Metody posuzování návrhu nového výrobku – · PDF fileMasarykova univerzita Brno ve spolupráci s výrobcem zdravotnické techniky...

Operační program Vzdělávání pro konkurenceschopnost

Masarykova univerzita Brno

Metody posuzování návrhu nového výrobku –

zdravotnického prostředku

Doc. MUDr. I. Pohl, CSc.

Hradec Králové

2011

Masarykova univerzita Brno

ve spolupráci s výrobcem zdravotnické techniky

ELLA-CS, s.r.o.

Metody posuzování návrhu nového výrobku –

zdravotnického prostředku (technické, výrobní, kontrolní, evidenční nebo jiné

administrativní postupy a metody)

Skripta pro projekt operačního programu

Vzdělávání pro konkurenceschopnost,

– Vzdělávání pracovníků VaV MU a VFU Brno v endoskopických

vyšetřovacích technikách a endoskopicky asistované miniinvazivní chirurgii

s využitím nových materiálů

© Doc. MUDr. I. Pohl, CSc.

3

Obsah Seznam použitých zkratek .................................................................................. 4

Úvod................................................................................................................... 5

1 ČSN EN ISO 13485 Zdravotnické prostředky – Systémy managementu

jakosti požadavky pro účely předpisů – část 7.3 Návrh a vývoj .................... 6

2 Vývoj podle předpisů fy ELLA-CS .............................................................. 9

3 Rešeršní zpráva – struktura a aplikace na vývoj biodegradabilního

jícnového stentu ..........................................................................................36

4 Příklad posuzování návrhu zdravotnického prostředku – biodegradabilního

stentu pro GIT (jícen, kolon), žlučové cesty nebo HCD...............................40

Závěr .................................................................................................................43

Seznam doporučené literatury............................................................................44

4

Seznam použitých zkratek

ZP zdravotnický prostředek

Bdg biodegradabilní

HCD horní cesty dýchací

GIT gastrointestinální trakt

MD&DI Medical Device and Diagnostic Industry (název časopisu)

PTFE polytetrafluoretylén

ePTFE expandovaný polytetrafluoretylén

SEMs Self-Expandable Metal Stents /samoexpandibilní kovové stenty

AF Axial Force / axiální síla (ohyb)

RF Radial Force / radiální síla (expanzní síla)

MURJ Massachusetts Undergraduate Research Journal (název časopisu)

MDD Medical Devices Directive (Směrnice Rady 93/42/EHS, o

zdravotnických prostředcích)

5

Úvod

Vývoj, výroba a distribuce zdravotnických prostředků jsou v Evropské unii řízeny

předpisy Evropských společenství, tj. směrnicemi a nařízeními. Nařízení jsou přímo

platná, zatímco směrnice (directives) je třeba transponovat do národní legislativy.

Z relativně velkého množství směrnic, zákonů, nařízení vlády a vyhlášek

Ministerstva zdravotnictví uvádíme následující základní dokumenty týkající se

zdravotnických prostředků obecně, aktivních implantabilních zdravotnických

prostředků (principem je aktivní využití nějaké formy energie) a diagnostických

zdravotnických prostředků in vitro:

Směrnice Rady 93/42/EHS o zdravotnických prostředcích;

Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2007/ 47/ES o aktivních

implantabilních zdravotnických prostředcích;

Směrnice 98/79/ES Evropského parlamentu a Rady o diagnostických

zdravotnických prostředcích in vitro;

Zmíněné směrnice jsou do české legislativy transponovány v podobě

následujících nařízení vlády, popřípadě zákonů:

Nařízení vlády ČR č. 336/2004 Sb., kterým se stanoví technické požadavky

na zdravotnické prostředky;

Zákon 123/2000 Sb. o zdravotnických prostředcích, poslední úprava – zákon

č. 196/2010 Sb.;

Nařízení vlády č. 453/2004 Sb. v platném znění, kterým se stanoví technické

požadavky na diagnostické zdravotnické prostředky in vitro.

Dalším významným prvkem ovlivňujícím vývoj zdravotnického prostředku jsou

mezinárodní (ISO), evropské (EN) a národní (české – ČSN, americké – ASTM

aj.) normy. Významem mezi nimi vyniká norma ISO 13485, která předepisuje

obecné principy postupu při vývoji ZP.

6

1 ČSN EN ISO 13485 Zdravotnické prostředky – Systémy managementu

jakosti požadavky pro účely předpisů – část 7.3 Návrh a vývoj

Norma uvedená v nadpisu kapitoly má následující části:

7.3.1 Plánování návrhu a vývoje

Povinnost dokumentovat, plánovat a řídit návrh a vývoj produktu. Irv Badr,

manažér IBM Software Group, konstatoval v článku „A new approach to

verifying and validating medical device development“ (Product development,

IBM White paper, June 2009), že tradiční způsob, jak zajistit shodu výrobku-ZP

s požadavky všeho druhu (zákazník, legislativa) spočívá v tom, že si vývojový

tým na začátku vývojového projektu vytvoří záznam o historii designu daného

ZP (angl. Design History File = DHF). Tento záznam má obsahovat

neformální, třeba i rukou psané požadavky a poznámky k designu, stejně jako

výstupy a odkazy-výpisy z dokumentů popisujících design. DHF může být více

či méně podrobný a dokumenty, které obsahuje, mají být řazeny v časové

posloupnosti svého vzniku. Tím se zajišťuje zpětná sledovatelnost (traceability)

mezi požadavky na design ZP a jejich přesným plněním. Tato sledovatelnost je

dokladem toho, že ZP je používán pro zamýšlené použití.

7.3.2 Vstupy pro návrh a vývoj (input)

Vstupy pro návrh a vývoj obsahují požadavky na funkčnost, provedení a

bezpečnost v duchu zamýšleného použití, aplikovatelné zákonné požadavky a

požadavky předpisů, někdy také informace odvozené z předchozích podobných

návrhů, další požadavky, které jsou podstatné pro návrh a vývoj a výstupy

z managementu rizik.

Aniž bych chtěl podceňovat význam stanovení zamýšleného použití, správnou

identifikace požadavků atd. – viz předcházející odstavec, chci poukázat na

zvláštní význam řízení neboli managementu rizik. Peter L. Knepell, manažér

kvality jedné velké americké firmy napsal ve svém článku o integraci řízení rizik

do kontroly designu následující:

“A study of all voluntary medical device recalls in fiscal years 1983–1989

observes that "44% were attributed to errors or deficiencies that were designed

7

into particular devices and may have been prevented by adequate design

controls."1 Effective risk management carried out as part of a design control

program can help reduce the problems that lead to recalls.”

(Knepell P.L. Integrating Risk Management with Design Control. Medical

Device & Diagnostic Industry, October 1998 Column)

Autor sice popisuje vztah mezi chybami designu v důsledku chybového řízení

rizik a nuceným stažením zdravotnických prostředků z trhu v USA, ale nemyslím

si, že by se situace v Evropě nebo mimo ni v této věci nějak významně lišila.

V souvislosti s nutností posuzovat rizika v celém průběhu životního cyklu

produktu (product life cycle), resp. jeho jednotlivých fázích, popisuje analýzu

rizika následovně:

Obrázek 1 – Fáze životního cyklu ZP a jejich vztah k jeho vývoji

Mezi jednotlivými fázemi návrhu a vývoje ZP, jak je definuje FDA ve svém

guidelines a ISO 13485, a činnostmi v rámci řízení rizika vidí Knepell následující

souvislosti:

Obrázek 2 – Fáze vývoje ZP a jejich vztah k vývoji designu a analýze rizika

8

7.3.3 Výstupy z návrhu a vývoje (output)

ISO 13485 stanuje, že výstupy z návrhu a vývoje musí splňovat vstupní

požadavky na návrh a vývoj, poskytovat vhodné informace pro nakupování,

výrobu a pro poskytování služeb, obsahovat přejímací kritéria na produkt nebo se

musí na ně odkazovat a specifikovat charakteristiky produktu, které jsou

podstatné pro jeho bezpečné a správné používání.

Knepell (Device & Diagnostic Industry, October 1998) definuje výstupy

z návrhu a vývoje takto:

„Design Output. Risk reduction measures introduced into product design are

essential design outputs.“

Badr (IBM White paper, June 2009) charakterizuje výstupy z návrhu a vývoje

takto:

„Design output, in turn, comprises procedures defined by the device maker that

help ensure that the completed prototype aligns with the design input.“

7.3.4 Přezkoumání návrhu a vývoje (review)

Ve vhodných etapách se provádí systematická přezkoumání návrhu a vývoje, aby

se vyhodnotila schopnost výsledků návrhu a vývoje plnit požadavky,

identifikovaly všechny problémy a navrhla nezbytná opatření.

Obrázek 3: Verifikace designu ZP jako poměřování vstupů a výstupů vývoje

Badr (IBM White paper, June 2009) hovoří o vztahu vstupů a výstupů návrhů a

vývoje:

9

„Because development teams need to ensure that they implement specifications

and meet design goals, they must verify the device by measuring design input

against design output.

Quality System Regulations (QSR) 21 Code of Federal Regulations (CFR) Part

820 §30, FDA Design Control Guide“

2 Vývoj podle předpisů fy ELLA-CS

Prosím čtenáře, aby bral následující údaje jako jednu z možností, jak může

výrobce zdravotnických prostředků vyhovět požadavkům, které na jejich návrh a

vývoj klade legislativa České republiky a Evropské Unie. Zvolené postupy se

mohou lišit, nicméně některé základní principy, zejména ty obecné, uvedené

v ISO 13485 musejí být vždy dodrženy.

Směrnice ředitele firmy ELLA-CS s názvem „Řízení návrhu“ obsahuje

následující kroky při tvorbě návrhu nového či inovovaného ZP, resp. v rámci

jeho vývoje:

Rešeršní zpráva (input)

Je definována jako součást schvalovacího procesu pro zahájení návrhu vývoje –

inovace. Jde o základní dokument představující vstupy, jak je definuje norma

ČSN EN ISO 13485 v bodě 7.3.2 Vstupy pro návrh a vývoj (input).

Zpracování dílčího plánu vývoje obsahujícího jednotlivé etapy vývoje

Po schválení rešeršní zprávy a jmenování hlavního řešitele vývojového úkolu

vypracuje zmíněný hlavní řešitel Dílčí plán vývoje – inovace v částech, které

zmiňují realizační etapy vývoje. Řešitel provádí záznamy o plnění těchto etap,

v nichž popisuje zejména zprávy a informace z průběhu vývoje, objektivní

důkazy (výsledky testů, záznamy atd.), podklady pro přezkoumání dílčích závěrů

vývoje, podklady pro ověřování (verifikaci) shody dosažených parametrů

vyvíjeného ZP s parametry plánovanými, výsledky validace/í (porovnání

parametrů prototypu vyvíjeného ZP s požadavky zákazníka), návrhy na opatření

ve vztahu k revizi, doplnění originálního designu a jeho testování.

10

Prvotní – vstupní analýza rizika

Principy a postupy analýzy rizika stanoví norma ČSN EN ISO 14971

Zdravotnické prostředky — Aplikace řízení rizika na zdravotnické prostředky.

Proces analýzy rizika zahrnuje následující kroky:

Určení použití a identifikace charakteristik vztahujících se k bezpečnosti

zdravotnického prostředku. V tomto kroku jde v zásadě o definování indikací,

kontraindikací, komplikací a jejich řešení.

Identifikace nebezpečí, tj. určení známých a předvídatelných nebezpečí

spojených se zdravotnickým prostředkem při normálních i poruchových stavech.

Odhad rizika (rizik) pro každou nebezpečnou situaci. Pro každou zjištěnou

nebezpečnou situaci musí být odhadnuta s ní spojená rizika na základě

dostupných informací nebo údajů. Pro nebezpečné situace, u nichž není možno

odhadnout pravděpodobnost výskytu poškození, musí být vypracován seznam

možných následků pro použití při hodnocení rizika a kontrole rizika. Odhad

rizika zahrnuje analýzu pravděpodobnosti výskytu a následků. Vychází se

z publikovaných norem, vědeckých technických údajů, údajů o podobných, již

používaných zdravotnických prostředcích, včetně hlášení nežádoucích událostí,

studií použitelnosti ZP (feasibility studies), klinických důkazů (výsledky

klinického hodnocení – literatura a zkoušky), názorů odborníků (expert´s

opinion) a programů externího posouzení kvality.

Následují další kroky jako:

Hodnocení, kontrola a snížení rizika, analýza možností jeho kontroly, opatření

k jeho kontrole, hodnocení zbytkového rizika.

Pokud je zbytkové riziko nepřijatelné, je nutné původní design nebo způsob

použití skrečovat a vytvořit nový-novou, případně design či způsob významným

změnit nebo doplnit.

Další krok je analýza rizik a přínosů.

Prospěch pacienta musí vždy převažovat rizika, byť přijatelná rizika mohou mít

někdy i fatální dopad na pacienta – princip posledního útočiště - „ultimum

refugium“, angl. ultimate resort.

11

Další kroky: Rizika vyplývající z opatření ke kontrole rizika, Úplnost kontroly

rizika, Hodnocení přijatelnosti celkového zbytkového rizika.

Nakonec se vypracovává Zpráva o řízení rizika.

Platí, že každá etapa života výrobku (product life) má své specifické nebezpečné

situace a rizika, které (která) mají být hodnocena a ovlivňována. Jakmile se ZP

ocitne ve fázi použití, tj. je uveden na trh a slouží zákazníkům, je nutné začít

sbírat Výrobní a povýrobní informace, aby se mohl celý proces analýzy rizika

opakovat – viz následující obrázek, který je převzat z práce Kim JS a Larsen M.

Obrázek č. 4: Fáze životního cyklu ZP (Kim JS a Larsen M. (MD&DI October

1996)

Vzhledem k tomu, že se prvotní analýza rizika vyvíjeného ZP provádí na

začátku vývoje, tj. informací o výsledcích preklinického nebo klinického

testování. To znamená, že na cestě k prototypu je nutné takové testy v potřebné

12

míře provést (mechanické, biologické, na zvířatech), vyhodnotit a provést to, co

je v ISO 13485 nazýváno „Přezkoumání návrhu a vývoje (review)“, včetně

verifikace a validace designu.

FDA Design Control Guidance for Medical Device Manufacturer, FDA, March

1997, definuje verifikaci a validaci designu následovně:

„Design verification shall confirm that the design output meets the design input

requirements. The results of the design verification, including identification of

the design, method(s), the date, and the individual(s) performing the verification,

shall be documented in the Design History File.

Validation means confirmation by examination and provision of objective

evidence that the particular requirements for a specific intended use can be

consistently fulfilled.

Design Validation means establishing by objective evidence that device

specifications conform with user needs and intended use(s).“

Tentýž dokument FDA popisuje následující vztah mezi verifikací a validací

designu v počáteční a konečné fázi vývoje:

„In the initial stages of design, verification is a key quality assurance technique.

As the design effort progresses, verification activities become progressively more

comprehensive.

Validation follows successful verification, and ensures that each requirement for

a particular use is fulfilled. Validation of user needs is possible only after the

building is built.“ (Poznámka autora: FDA používá stavbu budovy jako příklad

pro ilustraci vztahu verifikace a validace. Proto „only after the building is built“

ve ztahu k vývoji ZP znamená „až když je ZP fyzicky zkonstruován/vytvořen“.)

Sumárně řečeno, FDA Guidance říká, že na začátku vývoje má verifikace

zvláštní význam pro zajištění kvality designu vyvíjeného ZP. Validace staví na

úspěšné verifikaci a je zaměřena na vyhovění požadavkům uživatele-zákazníka,

resp. požadavkům definovaným indikacemi ZP.

Popisovaný vztah dobře ilustruje obrázek převzatý ze zmíněného FDA Design

Control Guidance:

13

Obrázek č. 5: Aplikace kontroly designu na „kaskádovitý“ uspořádaný proces

jeho vývoje

Testování preklinické, tj. fyzikální, mechanické (bench testing),

biokompatibilita a zkoušky na zvířatech

Preklinickým testováním implantátů se na obecné úrovni (úroveň 1) zabývá ČSN

EN ISO 14630 Neaktivní chirurgické implantáty — Všeobecné požadavky.

Zdůrazňuji, že jde o obecnou úroveň požadavků na určenou funkci, atributy

návrhu, materiály, hodnocení konstrukčního návrhu, výrobu, sterilizaci, balení a

informace poskytované výrobcem a zkoušky požadované k prokázání shody

s těmito požadavky. Další, podrobnější zkoušky jsou stanoveny nebo je na ně

odkaz v normách nižší úrovně 2 a 3.

Zmíněná norma konstatuje, že předklinické/preklinické hodnocení implantátů

je založeno na datech o bezpečnosti, funkci, charakteristikách návrhu a určeném

použití implantátu. Data jsou odvozena z odpovídající vědecké literatury, včetně

zdrojů jakou jsou národní a jiné registry implantátů, a údajích získaných ze

zkoušek, včetně zkoušek v simulovaném neživém prostředí, a když je to

dostupné, údajů získaných validovanými metodami, určenými pro hodnocení

bezpečnosti implantátu a jeho určené funkce.

14

Předklinické zkoušky implantátů musí simulovat podmínky určeného použití. Pro

specifické typy implantátů musí být zkušební metody a odpovídající kritéria

stanoveny a zdůvodněny výrobcem.

V preklinickém testování se berou v úvahu faktory, které norma nazývá

„atributy návrhu“. Mezi atributy návrhu patří:

(i) materiály a jejich biologická snášenlivost,

(ii) fyzikální, mechanické a chemické vlastnosti materiálů včetně jejich

trvanlivosti a stárnuti,

(iii) opotřebení materiálů, vlivy opotřebeni (tribologie) a produktů otěru na

implantát a na tělo,

(iv) degradace materiálů a vlivy degradace, včetně degradačních produktů

nebo výluhů na implantát a tělo (ftaláty uvolňující se z měkčeného PVC,

toxické produkty vznikající degradací polyuretanů obsahujících

aromatické diisokyanáty),

(v) rozsah a vlivu úniku látek v případě, že implantát nějaké obsahuje,

(vi) bezpečnost s ohledem na viry a další přenosná agens (neklasifikované

patogenní entity, priony a podobné entity) pocházející z živočišných tkání

nebo derivátů živočišných tkáni, použitých v implantátu nebo při jeho

výrobě (požadavky v tomto smyslu formuluje ISO 22442 - Medical

devices utilizing animal tissues and their derivatives -- Application of risk

management, Controls on sourcing, collection and handling, Validation of

the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible

spongiform encephalopathy (TSE) agents),

(vii) vliv výrobních procesů (včetně sterilizace) na vlastnosti a funkčnost

materiálů (citlivost vůči sterilizačním dávkám gama záření je známá např.

u PTFE. Jiné polymery mají zase teplotu sklovatění nebo tání blízko

100°C, což vylučuje sterilizaci vlhkým teplem.),

(viii) vzájemné působení mezi materiály, ze kterých je implantát složen,

(ix) vzájemné spojeni a jejich vliv na určenou funkci (příkladem takového

spojení může být např. např. stent a jeho zavaděč),

15

(x) rozhraní mezi implantátem a tkání těla, zvlášť se zřetelem na fixaci a

spojení a na stav povrchů tvaru a rozměrům, včetně jejich možných vlivů

na tkáně a tělesné tekutiny (např. zvláštní úprava povrchu kostních

implantátů leptáním může vést k tomu, že osteocyty pokryjí jeho povrch.

Jindy zase zvýšení drsnosti povrchu sníží snášenlivost s okolní tkání.),

(xi) fyzikální a chemické vlivy těla a vnějšího prostředí na implantát (jako

fyzikální vliv vnitřního prostředí těla na implantát lze uvést opakovanou

kompresi stentu v jícnu nebo artérií, jako příklad chemického vlivu

hydrolytickou degradaci absorbovatelných chirurgických šicích

materiálů),

(xii) vlivy záření a vlivy elektromagnetických a magnetických polí na implantát

a jeho funkci, a veškerým následným vlivům na tělo (snášenlivost

materiálu stentu s elektromagnetickým polem při MRI vyšetření má velký

význam, neboť současně používaná magnetická pole s indukcí 3 Tesla

dovedou stent vytrhnout z jeho polohy v těle a poranit okolní tkáň);

(xiii) možnost implantát použít, a je-li to vhodné, i možnosti implantát odstranit

nebo nahradit (dočasné použití stentu k uzavření esofagorespirační fistuly

je příkladem nutnosti zkonstruovat stent tak, aby jej bylo možné

odstranit),

(xiv) možnost zobrazit polohu a orientaci implantátu radiologickými nebo

jinými zobrazovacími metodami;

(xv) úroveň mikrobiologické a částicové kontaminace,

(xvi) vhodnost a účinnost balení,

(xvii) léčivý přípravek, který je integrální součástí implantátu (musí být

posouzen jako léčivo, přičemž jeho účinky nesmí být implantátem

ovlivněny a/nebo naopak).

Vzhledem k obrovské rozmanitosti zdravotnických prostředků je jejich

mechanické testování záležitost tak rozsáhlá, že překračuje plánovaný rozsah

těchto skript. Proto se pokusíme popsat principy testování stentů, zejména

periferních vaskulárních stentů, jak je obsahují příslušné normy.

16

Rozměrová analýza stentů podle čl. 7.2.1 ČSN EN 12006-3 Neaktivní

chirurgické implantáty-Zvláštní požadavky na srdeční a cévní implantáty, Část 3

Endovaskulární implantáty:

Musejí být měřeny alespoň následující rozměry:

(i) vnitřní průměr při jmenovitých podmínkách. Naměřené hodnoty se

zaokrouhlují na hodnotu 0,1 mm dolů;

(ii) vnější průměr při jmenovitých podmínkách. Naměřené hodnoty se

zaokrouhlují na hodnotu 0,1 mm nahoru;

(iii) délka stentu po roztažení. Naměřené hodnoty se zaokrouhlují na hodnotu

1 mm nahoru.

Obvodová síla stentů (Radiální pevnost - Radial hoop strength) podle čl. 7.1.1 a

7.2.2 ČSN EN 12006-3:

Musí být stanoven očekávaný deformační profil. Musí být stanoveny síly, které

vyvíjí stent na stěnu artérie.

Musí být stanovena změna vnějšího průměru jako funkce obvodového tlaku.

Protože není blíže konkretizováno, hledá se obecně přijatá metodika ve vědecké

literatuře s poukazem na čl. 1 ČSN EN 12006-3, který říká, že: Pokud v této

normě nejsou uvedeny žádné zkušební postupy, má mít výrobce zaznamenán

kompletní popis validovaného zkušebního postupu a přípravu zkušebního vzorku.

Pokud nejsou k dispozici žádné normalizované postupy pro hodnocení

konstrukce, doporučuje se odkaz na vědeckou literaturu.

Problém expanzní či radiální síly stentu řeší dvě základní literární reference,

které následují.

S.V. Lossef, R.J. Lutz, J. Mundorf et al.: Comparison of mechanical deformation

properties of metallic stents with use of stress-strain analysis. JVIR 1994, 5: 341-

349. – Metodika platí pro pro balónkem expandovatelné i samoexpanzní stenty.

Stephan H.Duda et al.: Physical Properties of Endovascular Stents: An

Experimental Comparison. Journal of Vascular and Interventional Radiology

2000, 11, 5:645 – 654.

Odvozené testování platí pouze pro samoexpanzní stenty.

17

Chronicky navenek působící síla (Chronic outward force) – Duda SH.

Testování se provádí tak, že stent je zabalen do fólie, jejíž okraje jsou fixovány

v měřícím zařízení tak, aby bylo možné měřit radiální sílu, se kterou je stlačován.

Rozměry fólie umožňují stentu, aby se dilatoval na průměr, který je roven

nominálnímu průměru mínus 1 mm. Chronicky navenek působící síla je pak

vypočtena jako změřená hodnota dělená délkou stentu. Tato veličina má

u samoexpanzních stentů charakterizovat sílu, kterou stent působí na stěnu

„relaxované“ artérie, po expanzi na svůj nominální průměr, příp. po expanzi na

maximální průměr, jehož je schopen v daných anatomických podmínkách

dosáhnout.

Radiální odpor (Radial resistive force) – Duda SH.

Testování se provádí obdobně jako testování chronicky navenek působící síly.

Rozměry fólie umožňují stentu, aby se dilatoval na průměr, který je roven

nominálnímu průměru mínus 2 mm. Radiální odpor je pak vypočten jako

změřená hodnota síly dělená délkou stentu. Tato veličina má u samoexpanzních

stentů charakterizovat sílu, kterou stent vyvíjí, když odolává tlaku smršťující se

artérie nebo tlaku, který vyvíjí stěna artérie, jež se ztlušťuje v důsledku

pokračujícího ukládání cholesterolových mas.

Expanzní síla SX stentů (Stress-strain analysis) – podle Lossef SV.

Stent je umístěn v zařízení, které umožňuje stupňovitou kompresi jeho průměru

v definovaných krocích a měření síly, která je k definovanému stlačení stentu

nutná. Komprese je zahajována v situaci, kdy stent je dilatován na svůj nominální

průměr, a je ukončena po dosažení redukce nominálního průměru na 50%. Od

tohoto okamžiku je stent stupňovitě odlehčován (dekomprimován)

v definovaných krocích, které jsou totožné s kroky při kompresi. Získané

kompresní a dekompresní křivky umožňují charakterizovat stent z hlediska

elasticity.

Únavová zkouška stentů (Fatigue testing) podle čl. 7.1.2 Analýza únavy, ČSN

EN 12006-3:

Stent je vložen do zařízení, které jej cyklicky komprimuje o 5% z nominálního

průměru adekvátní rychlostí cyklů za minutu. Celý proces opakované komprese

18

trvá až do dosažení počtu cyklů odpovídajícímu počtu tepů v 10ti letém životním

intervalu („ten-year life quivalent“ – cca 380 miliónů cyklů). V pravidelných

intervalech se cyklická komprese přeruší a stent je podroben vizuálnímu

vyšetření integrity a změn povrchu s použitím mikroskopu se sedminásobným

zvětšením. Zjišťují se trhliny, praskliny drátu, jeho deformace apod.

Zkracování stentů („Foreshortening“) podle čl. 7.1.1 a 7.2.2 ČSN EN 12006-3

U stentů, jejichž design vede ke zkracování stentu při jeho uvolňování, je nutné

testovat délku stentu v závislosti na jeho průměru. Výhodou je, když se stent

nezkracuje nebo zkracuje málo, asi do 10 % z délky při kompresi v zavaděči.

Ohebnost stentů (také nazýváno, podle mého soudu nesprávně, „axiální síla –

axial force“)

Metodiku pro měření ohebnosti stentů publikoval Isayama H. a kol.

v Gastrointestinal Endoscopy 2009.

Stent byl v délce ½ nominální délky navlečen na vyztužující trubičku.

Vyztužující trubička byla fixována ve svěráku. Na mobilní, horní polovinu stentu

byl kolmo na podélnou osu stentu vyvíjen tlak pomocí siloměru ve vzdálenosti

20, 40 a 60 mm od místa ohybu. Síla nutná k ohybu v příslušných vzdálenostech

byla měřena ve „skříňce“ vyhřáté na 37°C.

Obrázek č. 6: Aparatura použitá prof. Isayamou k měření ohebnosti (AF) stentu

19

Výsledky měření různých typů stentů – viz následující graf:

Obrázek č. 7: Graf znázorňující výsledky měření ohebnosti různých druhů stentů

Z grafu je zřejmé, že nejcitlivěji zachycuje ohebnost stentu měření ve vzdálenosti

20 mm od místa ohybu, kde je pákový mechanismus pro ohyb stentu nejméně

výhodný, protože rameno síly je krátké.

Z tabulky je zřejmé, že nejtužší byl při měření nekrytých biliárních stentů

Wallstent (Microvasive – Boston Sci, USA), pletený z ocelového drátu, kde byla

síla vyvíjená ve vzdálenosti 20 mm nutná k ohybu 60° 0,66 N. Nejohebnější

z této skupiny stentů byl Zilver Stent (Wilson Cook, USA), kde byla ke

zmíněnému ohybu potřebná síla 0,22 N, tj. 3 x nižší.

Ve skupině krytých stentů byl nejtužší silikonem krytý Wallstent (Microvasive –

Boston Sci), pletený z ocelového drátu, kde byla síla vyvíjená ve vzdálenosti 20

mm nutná k ohybu 60° 0,95 N. Nejohebnější byl ePTFE krytý ComVi stent

(Taewoong, Jižní Korea), pletený z nitinolového drátu, kde k ohybu stačilo

pouhých 0,04 N. Zvláštní konstrukce ComVi Stentu (viz obrázek) umožňuje to,

že po ohnutí v podstatě drží tvar, jaký mu dáte.

20

Obrázek č. 8: Design ComVi stentu (Taewoong, Jižní Korea)

Vysoká ohebnost stentu je obecně považována za velkou výhodu snižující podíl

komplikací ve vinutých anatomických strukturách.

Isayama (GIE 2009) měřil také radiální/expanzní sílu a prokázal nepřímý vztah

mezi velikostí radiální síly a ohebnosti – viz následující graf.

Obrázek č. 10: Rozdělení biliárních stentů do 3 skupin na základě vztahu mezi

AF a RF (ohebností a radiální / expanzní silou)

Na grafu jsou biliární stenty seskupeny do tří skupin.

21

Skupina 1 jsou stenty s vysokou radiální silou a průměrnou ohebností (AF =

axial force), např. nekrytý SMART Stent (Cordis – Johnson and Johnson, USA)

laserem vyřezávaný z nitinolové trubičky, „open cell“ design – viz obrázek:

Obrázek č. 9: Design SMART Stentu (Cordis – Johnson and Johnson, USA)

Klinická zkušenost říká, že radiální/expanzní síla přispívá k udržení průchodnosti

biliárních stentů. Je-li však expanzní síla příliš vysoká, může být tlak na stěnu

žlučovodu neúměrný, což zesiluje místní zánětlivou reakci a vede k zablokování

přestentovaných vedlejších odstupů žlučových cest, např. ductus cysticus nebo

pankreaticus.

Skupinu 2 reprezentují samoexpandibilní stenty (SEMSs) s velmi nízkou

expanzní / radiální silou (RF) a vysokou ohebností (AF). Typickým příkladem

jsou všechny Wallstenty (Microvasive – Boston Sci). Isayamův tým se domnívá,

že tyto stenty nejsou klinicky zvlášť výhodné, protože AF je příliš vysoká

(komplikace) a RF nízká (obstrukce stentu).

Skupinu 3 považuje Isayama za klinicky nejlépe vyváženou. Má velmi nízkou

AF, což brání zalomení (kinking) a dalším nežádoucím jevům, přičemž vykazuje

střední hodnotu RF, dostatečně velikou, aby si stent udržel průchodnost pro

hladký průtok žluči bez rizika nadměrného tlaku na stěnu žlučovodu. Za nejlépe

řešený biliární stent pak Isayama považuje nejlepšího reprezentanta této skupiny

- ComVi stent. Přiměřeně vysoká RF brání migraci a udržuje patenci při

extrémně nízké AF, které je dosaženo unikátním, dvojitým pletivem stentu, mezi

kterým je sendičovitě sevřena tenká ePTFE membrána.

22

Zbývá jen dodat, že názor prof. Isayamy na optimální design stentu (vztah RF a

AF) nemusí být sdílen jinými autory a není zcela přesvědčivě podložen fakty

z klinických studií.

Biokompatibilitu určuje ČSN EN ISO 10993 Biologické hodnocení

zdravotnických prostředků, která má v r. 2011 20 částí:

ISO 10993 s obecným názvem „Biologické hodnocení zdravotnických

prostředků má tyto části:

Část 1: Hodnocení a zkoušení v rámci procesu řízení rizika

Část 2: Požadavky na ochranu zvířat

Část 3: Zkoušky na genotoxicitu, karcinogenitu a reprodukční toxicitu

Část 4: Výběr zkoušek na interakce s krví

Část 5: Zkoušky na cytotoxicitu In vitro

Část 6: Zkoušky lokálních účinků po implantaci

Část 7: Rezidua při sterilizaci ethylenoxidem

Část 9: Obecné zásady pro kvalitativní a kvantitativní stanovení potenciálních

degradačních produktů

Část 10: Zkoušky na dráždivost a přecitlivělost oddáleného typu

Části 1: Zkoušky na systémovou toxicitu

Část 12: Příprava vzorků a referenční materiály

Části 3: Kvalitativní a kvantitativní stanovení degradačních produktů ze

zdravotnických prostředků vyrobených z polymerních materiálů

Část 14: Kvalitativní a kvantitativní stanovení degradačních produktů

z keramických materiálů

Část 15: Kvalitativní a kvantitativní stanovení degradačních produktů z kovů a

slitin

Část 16: Plán toxikokinetické studie degradačních produktů a vyluhovatelných

látek

Část 17: Stanovení přípustných limitů pro vyluhovatelné látky na základě

posouzení zdravotního rizika

Část 18: Chemická charakterizace materiálů

Část 19: Fyzikálně chemická, mechanická a morfologická charakterizace

23

Část 20: Zásady a metody imunotoxikologického zkoušení zdravotnických

prostředků

Pokyny pro výběr zkoušek jsou v části 1 normy s tím, že každý zdravotnický

prostředek je předepsaným způsobem zařazen do kategorie.

Podle povahy styku s tělem pacienta – kontakt s kůží, sliznicí neporušenou,

porušenými nebo oslabenými povrchy (surface devices);

Zdravotnické prostředky vstupující do těla pacienta zvnějšku do krevního

řečiště, nepřímo (jehly) nebo které jsou ve styku s tkáněmi, kostí/dentinem

nebo cirkulující krví (externally communicating devices); implantované

zdravotnické prostředky – ve styku s tkání/kostí nebo tkáněmi a tkáňovými

tekutinami nebo krví (implants).

Podle doby styku s tělem pacienta - omezená expozice = kontakt max. 24

hodin nebo prodloužená expozice = kontakt déle než 24 hodin, avšak méně

než 30 dní; trvalý styk = kontakt překročí 30 dní.

Tak se určí povaha a množství zkoušek. Např. u „povrchových – surface“ ZP

v kontaktu s neporušenou kůží-sliznicí a s omezenou expozicí s tělem pacienta

do 24 hod. postačují zkoušky – podle ČSN EN ISO 10993-5 (Zkoušky na

cytotoxicitu in vitro) a ČSN EN ISO 10993-10 (Zkoušky na dráždivost a

přecitlivělost oddáleného typu).

U permanentních implantátů v kontaktu s krví delším než 30 dnů se musejí

provést nebo doložit zkoušky podle ČSN EN ISO 10993-5 (cytotoxicita), 10

(dráždivost, přecitlivělost), 11 (systémová toxicita – akutní i chronická), 3

(genotoxicita, karcinogenita, reprodukční toxicita), 6 (implantační test), 4 (Výběr

zkoušek na interakce s krví). Pokud jsou použity polymery nebo kovy-slitiny

nebo keramické materiály, je nutné provést zkoušky na degradační produkty

podle částí ČSN EN ISO 10993-13, 14 a 15. Musí být provedena co nejpřesnější

chemická charakterizace použitých materiálů podle ČSN EN ISO 10993-18.

Pokud jde o materiály, které mají záměrně degradovat či degradovat a být

absorbovány, pak je nutné zvážit provedení toxikokinetické studie podle ČSN

EN ISO 10993-16. Zároveň se zvažuje stanovení přípustných limitů pro

24

vyluhovatelné látky na základě posouzení zdravotního rizika podle ČSN EN ISO

10993-17.

Definice medicínských biomateriálů

Syntetické nebo přírodní, neživé materiály, které jsou použity ve

zdravotnických prostředcích tak, že jsou ve vzájemném působení

s biologickými systémy. Jsou to materiály používané k ovlivňování,

podpoře nebo náhradě živé tkáně.

A biomaterial is a nonviable material used in a medical device, intended

to interact with biological systems (Williams, 1987)

Na nejobecnější úrovni lze rozeznávat následující skupiny biomateriálů:

Inertní materiály (přesněji řečeno téměř inertní), které nevyvolávají žádnou

nebo minimální tkáňovou reakci;

Aktivní materiály, které vyvolávají pozitivní reakci okolní tkáně, např.

stimulace vrůstání novotvořené kosti.

Degradabilní nebo resorbovatelné materiály, které jsou inkorporovány do

okolní tkáně a po určité době zmizí.

Podrobnosti o biokompatibilitě materiálů používaných pro výrobu stentů – viz

např. Lim IAL. Biocompatibility of stent materials. MURJ 2004, 11:33-37.

Významnou roli v preklinickém testování hrají také pokusy na zvířatech.

V této oblasti hrají roli zejména tři normativy:

zákon č. 246/1992 Sb., na ochranu zvířat proti týrání v platném znění,

vyhláška Ministerstva zemědělství č. 207/2004 Sb., o ochraně, chovu a

využití pokusných zvířat,

ČSN EN ISO 10993-2:2007 Biologické hodnocení zdravotnických

prostředků, Část 2: Požadavky na ochranu zvířat.

Podle § 11 vyhlášky č. 207/2004 Sb. je nutné, aby ten, kdo chce pokusy provést,

zpracoval projekt pokusů a předložil jej ke schválení příslušné odborné komisi na

ochranu zvířat.

25

Projekt pokusů obsahuje následující položky:

(i) Identifikace zařízení, na němž mají být pokusy provedeny, včetně odkazu

na jeho akreditaci k provádění příslušných pokusů;

(ii) Identifikaci vedoucího, včetně čísla osvědčení o jeho kvalifikaci pokusy

provádět;

(iii) Název úkolu studie, případně označení grantu;

(iv) Charakteristika cílů studie s uvedením konkrétního očekávaného přínosu,

včetně charakteristiky aplikovaných látek;

(v) Popis pokusu ve vztahu k využití zvířat;

(vi) Zařazení pokusu do vyjmenovaných skupin (např. Biologické studie

základní povahy, včetně lékařských a veterinárních nebo Objevy, vývoj a

řízení jakosti výrobků nebo léčiv pro humánní a veterinární lékařství

(včetně hodnocení bezpečnosti, Diagnostika nemocí, apod.);

(vii) Metodické postupy práce se zvířaty (bývají odvozeny z ČSN ISO 10993-2

a 6, Směrnice Rady 86/609/EHS, o sbližování právních a správních

předpisů členských států týkajících se ochrany zvířat používaných pro

pokusné a jiné vědecké účely;

(viii) Prohlášení navrhovatele o průkazu nezbytnosti pokusu nebo uvedení

právního předpisu, který provedení pokusu ukládá, včetně zdůvodnění,

proč nelze pokus na zvířeti nahradit alternativními metodami;

(ix) Zdůvodnění volby druhu, plemene, kmene a kategorie zvířat, jejichž

využití je plánováno, s uvedením parametrů jejich kvality;

(x) Původ pokusných zvířat, s uvedením evidenčních údajů dodavatelského

zařízení vč. RČH;

(xi) Zdůvodnění počtů zvířat, jejichž využití je plánováno, za stanovené

časové období;

(xii) Veterinární podmínky pokusu stanovené podle zvláštních právních

předpisů;

(xiii) Způsob značení zvířat v pokusu;

(xiv) Způsob znecitlivění, případně podání bolest utišujících prostředků nebo

opatření ke snížení bolesti;

26

(xv) Umístění zvířat během pokusu nebo u volně žijících zvířat místo pokusu;

(xvi) Časový plán jednotlivých fází pokusu na zvířatech, včetně data jeho

ukončení;

(xvii) Úroveň operačního vybavení a způsob pooperační péče;

(xviii) Uvedení zdravotního rizika pro další zvířata a pro zaměstnance;

(xix) Způsob naložení se zvířaty po ukončení pokusu

(xx) Způsob kontroly dodržování předpisů k ochraně zvířat (např. pod trvalou

kontrolou osoby odpovědné za zvířata v uživatelském zařízení a

inspektora Státní veterinární správy)

(xxi) Zdůvodnění opakování zákroků na zvířatech (je-li s ním počítáno)

(xxii) Údaj o úrovni podmínek správné laboratorní praxe (je-li to požadováno

zvláštními právními předpisy)

(xxiii) Stanovisko odborné komise uživatelského zařízení k projektu pokusů.

Jak české, tak světové normativy zdůrazňují minimalizaci působení bolesti a

strádání při zvažování a provádění zkoušek na zvířatech.

Jde-li o pokusy s cílem řádné biologické charakterizace materiálů, jsou

považovány za odůvodněné, jen když potřebné údaje nelze najít v literatuře, není

dostupná žádná jiná vhodná, vědecky zdůvodněná metoda pro dosažení zmíněné

charakterizace bez použití živých zvířat. Nutnou součástí odůvodnění pokusů na

zvířatech je také vytvoření strategie minimalizace počtu použitých zvířat a

maximální zmírnění bolesti a strádání. Pokusy nemají být zbytečně opakovány.

Opakování je nutné zdůvodnit.

Je nepřípustné, aby se prováděly opakované nebo příliš rozsáhlé zkoušky na

zvířatech jen proto, že nepředcházely zkoušky in vitro, které by rozsah zkoušek

redukovaly – princip zkoušek in vitro předcházejících pokusům na zvířatech.

Princip zmírnění bolesti a strádání zvířat je nutné zachovávat i v průběhu

zkoušek tak, že se zvířata chovají za předepsaných podmínek (prostor, jeho

úprava, odvětrání, odstraňování výkalů, teplotní režim, pití a potrava, atd.),

redukuje se omezení pohybu zvířat (je-li nutné), chirurgické postupy musejí být

prováděny v řádné anestézii, s dodržení zásad asepse. Bolest po zákroku má být

mírněna analgetiky. Zvířata zakoušející neúměrnou bolest musejí být

27

bezodkladně humánním způsobem usmrcena. Nevyžaduje se ukončení pokusů

usmrcením zvířat, pokud to nevyžaduje konstrukce pokusů. Usmrcení (eutanazie)

musí být dokumentované a humánní (rychlá ztráta vědomí a nástup smrti).

Samozřejmostí je adekvátní a doložená kvalifikace pracovníků, kteří se podílejí

na pokusech.

ISO 10993-2 podrobně předepisuje v čl. 4.8 obsah Dokumentace studie/pokusu

na zvířatech.

Při výběru druhu zvířat k pokusům je nutné brát v úvahu:

velikost vzorků, které mají být zvířeti implantovány;

počet implantátů na jedno zvíře;

určenou dobu trvání zkoušky v souvislosti s očekávanou dobou života zvířat;

možné druhové rozdíly v souvislosti s biologickou reakcí zvířete.

Co se týče velikosti vzorků a biologické reakce zvířete, vývojoví pracovníci

firmy ELLA-CS těžce bojovali při implantaci vzorků biodegradabilního,

polydioxanonového, jícnového stentu s výběrem vhodného zvířete pro pokus

dokumentující tříměsíční degradaci stentu. Pes má celý jícen z příčně pruhované

svaloviny a stent rychle vyzvrátí bez ohledu na způsob fixace stentu v jícnu.

Prase domácí má sice horní část trávicího traktu velmi podobnou člověku, ale

peristaltika jícnu je také velmi silná a frekvence migrace stentu byla dosti

vysoká. Na migraci se zřejmě podílel i fakt, že za tři měsíce, i při regulovaném

příjmu potravy, prase svoji původní váhu cca 30 kg ztrojnásobí. Dojde i k růstu

vnitřních orgánů a uvolnění stentu. K pokusům byl nakonec vybrán králík, který

se však také neukázal jako optimální zvíře pro daný pokus. Firma byla v té době

schopna vyrobit vzorek jícnového stentu s minimálním průměrem asi 12 mm.

Takový průměr stentu způsoboval přílišnou dilataci králičího jícnu, bolestivost

řešenou analgetiky. Zvířata však přestávala přijímat potravu a do 3 týdnů po

implantaci hynula. Později bylo možné vyrobit i stenty s průměrem 10 mm.

Pokusní králíci je sice dobře snášeli, ale začal problém s migrací stentů do

žaludku. Tento problém přetrvával i přes pokusy zmírnit jej zvýšením délky

stentu.

28

Firma se při vývoji biodegradabilního bronchiálního stentu setkala také se

zvláštností anatomie bronchiálního stromu u prasat, neboť tato mívají standardně

tzv. apikální bronchus odstupující vlevo či vpravo přímo z průdušnice – viz kopii

obrázku z článku Mouton WG. et al. Can.J.Anesth. 1999.

Obrázek č. 11 - Dissected tracheo-bronchial tree of a pig with a left trachea!

bronchus, together with the left-sided DLT that was used to ventilate the left

lung.

Vývojoví pracovníci firmy ELLA-CS společně s budějovickými a pražskými

kliniky, kteří prováděli chirurgické a endovaskulární zákroky, řešili také

zvláštnost anatomického uspořádání pánevních tepen u ovcí, které byly vybrány

jako zvířecí model pro vytvoření aneurysmatu abdominální aorty a následné

zavedení stentgraftu.

U ovce se totiž břišní aorta dělí na tři velké větve – levou a pravou vnější pánevní

tepnu (a. iliaca externa sin. a dx.) a jednu vnitřní pánevní tepnu (a. iliaca int.),

která se v dalším průběhu dělí na levou a pravou větev. Ovce má aortální

trifurkaci na rozdíl od člověka, který má bifurkaci. Tato anatomická zvláštnost

29

musí být vzata v úvahu při implantaci břišního bifurkačního stentgraftu.

V opačném případě dojde k uzávěru vnitřní iliky s následnými parézami dolních

končetin ovce, případně jejím úhynem. Autoři řešili problém vytvořením bypassu

z jedné externí iliky do společné vnitřní iliky.

Trifurkace břišní aorty ovce - viz kopie obrázku z článku Beygui RE et al. J.

Endovascular. Surg 1999).

Obrázek č. 12: Trifurkace břišní aorty ovce a external-to-internal ilický bypass

ČSN EN ISO 10993-6 Biologické hodnocení zdravotnických prostředků, Část 6:

Zkoušky lokálních účinků po implantaci ve své části 5.3 podrobně řeší výběr

délky – trvání zkoušek. Obecně má být stanovena délka expozice / implantace na

dobu, za kterou se dosáhne ustáleného stavu s ohledem na biologickou reakci.

30

Zvolené intervaly / doby trvání pokusu musejí být vysvětleny a odůvodněny.

V případě nedegradovatelných a nevstřebatelných materiálů doporučuje

posouzení krátkodobých reakcí v rozmezí 1 – 4 týdnů. Dlouhodobé reakce se

posuzují po dobu minimálně 12 týdnů.

V případě degradovatelných a vstřebatelných materiálů musí být délka zkoušky

stanovena s ohledem na odhadovanou dobu degradace zkoušeného výrobku.

Tak byla dovozena délka implantace biodegradabilního polydioxanonového

stentu v pokusu na zvířeti na minimálně 12 týdnů. Podkladem pro odhad

degradace byly studie degradace in vitro, např. Sabino M.A. Polymer Degrad.

Stability 2000, 69:209-216 nebo Freudenberg S et al. Eur Surg Res. 2004; 36:

376-685.

Sabino et al. prezentoval degradaci při vyšetření pomocí diferenciální skenovací

kalorimetrie, kde prokazoval, jak mizí původní dvouvrcholové uspořádání

způsobené přítomností amorfní i krystalinické složky polydioxanonu. Po asi 10ti

týdnech degradace ve fosfátovém pufru při 37°C zůstává jen vrchol podmíněný

tavením krystalinické složky.

Obrázek č. 13: DSC vyšetření polydioxanonového vlákna v průběhu in vitro

degradace

Obdobně Sabino demonstroval ztrátu koeficientu pružnosti polydioxanonového

vlákna při in vitro degradaci.

31

Obrázek č. 14: Ztráta modulu pružnosti polydioxanonového vlákna při in vitro

degradaci – podstatný pokles E za 8 týdnů

Doba implantace v pokusu na zvířeti byla určena na 12 týdnů tak, aby bylo

dosaženo úplné degradace či vstřebání a úplného očištění sliznice jícnu od zbytků

vlákna.

Obrázek č. 15: Ztráta pevnosti v tahu polydioxanonového vlákna při in vitro

degradaci.

32

Freudenberg zase prokazoval tzv. poločas polydioxanonového vstřebatelného

vlákna (half live interval) jako dobu, za kterou klesne pevnost při přetržení v tahu

na 50 % hodnoty naměřené před zahájením in vitro degradace. Z tabulky je

zřejmé, že při slabě zásaditém pH je half live interval asi 140 dnů. Kromě toho je

zřejmé významné urychlení degradace při nízkém pH.

ČSN EN ISO 10993-6 prezentuje také podklady o úvahách závislosti doby trvání

implantace na zvoleném zvířecím druhu, vztahu zvolené chirurgické metody

implantace, traumatem a anestézií. Hovoří o makroskopickém (gross anatomy)

posouzení reakce tkáně na implantát nebo histopatologické reakci

(microanatomy, histology).

I mimo normy lze v odborné literatuře lze nalézt podrobná pojednání

o experimentech na zvířeti a metodice jejich provádění – kapitola 5.5 Large

Animal Models in Cardiac and Vascular Biomaterials Research and Testing, str.

379 – 392 in Ratner B.D. et al. Biomaterials Science: An Introduction to

Materials in Medicine. Edition: 2, illustrated, revised. Published by Academic

Press, 2004, 851 str.

Vytvoření prototypu, který je verifikován a na závěr validován interně a

externě

Viz str. 11 těchto skript.

Klinické testování - klinické hodnocení nebo zkoušky

Z hlediska klinického hodnocení, příp. zkoušek (studií) má velký význam, zda je

hodnocení nebo zkoušce podroben ZP s cílem získat CE značku nebo jde o ZP

pro zvláštní účely (ZP pro klinické zkoušky – „medical device for clinical

investigation“ nebo zakázkové ZP – „custom made medical device“), případně

jde o systém / soupravu zdravotnických prostředků – „medical devices system

/ procedure packs“.

Pravidla pro provádění klinického hodnocení / zkoušek stanovují Směrnice Rady

93/42/EHS ze dne 14. června 1993, o zdravotnických prostředcích, často

označovaná anglickou zkratkou MDD, tj. Medical Devices Directive. V české

legislativě se klinickým hodnocením zabývá zejména zákon č. 123/2000 Sb., o

zdravotnických prostředcích v platném znění (poslední novela z r. 2010).

33

Tento zákon v § 8 (Obecná ustanovení) říká:

ZP musí být vhodný pro použití při poskytování zdravotní péče; vhodnost

zdravotnického prostředku pro určený účel použití musí být ověřena

jeho klinickým hodnocením, s výjimkou ZP in vitro. Klinickým

hodnocením ZP se rozumí kritické vyhodnocení klinických údajů.

Klinické údaje jsou informace o bezpečnosti a funkční způsobilosti, jež

vyplývají z použití prostředku.

Klinické údaje se získávají prostřednictvím

(1) jedné nebo více klinických zkoušek dotyčného ZP,

(2) jedné nebo více klinických zkoušek nebo jiných studií uváděných

v odborné literatuře, které se týkají podobného ZP, u něhož lze

prokázat rovnocennost s dotyčným prostředkem, nebo

(3) publikovaných nebo nepublikovaných zpráv o jiných klinických

zkušenostech buď s dotyčným ZP, nebo podobným ZP, u něhož lze

prokázat rovnocennost s dotyčným zdravotnickým prostředkem.

Klinickými zkouškami ZP se rozumí jeho systematické testování při

dodržení určeného účelu použití v podmínkách stanovených výrobcem

prováděné zkoušejícím podle předem vypracovaného plánu klinických

zkoušek, které spočívají v jeho aplikaci u subjektů hodnocení klinické

zkoušky s cílem

(a) prokázat, zda ZP je vhodný pro použití při poskytování zdravotní péče

při dodržení určeného účelu použití, zejména z hlediska jeho bezpečnosti

a účinnosti,

(b) zjistit vliv ZP na subjekt hodnocení a

(c) specifikovat vedlejší účinky ZP a zhodnotit, zda představují přijatelná

rizika pro subjekt hodnocení.

V případě vážného ohrožení lidského života nebo zdraví, a není-li na trhu

odpovídající ZP splňující požadavky zvláštních právních předpisů, může

Ministerstvo zdravotnictví ČR výjimečně povolit na žádost poskytovatele použití

ZP, který neprošel posouzením shody a klinickým hodnocením. Náležitosti

žádosti poskytovatele stanoví MZ ČR zvláštní vyhláškou.

34

Zákon o zdravotnických prostředcích v § 8 (Obecná ustanovení) také definuje

podmínky a principy ochrany subjektů klinického hodnocení, je-li provedeno

prostřednictvím klinické zkoušky. Mezi zákonné instituty zajišťující takovou

ochranu patří zejména

informovaný souhlas,

požadavek definování přínosu klinických zkoušek pro subjekt hodnocení,

právo subjektu hodnocení na informaci o předvídatelných rizicích a možných

obtížích spojených s klinickými zkouškami, informaci o jiných možnostech

léčby nebo diagnostiky,

požadavek na ochranu získaných osobních údajů subjektu hodnocení,

právo subjektu hodnocení kdykoli odstoupit od klinických zkoušek,

práv na poskytnutí náhrad cestovních výdajů a náhrad mzdy, platu apod.,

právo na poskytnutí náhrady škody v případě újmy na zdraví subjektu

hodnocení

atd.

V § 10 zákona o zdravotnických prostředcích jsou rozsáhle definovány

podmínky provádění klinických zkoušek, např. přínos pro subjekt hodnocení

převažuje nad předvídatelnými riziky a obtížemi i zájmy ochrany veřejného

zdraví, podmínky pro provádění klinických zkoušek na osobách mladších 18 let,

na těhotných a kojících ženách, atd.

§ 11 zákona o zdravotnických prostředcích definuje dokumentaci klinických

zkoušek. Další paragrafy, § 12, 13 atd. definují další důležité parametry pro

provádění klinických zkoušek, jako jsou povinnosti zadavatele a zkoušejícího

v souvislosti s klinickými zkouškami, kvalifikační způsobilost atd.

Vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 316/2000 Sb. v platné znění stanoví

náležitosti Závěrečné zprávy o klinickém hodnocení ZP.

Velký význam má § 32 zákona o zdravotnických prostředcích určující

povinnost výrobce, zplnomocněného zástupce, dovozce, distributora,

poskytovatele, autorizované osoby, akreditované osoby nebo osoby provádějící

servis, písemně oznámit SÚKL nežádoucí příhodu, kterou zjistili nebo byli

35

o ní informováni. V případě, že tuto povinnost splnil výrobce, ostatní osoby tuto

povinnost nemají.

Podrobné principy, kterými se řídí klinické zkoušky, jsou obsaženy

v následujících normách:

ČSN EN ISO 14155-1 Klinické zkoušky zdravotnických prostředků pro

humánní účely — Část 1: Všeobecné požadavky, a

ČSN EN ISO 14155-2 Klinické zkoušky zdravotnických prostředků pro

humánní účely — Část 2: Plány klinických zkoušek.

Co se týče tzv. klinického hodnocení na základě literatury, lze jej provést

s odkazem na § 8 zákona o ZP, podle kterého lze kritické vyhodnocení

klinických údaje nutné pro klinické hodnocení získat také prostřednictvím jedné

nebo více klinických zkoušek nebo jiných studií uváděných v odborné literatuře a

publikovaných nebo nepublikovaných zpráv o jiných klinických zkušenostech,

pokud se zmíněné klinické zkoušky nebo publikované studie týkají podobného

(rovnocenného) zdravotnického prostředku.

Podrobnosti, jak provést takové klinické hodnocení jsou uvedeny v MEDDEV.

2.7.1 Rev.3 „Guidelines on medical devices. A guide for manufacturers and

notified bodies – Clinical evaluation“. European Commission – Enterprise and

Industry Directorate General, December 2009. Podrobnější uvedení principů,

podle kterých má výrobce sestavit dokument prezentující klinické hodnocení „na

základě literatury“ překračuje rámec těchto skript a proto se spokojím s citací

části 2 (Scope) MEDDEV. 2.7.1:

„This document provides the following guidance: (i) general principles of

clinical evaluation; (ii) how to identify relevant clinical data to be used in a

clinical evaluation; (iii) how to appraise and integrate clinical data into a

summary; and (iv) how to document a clinical evaluation in a clinical evaluation

report.“

Jen stručně lze uvést, že k získání klinických údajů mají být použity dostatečně

reprezentativní informační databáze, výběr údajů musí být neselektivní, přihlíží

se k informační hodnotě každého údaje – reference, tj. nejvýše stojí

randomizované, multicentrické, kontrolované, prospektivní studie. Nicméně se

36

připouští i využití i firemní – obchodní literatury (tzv. gray literature) nebo

osobních sdělení.

3 Rešeršní zpráva – struktura a aplikace na vývoj biodegradabilního

jícnového stentu

Pro lepší pochopení, jak lze konkrétně naplnit formální požadavky na návrh a

vývoj ZP, uvedeme v této kapitole, jak vypadal obsah základního firemního

dokumentu – rešeršní zprávy při vývoji biodegradabilního jícnového stentu,

v současnosti známého pod komerčním názvem BD Stent.

Pracovní název* Dílčího plánu vývoje - Biodegradabilní jícnový stent

Stručný popis: Biodegradabilní, samoexpanzní jícnový stent na vytvořený na

bázi polydioxanonového (PDO) monofilamentu a/nebo jako stent s buňkami-

očky pletenými či vyřezanými z nitinolu fixovanými dohromady konektory

z Mg slitin a PDO vlákny. Možnou variantou je balónkem expandabilní stent

vyřezaný z trubičky z hořčíkové slitiny. Stenty nekryté nebo kryté.

Přehled současného řešení: (i) Existují stenty z polymerů organických

kyselin (mléčné a glykolové). (ii) Nebyla nalezena informace o tom, že by byl

vyroben a použit stent ze vstřebatelného chirurgického šicího materiálu, např.

polydioxanonu. (iii) Existuje Bx stent vyřezaný laserem z trubičky tvořené

slitinou WE 43. (iv) V historii byly vyrobeny a klinicky použity dva bdg

stenty (PGA, PLA) k dilataci benigních stenóz jícnu – Esophacoil/f-a instant

a stent bez názvu/Medicos Hirata.

Přehled patentové ochrany

Odvozené a převzaté informace z předchozího vývoje

Závěry

Konečné závěry z rešeršní činnosti – vstupy týkající se požadavků na výrobek

(input)

37

Požadavky na funkčnost, provedení a bezpečnost: Jícnový stent vytvořit

pletením monofilamentu jako u firemních jícnových SX stentů s expanzní silou

nastavenou obdobně jako u nich, např. u stentu Flexella. Nastavit dobu degradace

materiálu (3 – 6 měsíců) pro indikaci „benigní stenóza jícnu”.

Biokompatibilita: Požadavky na biologickou snášenlivost materiálů, zejména

těch, které mají být implantovány (vlákno stentu, barvivo ve vláknu obsažené a

kontrastní značky), jsou definovanány v ČSN EN ISO 10993 Biologické

hodnocení zdravotnických prostředků, Částech – 1 (výběr zkoušek), 2

(ochrana zvířat), 3 (karcinogenita), 5 (cytotoxicita in vitro), 6 (implantační test),

7 (residua EO), 8 (referenční materiály), 9 (identifikace a kvantifikace

degradačních produktů), 10 (dráždivost a přecitlivělost), 11 (systémová toxicita –

akutní, subchronická, chronická), 12 (vzorky a referenční materiály), 13

(stanovení degradačních produktů z polymerů), 15 (stanovení degradačních

polymerů z kovů a slitin, 16 (toxikokinetická studie).

Stent se musí rozpadnout na atraumatické zbytky přiměřené velikosti (délka cca

1- 2 cm). Musí být zajištěna viditelnost stentu umožňující jeho správné umístění

v jícnu.

Přehled základních aplikovatelných normativů (zákonů, vyhlášek, norem): NV č.

336/2004 Sb. v platném znění, o technických požadavcích na zdravotnické

prostředky; Zákon č. 346/2003 Sb. v platném znění, o zdravotnických

prostředcích; ČSN EN ISO 13485 Zdravotnické prostředky — Systémy

managementu jakosti – požadavky pro účely předpisů; ČSN EN ISO 14630 –

Neaktivní chirurgické implantáty – Všeobecné požadavky, ČSN EN ISO 10993 –

Biologické hodnocení zdravotnických prostředků; ČSN EN ISO 11135

Sterilizace výrobků zdravotní péči – Sterilizace etylénoxidem; ČSN EN ISO

11607 Obaly pro závěrečně sterilizované zdravotnické prostředky; ČSN EN ISO

14971 Zdravotnické prostředky — Aplikace řízení rizika na zdravotnické

prostředky, Vyhláška MZ ČR č. 316/2000 Sb., kterou se stanoví náležitosti

závěrečné zprávy klinického hodncoení zdravotnického prostředku; MEDDEV

2.7.1 Rev.3, December 2009, Guidelines on medical devices - Clinical

38

evaluation: A gudie for manufacturers and notified bodies. Published by

European Commission, Enterprise and Industry Directorate General.

Klasifikace ZP: Třída III (NV č.336/2004 Sb., příl. 9, pravidlo 8 – ZP určen

k plné degradaci a přinejmenším částečné absorpci)

Výstupy z managementu rizika: Vzhledem k novosti materiálu použitého

k výrobě stentu je nutné realizovat nově celý proces řízení rizika (viz tab. 1

normy = analýza rizika, vyhodnocení rizika, kontrola rizika, plán aktivit

podvýrobní fázi). Lze převzít jen některé dílčí prvky z realizovaného procesu

řízení rizika týkajícího se SX-ELLA Stent 06 a 08 (Flexella).

Klinické hodnocení: V případě PDO stentu lze v souladu s § 8 (Obecná

ustanovení) odst. 2 zákona č. 123/2000 Sb. v platném znění, provést klinické

hodnocení na základě literatury, neboť jsou v potřebném rozsahu, dostatečně a

věrohodně dokumentované klinické údaje a zkušenosti týkající se degradabilních,

absorbovatelných materiálů a stentů, byť ne v jícnu (viz údaje o absorbovatelném

šicím materiálu na bázi polydioxanonu = PDS Ethicon, Serasynthu – Serag

Wiesner, Chirmax – Polydox, údaje o Mg slitinách – WE 43 nebo AZ 31, např.

endovaskulární stent f-y Biotronik).

Poznámka: Klinické hodnocení biodegradabilního jícnového stentu (BD Stent)

bylo zpracováno jako samostatný dokument v souladu s MEDDEV. 2.7.1.

Specifikace požadavků na materiály a součásti:

Chirurgické šicí vlákno pro pletení pletiva (mesh) stentu – šicí vlákno

(Polydox - Chirmax, CZ), Ø = 0,6 - 0,8 mm nebo, Serasynth (Serag Wiessner,

GE) nebo PDS II (J & J, Ethicon) nebo Polydox (SamYang, J.Korea).

V případě použití hořčíkatých slitin jako konektorů spojujících očka/buňky

kostry stentu do formy prstencovitého segmentu, pak použít slitinu AE 21 –

viz Heublein B.: Heart 2003;89:651-656 (50 % váhový úbytek za 6 měsíců) nebo

WE 43 – viz Waksman R.: Cardiosource. Am. Coll. Cardiol. 2005 (kompletní

biokoroze za 1 den – 2 měsíce) nebo jinou vhodnou Mg slitinu (výrobce Ústav

materiálového inženýrství VŠCHT Praha ve vývojové fázi a vybraný standardní

výrobce hořčíkatých slitin ve výrobní fázi).

39

Případná ligace segmentů navzájem – použít polydioxanonové vlákno firmy,

která byla vybrána jako výrobce plativa stentu.

Jako materiály zavaděče pro biodegradabilní stent zvolit materiály standardního

zavaděče stentu Flexella, tj. (i) Kryt zavaděče / Sheath – PTFE trubička

(ScanTube, Švédsko) – o.d. 6,7 mm (20 Fr) / 9,42 mm (28,5 F), L=75 cm; (ii)

Pusher – Orgalloy LE60ES Naturel (Křepelka) – o.d. 5,3 mm (17 Fr), i.d. 3,1 mm

(10 Fr); (iii) Olivka - ethylene-vinyl acetate copolymer (ESCORENE ULTRA);

(iv) Dřík / Shaft olivky – polycarbonate and acrylonitrile butadiene styrene

(BAYBLEND).

Požadavky na balení: Balení stentu v plastovém průhledném válci, který musí

být mechanicky odolný, aby ochránil stent před běžným poškozením při

manipulaci i poškozením při možném kolapsu válce v průběhu etylénoxidové

sterilizace (podtlak střídaný s obnovením tlaku při vypouštění plynu z komory).

Polystyrénový nosič - polystyrén (ROBEX SUPPORTI BIANCO) s ochrannou

průhlednou PE fólií t polyethylene (ROYALITE PLASTICS S.r.l., Itálie).

STERICLIN nebo STERIKING rukáv jako jednotkové balení udržující sterilitu.

Kartónová krabice.

Všechno podle požadavků ČSN EN ISO 11607. Obaly musí umožňovat EO

sterilizaci.

Další požadavky definované rešeršní zprávou se týkají (i) Požadavků na

obchodní položky, (ii) Požadavků na formy, nástroje, přípravky atd., (iii)

Požadavků na kooperace a služby.

Požadavky na sterilizaci / validaci sterilizace: EO sterilizaci zajistit smluvně

u partnera, který je schopen doložit certifikátem systému kvality podle ČSN EN

ISO 13485, že je schopen zajistit sterilizaci a její validaci ve shodě s požadavky

ČSN EN ISO 11135 Sterilizace výrobků zdravotní péči – Sterilizace

etylénoxidem.

Další požadavky definované rešeršní zprávou se týkají: (i) Odhadovaného

objemu výroby/ceny, (ii) Odhadovaných nákladů na vývoj, (iii)

Pravděpodobného zahájení a ukončení vývoje a zahájení výroby, (iv)

Ekologických požadavků a (v) Požadavků na výstupy (výrobní dokumentace).

40

4 Příklad posuzování návrhu zdravotnického prostředku –

biodegradabilního stentu pro GIT (jícen, kolon), žlučové cesty nebo

HCD

Nejprve je nutné provést základní úvahu o indikaci ZP – např. v GIT. Slovy

normy ISO 13485 je nutné určit „zamýšlené použití / intended use“. U stentů to

bývá dilatace maligních nebo benigních striktur či stenóz, popřípadě přerušení

patologické komunikace mezi anatomickými strukturami – např. esofago-

respiratorními píštělemi, popřípadě utěsnění prasklin / ruptur – např. jícnových

vzniklých jatrogenně nebo při profúzním zvracení (Boerhaave syndrom).

Další úvaha se týká anatomické oblasti použití (jícen, pylorus a duodenum,

tračník, včetně rekta, žlučové cesty, pankreatický vývod) a souvisí s předchozí

úvahou o indikaci čili zamýšleném použití.

Uvažuje se anatomická/histologická struktura, (stavba stěny, prokrvení,

fyziologie – např. peristaltika, rozměry). Bývá vhodné sestavit si rozměrovou

tabulku – např. rozměry tlustého střeva podle údajů vybraných z Grey H.

Anatomy of the Human Body, 1918, 20. vydání.

Anatomická oblast Délka Kumulativní délka Řitní kanál (pars analis recti) 2.5 – 4 cm 4 cm Rektum (intestinum rectum) 12 cm 16 cm Sigmoideum (colon sigmoideum; pelvic colon; sigmoid flexure) 40 cm 56 cm

Iliac Colon 12 - 15 cm 71 cm Sestupný tračník (colon descendens) 22 cm (cca) 93 cm Příčný tračník (colon transversum) nejdelší a nejpohyblivější část kolon 35 cm (cca) 128 cm

Vzestupný tračník (colon ascendens) má menší průměr než cékum (7.5 cm) 22 cm (cca) 150 cm

Tlusté střevo (celkem) 150 cm

Délky tlustého střeva mají základní význam pro určení délky zavaděčů

kolorektálních stentů. Průběh střeva (rovný, zakřivený) definuje požadavky na

ohebnost (flexibilitu) zavaděčů.

41

Podobně je nutné uvažovat v horní části GIT – viz obrázek:

40 – 50 cm = eso15 cm = žaludek∑ = 65 cm

aktivní = 75 cmdržadlo = 15 cm∑ = 90 cm

GWmin. 160 cmrec. 220 cm

Vliv

anatomie

Obrázek č. 15: Schéma znázorňující úvahu o rozměrech braných v úvahu při

konstrukci zavaděče a vodícího drátu, který má být se zavaděčem použit

Tak lze dospět k překvapivě dlouhým vodicím drátům (160 cm – 220 cm), které

je třeba použít při zavádění zavaděčů jícnových stentů, neboť je nutné v každém

okamžiku zavádění zajistit manipulovatelnost vodiče. Hrubý výpočet délky

vodícího drátu se opírá o následující úvahy: Vzdálenost od řezáků ke kardii je asi

40 – 50 cm. Konec zavaděče se však musí dostat asi 15 cm do žaludku, protože

při sériové výrobě zavaděčů se musí počítat s variantou umístění stentu v dolní

části jícnu s případným přesahem do žaludku. Zavaděč tedy musí mít délku asi

65 cm (řezáky – žaludek). K tomu je nutné připočítat asi 15 cm délky držadla.

Celková délka zavaděče tak dosáhne asi 90 cm. Vodič, po kterém se zavaděč

jícnového stentu zavádí pod rtg kontrolou do pacientova horního GIT skrze

pracovní kanál gastroskopu, musí přesahovat délku gastroskopu tak, aby jeho

horní konec, když je zcela zasunut do endoskopu a žaludku, vždy přesahoval

o cca 15 cm ovladač gastroskopu. Jakmile je gastroskop vyjmut a na vodič se

navléká zavaděč stentu, musí horní konec vodiče přesahovat držadlo zavaděče

42

v okamžiku, kdy se dotkne olivka zavaděče řezáků o nějakých 15 – 20 cm.

Podíváte-li se na obrázek, uvidíte potřebnou délku zavaděče jako 65 cm + 90 cm

+15 cm = 170 cm. Odtud minimální délka vodiče asi 160 cm, která u lidí

s vyšším vzrůstem může sotva stačit. Proto doporučení 220 cm, i když by stačilo

méně. 220 cm je totiž standardní vyráběná délka vodiče pro extravaskulární

použití, která odpovídá výše zmíněným požadavkům. Kratší standard může být

příliš krátký.

Základní úvahu o indikaci ZP v jícnu podle patologických lézí (benigní jícnové

striktury a jejich terapie) je nutné provést s přihlédnutím ke stávající standardní

terapii, která spočívá zejména v dilataci bužijové, balónkové, resekcích striktur

apod.

Základní úvaha o konstrukci zavaděčového systému jícnového stentu přihlíží

k anatomii horní části GIT, podobně jako v případě zavaděčů bronchiálních

stentů k fyziologii / patofyziologii a anatomii horních cest dýchacích, tj. trachea a

bronchy, pohyb stěny trachey při dýchání, striktury a malacie atd. Přihlíží se

k současné standardní léčba benigních lézí trachey a bronchů (striktury se dilatují

nebo resekují, průsvit malatické trachey se udržuje stentem). Mezi jedinečné

použití biodegradabilního trachealního stentu firmy ELLA-CS patří stent jako

podpora decelularizovaného transplantátu průdušnice.

Biodegradabilní kolonický a biliární stent vyvinutý firmou ELLA-CS nacházejí

svoje uplatnění při dilataci kolonických striktur vznikajících v průběhu Crohnovy

choroby, respektive dilataci striktur vznikajících při vyústění biliodigestivních

anastomóz do střevní kličky, obvykle jejunální.

Konstrukce stentu bývá determinována také použitým materiálem, formou stentu,

způsobem výroby, geometrií stentu a dodatečnými vlastnostmi stentu, např.

koating nebo kontrastní značky – viz Stoeckel (Min Invas Ther & Allied Technol

2002).

Rozhodnutí ELLA-CS o materiálu a designu biodegradabilního jícnového stentu

– polydioxanonový monofilament, vlastnosti, rozměry, nastavení expanzní síly

atd.

43

Rozhodnutí ELLA-CS o zavaděčovém systému – loadování stentu, rozměry,

struktura, materiály.

Komplikace implantace bdg jícnového stentu.

Klinické výsledky bdg jícnového stentu a jeho prespektivy, konkurence.

Závěr

Toto skriptum je pokusem přehledně popsat, jak probíhá, resp. má probíhat

posuzování návrhu nového zdravotnického prostředku, tj. jeho vývoj. Zmiňuje

všechny základní etapy vývoje a evropské a české legislativní dokumenty, které

tento vývoj řídí. V posledních třech kapitolách se snaží demonstrovat principy na

vývoji konkrétních zdravotnických prostředků firmy ELLA-CS v Hradci

Králové.

Vzhledem k velké rozmanitosti zdravotnických prostředků a rozsahu požadavků

kladených na jejich vývoj obsahuje skriptum jen vybrané, základní údaje.

Student si podle svého zájmu může doplnit jednotlivé oblasti vývoje ZP studiem

doporučené literatury.

44

Seznam doporučené literatury

1. 2001/104/ES Směrnice Evropského parlamentu a Rady, kterou se mění

směrnice Rady 93/42/EHS o zdravotnických prostředcích

2. 2003/12/ES Směrnice komise o změně klasifikace prsních implantátů

v rámci směrnice 93/42/EHS o zdravotnických prostředcích

3. 2003/32/ES Směrnice Komise, kterou se zavádějí podrobné specifikace,

pokud jde o požadavky stanovené ve směrnici Rady 93/42/EHS pro

zdravotnické prostředky vyrobené s použitím tkání zvířecího původu

4. 2000/70/ES Směrnice Evropského parlamentu a Rady, kterou se mění

směrnice Rady 93/42/EHS s ohledem na zdravotnické prostředky

obsahující stabilní deriváty z lidské krve nebo lidské plazmy

5. 2005/50/ES Směrnice Komise o nové klasifikaci endoprotéz kyčelního,

kolenního a ramenního kloubu v rámci směrnice Rady 93/42/EHS

o zdravotnických prostředcích

6. Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2007/ 47/ES o aktivních

implantabilních zdravotnických prostředcích

7. 98/79/ES Směrnice Evropského parlamentu a Rady o diagnostických

zdravotnických prostředcích in vitro

8. 2007/47/ES Směrnice Evropského parlamentu a Rady, kterou se mění

směrnice Rady 90/385/EHS o sbližování právních předpisů členských států

týkajících se aktivních implantabilních zdravotnických prostředků,

směrnice Rady 93/42/EHS o zdravotnických prostředcích a směrnice

98/8/ES o uvádění biocidních přípravků na trh

9. 336/2004 Sb. Nařízení vlády, kterým se stanoví technické požadavky na

zdravotnické prostředky a kterým se mění nařízení vlády

č. 251/2003 Sb., kterým se mění některá nařízení vlády vydaná

k provedení zákona č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na

45

výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších

předpisů

10. 245/2009 Sb. Nařízení vlády, kterým se mění nařízení vlády č. 336/2004

Sb., kterým se stanoví technické požadavky na zdravotnické prostředky a

kterým se mění nařízení vlády č. 251/2003 Sb., kterým se mění některá

nařízení vlády vydaná k provedení zákona č. 22/1997 Sb., o technických

požadavcích na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění

pozdějších předpisů, ve znění nařízení vlády č. 212/2007 Sb.

11. 123/2000 Sb. Zákon o zdravotnických prostředcích a o změně

některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů

12. 154/2004 Sb. Nařízení vlády, kterým se stanoví technické požadavky na

aktivní implantabilní zdravotnické prostředky a kterým se mění nařízení

vlády č. 251/2003 Sb., kterým se mění některá nařízení vlády vydaná

k provedení zákona č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na výrobky

a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů

13. 307/2009 Sb. Nařízení vlády, kterým se mění nařízení vlády č. 154/2004

Sb., kterým se stanoví technické požadavky na aktivní implantabilní

zdravotnické prostředky a kterým se mění nařízení vlády č. 251/2003 Sb.,

kterým se mění některá nařízení vlády vydaná k provedení zákona

č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na výrobky a o změně a

doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů

14. 453/2004 Sb. Nařízení vlády, kterým se stanoví technické požadavky na

diagnostické zdravotnické prostředky in vitro

15. 246/2009 Sb. Nařízení vlády, kterým se mění nařízení vlády č. 453/2004

Sb., kterým se stanoví technické požadavky na diagnostické zdravotnické

prostředky in vitro

16. Badr I. A new approach to verifying and validating medical device

development. Product development, IBM White paper, June 2009

http://www.eetimes.com/electrical-engineers/education-training/tech-

papers/4137759/A-new-approach-to-verifying-and-validating-medical-

device-development

46

17. ČSN EN ISO 13485:2003 Zdravotnické prostředky — Systémy

managementu jakosti požadavky pro účely předpisů

18. Knepell P.L. Integrating Risk Management with Design Control. Medical

Device & Diagnostic Industry, October 1998 Column

19. ČSN EN ISO 14971:2009 Zdravotnické prostředky — Aplikace řízení

rizika na zdravotnické prostředky

20. Kim JS a Larsen M. Improving Quality with Integrated Statistical Tools.

Medical Device & Diagnostic Industry, October 1996

21. FDA Design Control Guidance for Medical Device Manufacturer, FDA,

March 1997

22. ČSN EN ISO 14630:2009 Neaktivní chirurgické implantáty — Všeobecné

požadavky

23. ISO 22442 1,2,3:2007 - Medical devices utilizing animal tissues and their

derivatives -- Application of risk management, Controls on sourcing,

collection and handling, Validation of the elimination and/or inactivation of

viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents)

24. ČSN EN 12006-3:2009 Neaktivní chirurgické implantáty — Zvláštní

požadavky na srdeční a cévní implantáty, Část 3: Endovaskulární

implantáty

25. S.V. Lossef, R.J. Lutz, J. Mundorf et al.: Comparison of mechanical

deformation properties of metallic stents with use of stress-strain analysis.

JVIR 1994, 5: 341-349

26. Stephan H.Duda et al.: Physical Properties of Endovascular Stents: An

Experimental Comparison. Journal of Vascular and Interventional

Radiology 2000, 11, 5:645 – 654

27. Isayama H. et al. Measurement of radial and axial forces of biliary self-

expandable metallic stents. Gastrointest Endosc 2009,70:37-44

28. ČSN EN ISO 10993 Biologické hodnocení zdravotnických prostředků, Část

1 – 20 (roky vydání jednotlivých částí se liší)

29. Lim IAL. Biocompatibility of stent materials. Massachusetts Undergraduate

Research Journal 2004, 11:33-37

47

30. zákon č. 246/1992 Sb., na ochranu zvířat proti týrání ve znění zákona

č. 162/1993 Sb., zákona č. 193/1994 Sb., zákona č. 243/1997 Sb., nálezu

Ústavního soudu č. 30/1998 Sb., zákona č. 77/2004 Sb. a zákona

č. 413/2005 Sb.,

31. Vyhláška Ministerstva zemědělství č. 207/2004 Sb., o ochraně, chovu a

využití pokusných zvířat,

32. ČSN EN ISO 10993-2:2007 Biologické hodnocení zdravotnických

prostředků, Část 2: Požadavky na ochranu zvířat

33. Mouton WG. et al. Bronchial anatomy and single-lung ventilation in the

pig. Can.J.Anesth. 1999, 46, 7:701-703

34. Beygui RE et al. Prevention of Spinal Cord Ischemia in an Ovine Model of

Abdominal Aortic Aneurysm Treated With a Self-Expanding Stent-Graft. J.

Endovascular. Surg 1999, 6:278-284

35. Sabino AM et al. Study of the hydrolytic degradation of polydioxanone

PPDX. Polymer Degradation and Stability. 69 (2000), 209-216

36. Freudenberg S et al. Biodegradation of Absorbable Sutures in Body Fluids

and pH Buffers. Eur Surg Res. 2004; 36: 376-685

37. Ratner B.D. et al. Biomaterials Science: An Introduction to Materials in

Medicine. Edition: 2, illustrated, revised. Published by Academic Press,

2004, 851 str.

38. Vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 316/2000 Sb., kterou se stanoví

náležitosti závěrečné zprávy o klinickém hodnocení zdravotnického

prostředku

39. Vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 501/2000 Sb., kterou se stanoví

formy, způsoby ohlašování nežádoucích příhod zdravotnických prostředků,

jejich evidování, šetření a vyhodnocování, dokumentace a její uchovávání a

následné sledování a cílem předcházení vzniku nežádoucích příhod,

zejména jejich opakování (vyhláška o nežádoucích příhodách

zdravotnických prostředků)

48

40. ČSN EN ISO 14155-1,2:2010 Klinické zkoušky zdravotnických prostředků

pro humánní účely — Část 1: Všeobecné požadavky, Část 2: Plány

klinických zkoušek

41. MEDDEV. 2.7.1 Rev.3 „Guidelines on medical devices. A guide for

manufacturers and notified bodies – Clinical evaluation“. European

Commission – Enterprise and Industry Directorate General, December

2009.

42. Stoeckel D. et al. A survey of stent design. Min Invas Ther & Allied

Technol 2002,11,4:137–147

Název: Metody posuzování návrhu nového výrobku –

zdravotnického prostředku (technické, výrobní, kontrolní,

evidenční nebo jiné administrativní postupy a metody)

V programu: Vzdělávání pro konkurenceschopnost:

Vzdělávání pracovníků VaV MU a VFU Brno v

endoskopických vyšetřovacích technikách a endoskopicky

asistované miniinvazivní chirurgii s využitím nových

materiálů

První vydání

Zpracoval : Doc. MUDr. Ivan Pohl, CSc.

Počet listů : 48

Vydavatel : Masarykova Univerzita Brno

Počet výtisků :

Tiskem : Vlastním

Práce neprošla jazykovou ani grafickou úpravou.