METHODOLOGIE EN ADDICTOVIGILANCE · Hallucinogènes (Cannabis, LSD,…) « Ecstasy» PCP ADDICTOVIGILANCE a pour objet la surveillance des cas d'abus, d'usage ... Elevation du taux

METHODOLOGIEENADDICTOVIGILANCE

FSTPharmacologie,Nantes,22novembre2017

Pr Joëlle MICALLEF

CEIP-Addictovigilance PACA-Corse Service de Pharmacologie Clinique & Pharmacovigilance

CHU Timone, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille Institut de Neurosciences Timone, PIICI, Aix Marseille Université

h;p://www.addictovigilance.fr

LECONTEXTE

Stimulants Amphétamines Cocaine…

« Dépresseurs » Hypnotiques Anxiolytiques Opiacés

Hallucinogènes (Cannabis, LSD,…)

« Ecstasy» PCP

ADDICTOVIGILANCE a pour objet la surveillance des cas d'abus, d'usage

détourné et de pharmacodépendance (art R.5132-97) liés à la prise de substances psychoactives

(naturelles, synthétiques, ou médicamenteuses)

PERCEPTIONDEPLAISIR

DEL’USAGEÀLADEPENDANCE

ETATDEDEPENDANCEABSTINENCE(DOULEURPHYSIQUEETPSYCHIQUE)ENVIEIRREPRESSIBLEDEREPRENDRELASUBSTANCE

PERTEDECONTRÔLEetMAINTIENDEL’USAGEMALGREDESCONSEQUENCESMEDICALESETSOCIALES(SOUFFRANCEPOURLESUJETETL’ENTOURAGE)

IMPORTANCEd’UNEVEILLESANITAIREETD’UNEVIGILANCEPHARMACOLOGIQUESPECIFIQUE:ADDICTOVIGILANCE

LESSUBSTANCESUTILISEESSERENOUVELLENT

DIFFERENTESAPPROCHESENADDICTOVIGILANCE

IDENTIFICATIONDURISQUEADDICTOGENE

PHARMACODYNAMIE

RegisBordet,DESCPharmacologie,Nantes2014

Etudesdebinding(affinité,Ki….),fonc^onnelle(courbedoseréponse):profilagoniste(en^er,par^el),antagoniste(compé^^f,noncompé^^f..)Voiefinalecommune:circuitdela

récompenseetduplaisr(lavoiemeso-limbique):pouvoirrenforçant

Elevation du taux de dopamine

dans le noyau accumbens

ETUDESINVITROetINVIVO

Apportdel’Imagerie

•  Taux d’occupation des transporteurs à la dopamine sous bupropion < à celui de la cocaïne (65 à 75%) [Wilcox et al, 2002 ; Logan et al, 1997]

•  Durée d’occupation plus longue (24h)

ETUDESDETOXICITEU^lisa^ondedosesélevées

Evalua^ondelaNeurotoxicité

Complica^onscliniquesvésicalesetnéphrologiquesgravesinduitesparl’usagerépétédeKétamine

Cys^teinters^^elle:dysurie,mic^onsfréquentes,douleursupra-pubienne,

hématurie,…Diminu^ondelacapacitévésicaleaveclésionsérythémateusessimilaireau

carcinomeinsituSténosebilatéraledesuretèresRéten^onurinairechronique

Hydronéphrose,InsuffisancerénaleNécrosepapillaire

Gullyetal,Nephrologie2017Jhangetal,Neurourology&urodynamics2017Rasionetal,BMJ,2015Smithetal,PainPhysician2015SkeldonetalNaturereview,2014Cheung,JMedToxicology2012Woodetal,BJurology2011,Nomiyaetal,IntJurology,2011Huangetal,Kidneyinterna^onal,2011

CYTOPLASTIE,CYSTECTOMIEAVECDERIVATIONDESURETERES

EFFETPHARMACOLOGIQUEDIRECTinflamma^on,apoptose,altéra^onendothéliale…,

Douleursépigastriques,Dilata^onbiliaire,kystesducholédoqueCholangitesclérosanteetsescomplicaJons(cirrhosebiliaireetinsuffisancehépaJque…):primaireousecondaireAugmenta^ondestransaminases

Bevanetal,Frontlinegastroenterology2017Hewi;etal,Casereport2017Turkishetal,Hepatology2017Wongetal,ClinGastroentHepatol,2014Yuetal,AbdominalImaging,2014,Luietal,HongKongMedJ.2014Kalkanetal,Human&ExperimentalToxciology,2013Noppersetal,Pain2011Setoetal,AmJGastroenterology2011Aartseta,Pain2011Wongetal,HongKong2009

Complica^onsbiliairesethépa^quesgravesinduitesparl’usagerépétédeKétamine

PLAUSIBILITEBIOLOGIQUE

Foie:Dégénerescencemitochondriale,vacuolisa^onintracytoplasmique,apoptose….Biliaire:effetsurlamusculaturelisse,sphincterd’Oddi,…

Leseffetssoma^quesdesdroguesetdessubstancespsychoac^vesabusées

-  Vasculariteauto-immuneetlevamisole(Eidenetal,Jpsychoac^vedrugs2014)

-  IDMouaccidentvasculairecérébralparcocaïne…maisaussiaprèsprisedeTHC(Wolffetal,Stroke2011)

-  A;eintevisuelleavecaltéra^onnonrégressivedelavisionfovéale(scotomecentral)etprisedes«poppers»(Vignal-Clermontetal,NEnglJMed.2010)

-  ……

PHARMACOCINETIQUE– Demi-vie-Lipophilie– Métabolitesac^fs– Voiesadministra^ons(IV)

Voiesd’administraJonsetpharmacodynamie…Quellesvoiespourquelseffets?

Exemplede3modèles:

-  Discrimina^on:quelEFFET«SUBJECTIF»?

- Préférencedeplace«condi^onnée»:«PLAISIR»avecce;esubstance?

-  Auto-administra^on:«RECHERCHEce;esubstancepourRETROUVER

PLAISIR»:CRAVING

MODELESANIMAUX

– Modèlesdecondi^onnementopérantavecappuilevierpourl’obten^ondenourriture

–  Lesproduitssontu^liséscommerenforcementposiJfàlaplacedelanourrituredanslebutdemainteniruncomportementderecherchededrogue

Bourin et al, 2000 ; Ator & Griffiths, 2003

Etuded’auto-administra^on

– Associa^ondelaconsomma^ond’unesubstanceetsaprésencedansunlieupar^culier

– Augmenta^ondutempspassédanslecompar^mentassociéàladrogue(effetplaisant)

Bourin et al, 2000 ; Ator & Griffiths, 2003

J1-J2

J3-J5-J7-J9

J4-J6-J8-J10

J11

TestdePréférencedeplacecondi^onnée

Etudesdediscrimina^on

–  Evalua^ondeladépendancepsychique–  Procéduredecondi^onnementavec2leviers

•  Droguederéférence:appuisurunlevierdéterminé•  Eplacebo:appuisurunautrelevier

–  Silamoléculetestéeinduituncomportementiden^queàladroguederéférence→Généralisa^on

Etudesdesevrage–  Démasquerladépendancephysique–  Sevragespontané(arrêtbrutal)ouprécipité(antagoniste)–  Grillescomportementales

Bourin et al, 2000 ; Ator & Griffiths, 2003

LESESSAISCLINIQUES

Détecter/Repérerdessymptômesévocateurs

LESESSAISCLINIQUES

PREGABALINE

LESETUDESCLINIQUESSPECIFIQUESEVALUATIONDUPOTENTIELD’ABUSCHEZ

l’HOMME

Schoedel&Sellers,CPT2008

Schoedel&Sellers,CPT2008

2CIRCONSTANCESDIFFÉRENTES

POURCESMODÈLES

1.Modèlesexpérimentauxapriori:Unesubstancea-t-elleunpoten^eld’abus?

--------------------------------------------------------------2.Modèlesexpérimentauxaposteriori:

Unesubstancesupposéesansrisqueestabusée:«confirma^on»parmodèles?Pourquoi?(plausibilité

biologique–mecanis^que) -  Efavirenz(effetsindésirables.Casd’abus.«EfavirenzhasLSD-likeproper^es»;

interac^onavecrécepteur5HT2A.MêmeseffetscomportementauxqueLSDchezl’Animal.Gatchetcoll.Neuropsychopharmacology.2013;38:2373-84)

-  Lévamisole(L.)an^parasitaire«produitdecoupe»Présent(>80%)danspoudredecocaïne:

Effetspsychoac^fdeL.ousonmétabolite?

MichelMallaret,SeminaireCEIP-Addictovigilance-Bordeaux2014

APPROCHECLINIQUEINDIVIDUELLEETPERSONNALISEE

Avismédicaletpharmacologique:Aideaudiagnos^cetàlages^ondecomplica^onsmédicales(maladie/symptômes)induitesparcessubstancespsychoac^vespardesproposi^onsadaptéesAideàlaprescrip^onadaptéelorsd’unesitua^onàrisque(pa^entsavecATCDd’abus)Assureauprèsdesprescripteurs,unemissiond’informa^on,deconseiletd’appuienma^èred’Addictovigilance,Réponseauxques^ons,demanded’informa^onsetderenseignementssurlessubstancespsychoac^vesmédicamenteusesounonmédicamenteuse(abus,risqueaddic^f,détournementdemédicamentpsychoac^f,effetsrecherchés,effetspharmacologiques,dangerosité,complica^ons,sevrage,modalitésdepriseencharge,statutsréglementaires,documenta^onbibliographique

OSIAPOrdonnancesSuspectesIndicateurd’unabuset

dePharmacodépendance

OPEMAObserva<ondesPharmacodépendances

enMédecineAmbulatoire

OPPIDUMObserva<ondesProduitspsychotropesillicitesou

détournésdeleurU<lisa<onMédicamenteuse

-Ordonnancessuspectes

Pharmaciensd’officine

- PaJentsconsommateursStructuressanitairesspécialiséesdans

Lapriseenchargedel’addic^on

- PaJentsconsommateurs

Médecinsgénéralistes

OuJlsnaJonauxdePharmacosurveillance:ossaturede

l’Addictovigilance

- Décès-substances

Expertsmédico-légaux

DRAMESDécèsenRela<onAveclesMédicamentsetles

Substances

- Soumissionchimique

Serviced’UrgencesSOUMISSION CHIMIQUE

ASOS Antalgiques Stupéfiants et Ordonnances

Sécurisées

- PrescripJonetdélivrancesd’antalgiquesstupéfiants

Pharmaciensd’officine

DTADécèsAntalgiques

OuJlsnaJonauxdePharmacosurveillance:ossaturede

l’Addictovigilance

LAMISEAUPOINTDECESETUDES

ASOS

OPEMA ASOS

JoelleMicallefMarseille

FrançoiseHaramburuBordeaux

XavierThirionCentreassociéMarseille

1995

2001

OSIAP

2001

2008

MaryseLapeyre-MestreToulouse

DRAMES

MichelMallaretGrenoble

2002

SOUMISSION CHIMIQUE

SamiraDjezzarParis

2003

1997

2004

1990

OPPIDUM

1998

1998

OSIAP

ASOSSOUMISSIONCHIMIQUE

OPEMA

NOT’S

OPPIDUMProduitX

Lesétudesobserva^onnellesdepharmacoépidémiologiesontcontribu^vespourcaractériserdestypologiesd’usagersàrisque

DRAMESQuelle population l’utilise ? Quelles(s) voie d’administration Quelle dose est consommée ? Quel(s) mode(s) d’obtention(s) Quel(s) effet(s) recherché(s) Quelle(s) conséquence(s) sanitaire(s) Quelle est l’ importance de son usage ? Quelle est l’ importance de son détournement ?

APPROCHEPOPULATIONNELLEDEVEILLESANITAIRE

MEGADOSE

MonitoringprEscripJondruGAbuseusingDOctorShoppingbEhavior

DANTEAntalgiquesenFranceDuRéseauFrançaisd’AddictovigilanceCoordonnéparAmélieDaveluy&FançoiseHaramburu(CEIPdeBordeaux)

QUEFAUTILRETENIR?

Troisgrandesac^vitéscomplémentairesetindissociables

1/UNEAPPROCHEINDIVIDUELLEETPERSONNALISEE

-  Aideaudiagnos^cetàlages^ondecomplica^onsmédicales(maladie/symptômes)-Réponseauxques^onsd’Addictovigilance

2/UNEACTIVITEPOPULATIONNELLEDEVEILLESANITAIRE

-  Surveillanceetinves^ga^ondel’u^lisa^ondesubstancespsychoac^ves(médicamenteusesetnonmédicamenteuse,«lesdrogues»)etdeleurrisqued’abus,de

détournement,derisqueaddic^fetleursconséquencescliniques

-  Evalua^ondesrisquespourlasantépubliqueliésàlaconsomma^ondecessubstances

-  Exper^seetappuienma^èred’Addictovigilanceetd’informa^on,deforma^onsurcessubstancesauprèsdesétablissementsdesantéetdesétablissementsetservices

médicosociauxdesonterritoire,del’ARS,l’ANSM,detouteautrestructureins^tu^onnelle

3/ACTIVITEDEFORMATIONS,D’INFORMATIONSETDERECHERCHE

ADDICTOVIGILANCE:VIGILANCESANITAIREassuréeparleRéseauFrançaisd’Addictovigilance

QUEFAUTILRETENIR?CONCLUSION

MéthodologieenAddictovigilance:

Démarched’évalua^onmédicaleetd’exper^sepharmacologiqueu^lisantdifférentesapprochescombinéespourévaluerdefaçonglobaleetintégréelepoten^eld’abusetdedépendancedes

produitspsychoac^fs

ADDICTOVIGILANCE:VIGILANCESANITAIREPHARMACOLOGIQUE

Pourensavoirplus…