena e Università degli Studi di Modena e Reggio EmiliaReggio Emilia
Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena Divisione di NeurologiaDivisione di Neurologia
Direttore: Prof. Paolo NichelliDirettore: Prof. Paolo Nichelli
Realizzato in collaborazione con la dr.ssa Giuliana Realizzato in collaborazione con la dr.ssa Giuliana Galassi, responsabile dell’Ambulatorio Neuromuscolare Galassi, responsabile dell’Ambulatorio Neuromuscolare della divisione di Neurologiadella divisione di Neurologia
La Giunzione NeuromuscolareLa Giunzione Neuromuscolare
Canali nei recettori dell’AChCanali nei recettori dell’ACh
Recettore dell’AChRecettore dell’ACh
L’AChR è una grande glicoproteina composta di 5 subunità (due subunità , una e una , oltre ad una subunità nella forma fetale del recettore o una subunità nella forma adulta) sistemate intorno ad un canale centrale che attraversa la membrana muscolare. I siti di legame dell’ACh sono presenti su entrambe le subunità .
Gli anticorpi anti-AChR possono essere individuati nel sangue della maggior parte dei pazienti con MG.
Questi anticorpi sono eterogenei, ma è probabile che la maggior parte di essi sia diretta contro una regione della porzione extracellulare della subunità dell’AChR*, definita Regione Immunogenica principale (MIR).
L’evento iniziale della MG probabilmente è costituito da una rottura della tolleranza immunologica alla MIR, a cui seguono la produzione di anticorpi e la lisi mediata dal complemento della membrana muscolare postsinaptica.
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Produzione di anticorpi e lisi mediata dal complemento con danno alla Membrana Post-sinaptica (Engel et al, 1977; 1987)
•Il complemento lega i complessi Ab-AChR •Membrane-attack complex (MAC) si formano sulla membrana
La membrana post-giunzionale viene danneggiata:•Si riduce il n° di digitazioni post-sinaptiche•Si riduce il n° di recettori post-sinaptici•Si allarga lo spazio sinaptico
Osservazioni che sottolineano l’eziopatogenesi Osservazioni che sottolineano l’eziopatogenesi immunomediata della MG immunomediata della MG ((Drachman, 1994) Drachman, 1994)
La rimozione dei fattori circolanti, compresi gli anticorpi, causa un rapido e netto miglioramento in molti pazienti con MG. La reinfusione di componenti linfatici a elevato peso molecolare, probabilmente IgG, può far regredire questo miglioramento entro 30 minuti.
Si può ottenere il trasferimento passivo del blocco neuromuscolare della MG iniettando agli animali IgG di pazienti affetti.
La miastenia neonatale transitoria è una forma di trasferimento passivo presente in condizioni naturali; in tale situazione, gli anticorpi di madri miasteniche passano la placenta raggiungendo il feto, causando una forma temporanea di miastenia che si risolve quando gli anticorpi vengono eliminati dal neonato.
Gli anticorpi anti-AChR aumentano la degradazione dell’ AChR quando applicati a tessuto muscolare in coltura.
Gli anticorpi anti-AChR aumentano la degradazione dell’ AChR quando applicati a tessuto muscolare in coltura.
Gli anticorpi si legano ai AChR Cross-linked AChRs vengono rapidamente endocitati
•I AChR vengono degradati•Pochi AChR restano sullamembrana Post-giunzionale
Modulazione dei Modulazione dei recettori post-sinaptici recettori post-sinaptici dell’Ach da parte di dell’Ach da parte di anticorpi anti-AChR : anticorpi anti-AChR : degradazione degradazione AChRAChR
MG sieronegativeMG sieronegative
Sebbene i livelli di anticorpi anti-AChR siano usualmente piu’ elevati nei pazienti con malattia più grave, esiste alta variabilita’ tra i pazienti. Vi sono circa 20% di pazienti adulti con MG generalizzata e bambini nei quali gli anti-AChR non sono individuati.
E’ possibile che il livello di anticorpi nel siero non rifletta la quantità di anticorpi attaccati alla placca muscolare (Engel et al. 1977; Engel & Arahata 1987).
In un recente lavoro, Hoch et al. (2001), hanno individuato, nel 70% di casi di MG sieronegative, la presenza di anticorpi rivolti contro altri recettori a sede sulla superficie della membrana muscolare i c.d. recettori MuSK.
Il rilievo di anticorpi anti-MuSK nel 70% di MG negative, ha consentito di ipotizzare l’esistenza di due forme immunologicamente distinte della malattia (Hoch et al. 2001) .
Ruolo dei Linfociti T nella Ruolo dei Linfociti T nella patogenesi della MG patogenesi della MG ((Drachman 1994Drachman 1994))
Nei pazienti miastenici sono stati identificati Ab IgG anti-AChR sia nel siero sia legati a livello della placca terminale; è verosimile, pertanto, che cellule T inducano cellule B anti-AChR a sintetizzare isotipi di IgG.
Nel siero e nel timo dei pazienti miastenici sono state trovate anche cellule T CD4+ reattive anti-AChR.
La timectomia, che determina un miglioramento in molti pazienti con MG, riduce la reattività anti-AChR delle cellule T circolanti.
Ruolo del Timo nella MGRuolo del Timo nella MG
(Hohlfeld & Wekerle, 1994; Schonbeck et al. 1992)(Hohlfeld & Wekerle, 1994; Schonbeck et al. 1992)
Il timo ha un ruolo fondamentale, sebbene non del tutto identificato, nella MG.
Esso è anormale in circa il 75% dei pazienti con MG: in circa il 65% è “iperplastico”, con la presenza di centri attivi germinativi, mentre il 10% dei pazienti hanno tumori timici (timomi).
Le cellule simil muscolari all’interno del timo (cellule
mioidi), che portano AChR sulla loro superficie, possono funzionare come sorgente di antigene e scatenare la reazione autoimmune entro la ghiandola timica che poi conduce alla malttiua.
EpidemiologiaEpidemiologia
Colpisce tutte le razze.
Incidenza: 1:20.000 ab/anno
Prevalenza: 43-84 /1.000.000 ab. F>M
Fascia d’età colpita 10-70 aa. Distribuzione bimodale:20-30 aa F
Ptosi, diplopia, visione offuscata 53 %Ipostenia aa inferiori 10 %Astenia generalizzata 9 %Disfagia 6 %Voce nasale 5 %Difficoltà a masticare 4 %Ipostenia della m. faccia 3 %Ipostenia dei m. del collo 3 %Ipostenia della m. delle braccia 3 %
Forme Cliniche Forme Cliniche (Osserman 1958; Osserman/Jenkins (Osserman 1958; Osserman/Jenkins
1971)1971) I. Miastenia oculare (15-20%). II. a) Miastenia generalizzata di grado lieve (30%),
esordio graduale, con frequente inizio alla muscolatura oculare estrinseca e successivo interessamento di quella bulbare, senza, tuttavia, interessamento respiratorio; buona risposta alla terapia anticolinesterasica.
b) Miastenia generalizzata di grado medio (20%); modalità di esordio e diffusione come in a, ma minore risposta alla tp. anticolinesterasica.
III. Miastenia acuta fulminante (11%); grave ipostenia della muscolatura bulbare, scheletrica e precoce deficit della muscolatura respiratoria. Evoluzione rapida, con crisi miastenica entro sei mesi.
IV. Miastenia tardiva grave (9%): sono casi appartenenti al gruppo I e II in cui, almeno due anni dopo l’inizio, il quadro clinico si aggrava improvvisamente o gradualmente sino talora a quadri del tipo III.
Decorso e prognosiDecorso e prognosi
Distretti muscolari coinvolti nel corso della malattia
M. oculare estrinseca 90 %
M. laringo-faringo-palatina 80 %M. prossimale arti sup 80 %
M. distale arti sup./prossimale arti inferiori 70 %
Le ricadute possono essere provocate dagli stessi fattori implicati nell’esordio (affaticamenti, infezioni, vaccinazioni, mestruazioni, gravidanza, ecc.). Nei casi ad inizio oculare, se dopo due anni il disturbo non ha interessato altri distretti, vi sono buone probabilità che la miastenia rimanga confinata ai muscoli oculari, e che la prognosi sia benigna; il 20% dei casi apparterrebbero a questo tipo.
DiagnosiDiagnosi
Storia clinica EON Positività ad almeno due dei tre test diagnostici,
preferenzialmente quello sierologico ed elettrofisiologico (il test farmacologico, rispetto ai precedenti è meno sensibile e scpecifico).
Tra gli altri test diagnostici, in genere non richiesti, possono essere utili:
Biopsia muscolare. Test di movimenti oculari. Valutazione genetica per difetti nelle subunità di AChR.
Test con anticolinesterasiciTest con anticolinesterasici Si usa l’edrofonio, per la rapida insorgenza (30s) e la breve
durata (circa 5 min) del suo effetto. Si somministra una dose iniziale di 2 mg di
edrofonio per via e.v. Se si verifica un miglioramento definito, il test è considerato positivo e concluso.
Se non ci sono modificazioni, si da al paziente una dose addizionale di 8 mg per via e.v.
La dose è somministrata in due parti perché alcuni pazienti reagiscono all’edrofonio con spiacevoli effetti collaterali quali nausea, diarrea, salivazione, fascicolazioni e raramente sincope.
L’atropina (0,6 mg) dovrebbe essere a portata di mano per essere somministrata per via e.v.
Test al TensilonTest al Tensilon
Falsi positivi si verificano saltuariamente in pazienti con altri disturbi neurologici, come la sclerosi laterale amiotrofica e in quelli che reagiscono al placebo. Possono anche verificarsi falsi negativi o test equivoci. In alcuni casi è utile usare un farmaco a lunga durata d’azione come la neostigmina, data per via orale, dato che questa concede più tempo per una valutazione dettagliata della forza.
Gli anticorpi anti-AChR sono individuabili nel siero di circa l’80% di tutti i pazienti con MG generalizzata, ma solo in circa il 50% dei pazienti con MO.
La presenza di anticorpi anti-AChR è diagnostica di MG, ma se assenti non escludono la malattia.
Il livello di anticorpi anti-AChR che si misura non correla esattamente con la gravità della MG nei diversi pazienti.
Una diminuzione del livello di anticorpi provocata dalla terapia spesso si correla con un miglioramento clinico.
Esami elettrodiagnosticiEsami elettrodiagnostici La stimolazione ripetitiva del nervo spesso offre
utile evidenza diagnostica di MG. La terapia anticolinesterasica dovrebbe essere
interrotta almeno 6 h prima del test. È meglio testare i muscoli ipostenici o i gruppi muscolari prossimali. Il nervo viene stimolato 10 volte con impulsi aventi una frequenza di 2 o 3 Hz.
Negli individui normali, l’ampiezza dei potenziali d’azione Motori Composti (CMAP) non cambia a queste frequenze di stimolazione.
Nei pazienti miastenici c’è una riduzione nell’ampiezza delle risposte evocate superiore al 15 % tra I e IV-V stimolazione a riposo. Potenziamento PT e esaurimento dopo 2 min.
EMG a singola fibraEMG a singola fibra
E’ riservata a pazienti selezionati in cui altri test sono risultati negativi o equivoci.
normale jitter aumentato in MG
Diagnosi differenzialeDiagnosi differenziale
Sindrome di Lambert-Eaton: Clinica: risparmia la MOE; ipo-areflessia OT Patogenesi: presinaptica, paraneoplastica nel
60% dei casi (microcitoma polmonare), nel 33% non si riscontra alcuna neoplasia di base
* EMG: incremento della risposta alla stimolazione ripetitiva alla frequenza di 20 Hz
Diagnosi differenzialeDiagnosi differenziale
Oftalmoplegia esterna progressiva: Clinica: ptosi palpebrale e paralisi dei nervi oculomotori Patogenesi: metabolica Diagnosi: biopsia muscolare e indagini genetiche Botulismo: Clinica: quadro di ipostenia arti e tronco con coinvolgimento
della muscolatura oculare intrinseca (pupille dilatate) e sintomi vegetativi da blocco colinergico
Patogenesi: tossica Diagnosi: importanza del dato anamnestico Prognosi: decorso rapido ed infausto
Diagnosi differenzialeDiagnosi differenziale M. di Graves: Clinica: diplopia, esoftalmo, segni di ipertiroidismo Patogenesi: autoimmune Compressione estrinseca dei nervi cranici: Coinvolgimento di più nervi cranici Valutazione TC o RMN encefalo Miastenia indotta da farmaci(penicillamina, curaro, chinino, procainamide, beta-
bloccanti, amminoglicosidi)
Approccio TerapeuticoApproccio Terapeutico
La strategia terapeutica della Miastenia si propone due obiettivi essenziali:
migliorare la trasmissione neuromuscolare
ridurre o neutralizzare la risposta autoimmune.
Approccio TerapeuticoApproccio Terapeutico L’approccio di base prevede l’uso di farmaci
anticolinesterasici che, prolungando la disponibilità a livello sinaptico di ACh, migliorano la trasmissione neuromuscolare.
È chiaro che quando la reazione immunopatologica ha ridotto il numero dei recettori funzionanti necessari per la trasmissione, l’uso di farmaci anticolinesterasici non è più efficace.
La risposta all’uso di anticolinesterasici diviene pertanto un utile parametro di giudizio sulla gravità della malattia e sulla necessità di un trattamento aggiuntivo.
Bromuro di Piridostigmina (Mestinon 60 mg) ( 1 ora 3-4 ore)
30 mg ogni 4 ho dosaggio e frequenza in base a risposta individuale del
pz+ eventualmente
Mestinon R 180 mg (1/2-1 cp la sera)
Assenza di risposta o peggioramento clinico può
precedere una crisi respiratoria
Ricovero ospedaliero.
Quando anticolinesterasici non sono più in grado di compensare
se m iglioram en to pers is teridu rre dosaggio del 10%
ogn i due m esi
Poim edes im o dosaggio
a dì altern i
C orticos teroidi (P redn isone = D eltacortene 5 -25 m g)1 ,5 m g/Kg/die per os al m attino in s ingola dose
f ino a raggiungim en to del platou del m ax m iglioram en to c lin ico(2 m es i)
Azatioprina 2 ,5 -3 m g/kg/dieIn izio graduale con 50 m g f ino a dose m ax
U tili con trolli em atic i perrisch io tox epatica e m idollare
C ic lofosfam ide (E ndoxan c f 50 m g)2 ,5 -3 m g/kg/die
C on trollo cras i em atica e e. u rine(risch io c is tite em orraggica)
C ic losporina A ?(Sandim m un cp 25 -50 -100 m g)
4 -6 m g/K g/die(poss ibile tox renale)
C itos tatic i im m unosoppressoricon corticos teroidi se non su f f ic ien ti a det con trollo su f f di m t
in pz con con troindicaz a uso di P redn isone
Trattamento immunosoppressivo
Indicazione al trattamento Indicazione al trattamento steroideosteroideo
Forma puramente oculare. Forme generalizzate, ed in particolare con
compromissione della muscolatura ad innervazione bulbare.
Il trattamento steroideo, tenuto conto del possibile peggioramento iniziale, andrebbe gradualmente instaurato, nonostante le opinioni discordanti riportate in letteratura.
Andrebbe gradualmente ridotto fino al raggiungimento della minima dose efficace.
Particolare attenzione agli effetti collaterali, in particolare: cataratta, diabete mellito, aumento ponderale, osteoporosi, ipertensione.
Plasmaferesi Plasmaferesi
Crisi miastenica
Deterioramento clinico legato all’inizio del trattamento steroideo o periodo di non efficacia iniziale del trattamento con altri farmaci immunosoppressori
Preparazione all’intervento di timectomia
Principali indicazioni al suo impiegoPrincipali indicazioni al suo impiego
PlasmaferesiPlasmaferesi
Tra i vari schemi proposti lo scambio dell’80-100% del volume plasmatico in due sedute a giorni alterni (sostituiti con soluzione fisiologica e albumina al 5%) è risultato particolarmente efficace e ben tollerato dai pazienti.
La Plasmaferesi va comunque concepita sempre in associazione con un trattamento immunosoppressivo al fine di prolungarne nel tempo gli effetti.
TimectomiaTimectomia I risultati clinici delle principali casistiche sino ad oggi pubblicate
sono talvolta discordanti, ma le esperienze più accreditate consigliano inequivocabilmente la timectomia nei pazienti con timoma.
Non viene consigliata per i pazienti senza timoma, affetti da forme
puramente oculari.
Nelle forme generalizzate (non associate a timoma), i migliori risultati sono stati osservati in pazienti con età di esordio della malattia inferiore ai 40 anni. In particolare sembrano trarne particolare beneficio i pazienti nei quali l’intervento è stato effettuato molto precocemente e comunque entro il primo anno dall’esordio.
Particolarmente importante è la radicalità dell’intervento: viene quindi consigliato l’approccio transternale allargato al fine di ottenere la rimozione di eventuali frammenti ectopici di tessuto timico.