Metabolismo del Hierro

Metabolismo del Hierro

Paola Haeger Soto

Contenidos ü 1) Generalidades del Hierro ü 2) Proteínas que poseen hierro ü 3) Absorción intestinal del hierro ü 4) Regulación de la utilización de hierro. Molecular: IRP Hormonal: Hepcidina ü 5) Patologías asociadas al metabolismo de Hierro ü 6) Síntesis Grupo Hemo ü 7) Degradación Glrupo Hemo

Lectura recomendada: Capítulo 21, : “Textbook of Biochemistry” Thomas Devlin, 6° Ed. Willey & Son, 2006

Fe2+ à ion ferroso Fe3+ à ion ferrico

• Constituyente – hemo (~80%)

• Reserva – ferritina, hemosiderina (~20%)

• Transporte – transferrina (~0,1%)

Absorción: principalmente en duodeno y yeyuno

Baja eliminacion. Altamente reciclado.

Elemental. Toxico.

Hierro

1) Generalidades del Hierro

0.1% 68% 4% 25%

Absorción ~ excreción (heces, descamación epitelial, orina) Eritropoyesis: casi todo el hierro desde reservas, 2-5% desde absorción intestinal

(3-4 gramos de hierro)

Utilización y distribución del Hierro en el cuerpo

Tipos celulares que determinan el contenido de hierro y su distribución en mamíferos.

Enterocitos duodenales. Precursores eritroides. Macrófagos

reticuloendoteliales. Hepatocitos.

Hierro es un potente generados de especies reactivas de oxigeno

• Potente agente oxidante (Reacción de Fenton)

Fe+2 + H2O2 Fe+3 + OH• + OH-

• Debe mantenerse unido a proteínas para reducir su toxicidad

2) PROTEÍNAS QUE CONTIENE HIERRO

Proteínas Hemo

Transporte • Hemoglobina

Almacenamiento • mioglobina

Enzimas con Hemo prostético • Catalasa , Citocromos, Guanilato

ciclasa

Proteínas no Hemo

Transferrina

Ferritina

Enzimas con Fe en sitio activo

Proteínas cluster Fe-S

HEMOPROTEÍNAS • Transportadoras de oxígeno

Hemoglobina, mioglobina

• Transferencia de electrones Citocromos a, b, c

(convierten NADH, FADH2 en ATP)

• Metabolismo de O2 & Peróxidos (R-OOH) Cytochrome P450 (metabolismo de drogas, sintesis de

hormonas esteroidales) Catalasa (degrada H2O2) NADPH oxidasa (fagocitos)

• Monooxigenasas Agregan –OH a aa aromáticos (síntesis de neurotransmisores) tirosine dopamina triptofano serotonina

• Dioxigenasas Síntesis de OH-lisina, OH-prolina en colágeno Usadas para unir fibrillas de colágeno en tejido conectivo

• Enzimas que contienen Fe-O-Fe Ribonucleotido reductasa (genera desoxiribosas)

Enzimas que contienen Hierro en sitio activo

Proteinas Clusters de Fe-S

• Enzimas redox Succinato deshidrogenasa (TCA) Xantina oxidasa (degradación de purinas)

• Enzimas no-redox Aconitasa (TCA)

2.1) PROTEINAS QUE UNEN HIERRO Y ESTAN ENCARGADAS DE SU

METABOLISMO

TRANSFERRINA (Tf) • TRANSPORTE sanguíneo que regula

incorporación de Hierro a las células.

• Glucoproteína, 2 sitios de unión a Fe3+ (férrico)

• Entrada Hierro: Mecanismo por endocitosis mediada por receptores.

TRANSFERRINA: Proteína sanguínea que transporta Fe3+.

DMT1: Dimetal transporter: transporta solo Fe2+

El ciclo de Transferrina y el receptor de transferrina

1 Fe3+ Fe2+

endosomas

San

gre

Ferritina: proteína encargada de almacenamiento de Hierro

• Almacenamiento intracelular • Apoferritina + Fe2+ à Fe3+

• Almacén en hígado y baso • Capacidad máxima: capacidad de 4500

atomos de Fe3+ , usualmente contiene 3000

• Regulación traduccional, 5’ IRE. Hemosiderina: Ferritina repleta de hierro lo cual

forma agregados de ferritina histológicamente detectados.

3) ABSORCIÓN INTESTINAL

• Absorción:

– Proveniente de Hemo y Fe2+ – Favorecido por pH ácido, agentes reductores (vit C), y ferrireductasas: reducción de Fe3+ a Fe

2+ – Principalmente en intestino delgado – Absorción depende de [Fe], regulando síntesis de

proteínas involucradas en epitelio intestinal

• Pérdidas: – Descamación epidermis, epitelio – Menstruación, lactancia

Absorción

• Se realiza principalmente por los enterocitos maduros que recubren el duodeno

• Depende de requerimiento de Fe2+ (sensado por células de la cripta) y grado de madurez de los enterocitos

Absorción de hierro desde la luz duodenal

DMT-1 Ferritina Ferroportina 1 (exporte) Hefestina (ferroxidasa) DCYTB: Ferrirreductasa( ferroxida o ceruloplasmina)

ü4) Regulación molecular de la utilización de hierro

Proteínas reguladoras IRP (Iron responses proteins) tienen bolsillo de cluster S-Fe

Ferritina

Receptor de transferrina

5’

3’

3’

5’

IRP

IRP

Estabilización de mRNA

Bloqueo de traduccion:

↓Fe à IRPs se pueden unir al sitio IRE del mRNA

Expresión de Ferritina y Ferroportina

IRE

Expresión de Receptor de transferrina y DMT1

Hepcidina: regulador central del metabolismo del hierro

*Hormona peptídica (20-25 aa) descubierta el año 2000 *Liberada en el hígado *Se une a Ferroportina (FPN), facilitando su degradación. *Mutaciones en su gen esta relacionada con hemocromatosis hereditaria

5) PATOLOGÍAS ASOCIADAS AL METABOLISMO DE HIERRO

Hemosiderosis (leve) Hemocromatosis (severo)

• Signos: • Ferritina en suero (alta) • Hierro en suero (alto) • Porcentaje alto de saturación de transferrina • Concentración de transferrina puede ser baja

• Efecto: toxicidad del hierro

Daño oxidativo a tejidos (fallas en corazón e hígado) Inducción de fibrosis Acumulación de hierro en órganos

• Tratamiento: • Dieta baja en hierro • Flebotomía, quelantes de hierro

Hemocromatosis

Anemia por deficiencia de Fe • Anemia ferropénica. Forma mas común de anemia.

• Desorden nutricional (aporte insuficiente) – Por dieta deficiente en Fe o compuestos que favorecen su absorción – Presencia de compuestos que evitan la absorción de Fe

• Mala absorción por desordenes gastrointestinales • Pérdida de Fe por menstruación, embarazo, lactancia,

sangramiento o infecciones • Aumento de requerimiento de sangre (niños)

• Anemia: [Fe]sangre < 8.0 mmol/L - varón [Fe]sangre < 7.4 mmol/L – mujer • Pseudo anemia dilucional: aumento del volumen plasmático [Fe]sangre < 6.8 mmol/L – embarazada

Anemia Sideroblastica

• Falla en síntesis del hemo (causas diversas) y formacion de sideroblastos.

• Hereditaria o adquirida, secundaria a ingesta de etanol, Pb, etc.

• Anemia leve y estado de sobrecarga de hierro (se acumula en mitocondrias alterando morfología y función).

• Aumento plasmático de: – Fe 2+

– Fe 3+

– Ferritina

6)Metabolismo del Grupo hemo

Porfirina (Fe)

PORFIRIAS

Anemias sideroblásticas

hemo Fe + Pigmentos biliares

ICTERICIA

HEMOPROTEíNAS

N

N

N

N

CH3 HC

CH3

S CH2

CH3

CH S CH2

CH3

CH2

CH2

COO-

CH3

H3C

CH2CH2-OOC

protein

protein

Fe

Heme c

PORFIRINA ØCompuesto cíclico

ØFormado por 4 anillos pirrólicos unidos por –CH=

ØForman complejos con metales coordinados por grupos nitrogenos

ØPueden contener 8 sustituyentes, 1 por cada H

Comienzo Síntesis grupo HEMO Paso I) Síntesis Porfofilinogeno (etapa limitante)

HEMO

Pb

mitocondria

citosol

Paso II) Porfobilinógeno → Uro porfirinogeno

TIPO III >>>> TIPO I

FORMACIÓN DEL ISÓMERO TIPO I EN EXCESO:

PORFIRIA

Paso III) Uroporfirinogeno → HEM Vía enzimática (controlada)

Entra a la mitocondria

REGULACIÓN

ALA sintasa: reacción limitante HEMO: regulador negativo de la enzima hepática -Velocidad de síntesis de ALA depende de la [HEM] -HEM afecta traducción de la enzima -HEM afecta movimiento de la enzima desde el citosol a la mitocondria.

-Como regula el HEMO?

PORFIRIAS: ACUMULACION DE INTERMEDIARIOS EN LA SISTESIS DE GRUPO HEMO

ENFERMEDADES ASOCIADAS AL ANABOLISMO DE HEMO

PBG: porfobilinogeno

(PCT)

Porfirias hereditarias: falla en alguna de las enzimas encargadas de la sintesis de HEME

7) DEGRADACIÓN DEL GRUPO HEMO: PIGMENTOS BILIARES

Degradación del grupo hemo

hemo biliverdina bilirrubina

ICTERICIA

HEMO → Fe3+ + bilirrubina Se une a Hb Ferritina

Insoluble en agua amarilla

tetrapirrol abierto verde

Pigmento biliar Soluble en agua “Bilirrubina conjugada”

Al riñón: Secretado en orina amarilla

Reabsorcion desde el intestino

En intestino: heces café

Tipos de Ictericia • 1) Ictericia Hemolítica:

– Por hemólisis masiva – Se produce más bilirrubina

de la que puede ser procesada

• No puede conjugarse • Aumenta bilirrubina

excretada en bilis y urobilinogeno en sangre y orina

• Aumenta bilirrubina en sangre = ICTERICIA

BG: bilirrubina glucuronido; U: urobilinógeno, S:Estercobilina

Tipos de Ictericia

• 2)Ictericia Obstructiva: – Por obstrucción del conducto biliar (tumor o

cálculos biliares) – Dolor gastrointestinal y nauseas – Palidez, heces color arcilloso – Puede llevar a daño hepático

Tipos de Ictericia

• 3)Ictericia Hepatocelular: – Por daño hepático(cirrosis o hepatitis), aumenta

bilirrubina en sangre porque disminuye conjugación

– Bilirrubina conjugada no se exporta eficientemente a bilis y difunde a la sangre

– Urobilinogeno aumenta en circulación enterohepática: orina oscura y heces pálidas

– Nauseas y anorexia

Tipos de Ictericia • 3)Ictericia Neonatal:

– Porque bilirrubina glucuronil transferasa se expresa en forma “tardía”

– Exceso de bilirrubina puede causar encefalopatía tóxica

– Luz UV convierte bilirrubina a compuestos mas polares (pueden ser excretados sin conjugarse)

– Síndrome Crigler-Najjar deficiencia de la misma enzima.

BG: bilirrubina glucuronido; U: urobilinógeno, S:Estercobilina

Resumen

• Haga su propio resumen!