Metabolismus myokardu

Metabolismus myokardu

VKP22. 3. 2010

Energetická homeostáza

Mlinar B, 2007

Vnímání inzulinových signálů v hypotalamu

Mediobazální hypotalamus-nucleus arcuatus= primární receptivní oblast pro inzulin a leptin

2 typy neuronů:• Orexigenní [NPY(=neuropeptid

Y)/AGRP (=agouti- related peptide)• Anorexigenní

[POMC(proopiomelanokortin)/CART (cocaine-amphetamine-related transcript

Preference energetických substrátů v myokardu

• Fetus a novorozenec-glykolýza• Dospělý jedinec-FFA• Dospělý jedinec s ICHS: anaerobní glykolýza• Dospělý člověk s DM: FA oxidace • Dospělý člověk se srdeční hypertrofií:

glykolýza• Dospělý člověk se srdečním selháním:

glyko- a lipotoxicita?

Interakce faktorů účastnících se v řízení energetické rovnováhy u člověka (von Haehling, 2007)

Patofyziologické mechanismy vedoucí k srdeční lipotoxicitě.

• (A) Zvýšený příjem tuku, hepatická lipogeneze a lipolýza vedou ke zvýšeným hladinám cirkulujících volných mastných kyselin (FFA) a triglyceridů. Obezita a inzulínová rezistence mění signalizaci adipokinů.

• (B) Změny cirkulujících FFA a signálních molekul vedou ke zvýšenému vychytávání FA, poklesu jejich oxidace a zvýšené syntéze toxických lipidových meziproduktů v srdci.

• (C) Tyto molekulární změny v konečné fázy přispívají k rozvoji srdeční steatózy, kontraktilní dysfunkce, mitochondriální dysfunkce, dysfunkcedysfunkce endoplasmatického retikula a apoptóze (Wende AR., Abel, ED: Lipotoxicity in the heart, Biochimica et Biophysica Acta 1801 (2010) 311-319)

Kompetice glukózy a volných mastných kyselin v srdeční buňce

Nárůst vychytávání glukózy myokardiální buňkou, způsobený nezávisle insulinem a ischemií

PDK 1-4PDP 1-2

Glukotoxicita a lipotoxicita v myokardu při nadbytku glukózy a volných mastných kyselin

Diabetická nemioc myokardu (DMD)

• Diabetická srdce mají primární defekt ve stimulaci glykolýzy a oxidaci glukózy. Primární příčinou je zřejmě odchylka v řízení pohybu glukózy v myokardiálních buňkách v důsledku deficitu GLUT1 a GLUT4 nebo v jeho inhibici excesivním nárůstem oxidovaných FFA a následným deficitem karnitinu.

• Bioenergetika myocytů je dále ovlivněna poruchami homeostázy kalcia (redukce Na+/K+ a Na+/Ca++ ATPáz) a deficitem myosinu.

Inzulínová rezistence

• Myokardiální onemocnění spojené s anbormálním metabolismem je možno najít u pacientů s diabetem, hypertenzí, obézních a s metabolickým syndromem.

• Endoteliální dysfunkce, změny modulace autonomního NS a zánětlivé procesy mohou dále hrát roli v rozvoji inzulínové rezistence.

• Inzulínová rezistence vede k časným diastolickým abnormalitám LK u hypertenze a obezity.

Mechanismy srdeční dysfunkce indukované FA u diabetu: Zvýšené vychytávání FA kardiomyocyty zakládá vysfunkci kardiomyocytů několika mechanismy: Zvýšené tvorba ROS v cytosolu a v mitochondriíchZvýšený ER stress Tvorba ROS v důsledku zvýšeného vychytávání FA vede k uncouplingu mitochondrií a redukci produkce mitochondriální ATP FFA: free fatty acids; ROS: reactive oxygen species; ER: endoplasmic reticulum; Cyt. C: cytochrome c; FAOX: Fatty acid oxidation

K předchozímu obrázku• Schematické shrnutí mechanismů lipotoxicity: • (A) Transgennní modely zvýšeného vychytávání a

uvolňování lipidů (B) mechanismy zahrnují: pokles mitochondriálního couplingu a oxidační kapacity, stres ER, změny složení membrány a její funkce, změněné genetické exprese prostřednictvím podpory uvolnění ligand pro transkripční faktory (např. PPAR).

• (C) Akumulace toxických meziproduktů vede až k buněčné smrti. ACS, acyl-CoA synthase; FATP, fatty acid transport protein; LpL, lipoprotein lipase; DIO, diet-induced obesity; ROS, reactive oxygen species; DAG, diacylglyerol; IMTG, intramyocellular

• triglycerides; ER, endoplasmic reticulum; FA, fatty acid; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptors. Figure was produced using Servier Medical Art (www.servier.com).

Myokardiální lipotoxicita u diabetu

• DM typu 2 většinou asociován s obezitou, což vede myokardiální lipotoxicitě. Ta navozuje apoptózu buněk a k srdeční dysfunkci.

• Diabetes, obezita, inzulínová resistence a porucha glukózové tolerance vedou ke zvýšení obsahu lipidů v myokardu, které je nezávislé na hladinách triglyceridů v cirkulaci.

• Tato intrakardiální akumulace triglyceridů souvisí s rozvojem diastolické, ne systolické dysfunkce. Není jisté, zda tatio akumulace je kauzální, nebo zda se jedná o marker metabolického prostředí v myokardu.

• U pacientů (i obézních) s dobře kompenzovaným diabetem nižší výskyt.

Mitochondriální dysfunkce u diabetu

• Redukce spotřeby kyslíku mitochondriemi

• Zvýšená produkce H2O2. • Defekt mitochondriálního ATP-

senzitivního K+ kanálu, který snižuje schopnost prekondiciování myokardu a tím zvyšuje riziko myokardiálního infarktu myokardu.

Hypertrofie levé komory u DM

• Je nezávislý rizikový faktor srdečního selhání srdečního selhání, který se objevuje u DM 2 nezávisle na krevním tlaku.

• Je publikován vztah mezi tloušťkou LK u žen s diabetem, nebo asociace u obou pohlaví.

• Změny v geometrii srdce patří zřejmě k dlouhodobým efektů, asociavaným s DM 2

• Obezita podporuje koncentrickou hypertrofii LK nezávislou na hypertenzi

• Cytokiny produkované v tukové tkáni: leptin je asociován se srdeční hypertrofií u obézních jedinců (tvorba ROS pod vlivem ET-1

• Resistin (makrofágy tukové tkáně) indukuje hypertrofii cardiomyocytů in vitro via IRS-1 a MAPK cestou.

• Korelace mezi cirkulujícím interleukinem 6 a rizikem srdečního selhání spojeného s obezitou.

• Inzulínová rezistence a hyperinsulinémie korelovány se zvýšeno masou levé komory, srdeční hypertrofií, obezitou a zvýšeným rizikem srdečního selhání.

• Nárůst aktivity PI3K aktivity asociované s IRS1. Insulinová signalizace zřejmě působí jako růstový faktor pro srdeční tkáň, protože delece inzulínového genu vedou k redukce velikosti srdce.

Buněčná smrt u DM• U diabetických pacientů bez známek

ischemické choroby srdeční zvýšený výskyt apopotické i nekrotické smrti všech typů srdečních buněk.

• Koexistence diabetu a hypertenze zvyšuje podíl nekrózy, ale nikoliv apoptózy.

• Activace systému renin-angiotensin system (RAS) vede ke zvýšení oxidativního stresu, apoptózy a nekrózy v kardiomyocytech a endoteliích pacientů s diabetem a konečným stadiem srdečního selhání

•

Intersticiální fibróza u DM

• Diabetická kardiomyopatie je charakterizována intersticiální a perivasculární fibrózou.

• Mechanismus ne zcela jasný:• Nárůst denzity TGFβ1 receptoru

II v diabetickém myokardu. (Gen pro TGFβ je zvýšeně exprimován u diabetu).

Změny srdeční funkce u DM

• Diastolic dysfunkce (DD) • Diabetická cardiomyopatie je charakterizována DD (40-75%

všech pacientů s s DM 1a DM 2 bez CAD), která může předcházet rozvoji SD.

• Indexy pro DD jako E/E’ a E/A poměry1 (kde E a A jsou „mitral peak velocity“ časného a pozního plnění komor a E’ je časně diastolická mitrální anulární rychlost) jsou změněny u pacientů s DM

• Příčiny: akumulace lipidů, alterace homeostázy kalcia.

Systolická dysfunkce (SD) • SD se manifestuje později, obvykle po rozvoji DD. Vyskytuje

se až u 24% diabetiků bez CAD a hypertrofie LK.

Snížení kontraktilní rezervy u DM

• Dysfunkce levé komory indukovaná cvičením: porucha inervace srdečního sympatiku?

Změny v srdečním metabolismu u DM

• Snížená utilizace substrátu• U diabetu vyšší koncentrace cirkulující glukózy a

FFA. Srdce zvyšuje utilizaci FFA, tak jak klesá utilizace glukózy. U lidí s DM typ 2 a srdečním selháním byla prokázána myokardiální lipotoxicita s aktivací cílového genu pro PPAR alfa karnitin palmitoyl-transferázy 1 (svalové izoformy, mCPT1), který reguluje mitochondriální vychytávání FA.

• U pacientů s DM a srdečním selháním prokázána down regulace GLUT4 a MEF2C mRNA oproti pacientů se srdečním selháním bez diabetu.

• Protože jen FA jsou nedostatečné, u diabetických srdcí pozorujeme zvýšenou oxidaci FA, často doprovázenou nárůstem spotřeby kyslíku myokardem a redukovaným srdečním výkonem, což pozorujeme také u pacientů s obezitou nebo inzulínovou rezistencí

Systém renin-angiotensin-aldosteron

RPR, renin/prorenin receptor; Mas, mas oncogene, receptor for Ang 1–7; AT2R, angiotensin type 2 receptorAT1R, angiotensin type 1 receptor, IRAP, insulin-regulated aminopeptidase; Ang IV receptor AMPA, aminopeptidase A; AMPM, aminopeptidase M; ACE, angiotensin-converting enzyme; ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; NEP, neutral endopeptidase.

Systém renin-angiotenzin-aldosteron a jeho receptory

I/D ACE - genotyping

IDII

DD

I/D ACE, nemoc koronárních arterií a diabetes mellitus

ACE ID*CAD*d iabe tes; LS MeansW ilks lambda=,98465, F (3 , 630)=3 ,2730, p=,02081

Effective hypo thesis decompositionVertica l bars denote 0 ,95 confidence in te rva ls

ACE ID 1 ACE ID 2

d iabe tes: 1

CAD: 1 240

45

50

55

60

65

70

EF

LK

d iabe tes: 2

CAD: 1 2

I/D ACE, nemoc koronárních arterií a diabetes mellitus

ACE ID*CAD*d iabe tes; LS MeansW ilks lambda=,98465, F (3 , 630)=3 ,2730, p=,02081

Effective hypo thesis decompositionVertica l bars denote 0 ,95 confidence in te rva ls

ACE ID 1 ACE ID 2

d iabe tes: 1

CAD: 1 24,0

4 ,5

5 ,0

5 ,5

6 ,0

6 ,5

7 ,0

7 ,5

8 ,0

8 ,5

9 ,0

gly

kem

ie

d iabe tes: 2

CAD: 1 2

I/D ACE, nemoc koronárních arterií a diabetes mellitus

ACE ID*CAD*d iabe tes; LS MeansW ilks lambda=,98465, F (3 , 630)=3 ,2730, p=,02081

Effective hypo thesis decompositionVertica l bars denote 0 ,95 confidence in te rva ls

ACE ID 1 ACE ID 2

d iabe tes: 1

CAD: 1 20,6

0 ,8

1 ,0

1 ,2

1 ,4

1 ,6

1 ,8

2 ,0

2 ,2

2 ,4

2 ,6

2 ,8

TG

d iabe tes: 2

CAD: 1 2

Děkuji vám za pozornost